T細(xì)胞地發(fā)育過程

1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案2. T細(xì)胞的發(fā)育(T Cell Develppment)及胸腺內(nèi)環(huán)境的影響2.1 T細(xì)胞的發(fā)育過程骨髓產(chǎn)生的前T細(xì)胞選擇性的遷移到胸腺,胸腺內(nèi)T細(xì)胞又稱胸腺細(xì)胞,最不 成熟的胸腺細(xì)胞出現(xiàn)于皮質(zhì),而最成熟的胸腺細(xì)胞在髓質(zhì),并由此離開胸腺到達(dá) 外周淋巴組織。由骨髓產(chǎn)生的每個(gè)前體T細(xì)胞產(chǎn)生多個(gè)子代,在由胸腺皮質(zhì),髓 質(zhì)交界處進(jìn)入胸腺，隨后轉(zhuǎn)移至被膜下的皮質(zhì)區(qū)(cortical zone),在皮質(zhì)區(qū)快 速遷移,在到達(dá)髓質(zhì)前,由于選擇過程，95%以上的皮質(zhì)胸腺細(xì)胞死亡,從而 保證表達(dá)自身MHC限制的對(duì)外來抗原特異性的T細(xì)胞及其受體得到發(fā)育，并使 表達(dá)所有其他特異性受體的有可能對(duì)自身造成危害

2、的細(xì)胞得以清除。前T細(xì)胞依 賴胸腺微環(huán)境，受遺傳控制,逐步分化成熟。T細(xì)胞在分化成熟不同時(shí)期,細(xì)胞 表面可表達(dá)各種膜蛋白,如CD4分子,CD8分子、T細(xì)胞抗原受體和CD3分 子等，并具有識(shí)別抗原、介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)的功能。T細(xì)胞在胸腺 皮質(zhì)分化成熟的選擇過程包括以下幾個(gè)時(shí)期：(1) TCR、CD4、CD8 三陰性期進(jìn)入胸腺皮、髓質(zhì)交界區(qū)以及剛遷至被膜下皮質(zhì)區(qū)的前T細(xì)胞不表達(dá)CD4、CD8 或TCR分子,又被稱為三陰細(xì)胞(triple negative cells 它們首先開基因(編碼丫鏈)的重排。如果成功,將啟動(dòng)基因(編碼TCR始TCR &鏈)的重排。如果TCRy和鏈均得以順利表達(dá)，

3、細(xì)胞將作為Y&T細(xì)胞離開胸 腺。Y&T細(xì)胞僅占成人胸腺細(xì)胞總數(shù)的0.5%-1% ,絕大多數(shù)胸腺細(xì)胞不基因。和能順利重排并表達(dá)（2）CD4、CD8雙陰性期7C7?G7C7?Q7C7?3基0鏈的編碼T如果前細(xì)胞和基因不能順利重排,TCR 精彩文檔.實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案基因重排成功之后將通過等位基因排斥作用抑制另一條染因?qū)㈤_始重排。3基因的重排，新合成的TCR卩鏈與TCR色體上的a鏈前體（pe-Tc（鏈或pT a , gp33 ）,以及CD3復(fù)合分子共同組成前TCR （ pre-TCR或pTCR ,由pTa 和B鏈組成）,并表達(dá)于細(xì)胞表面,細(xì)胞進(jìn)入CD4和CD8雙陰性（double negative ）的前

4、T細(xì)胞發(fā)育階段。該T細(xì)胞不表達(dá)CD4分子、CD8分子、TCR 和CD3分子,不能識(shí)別抗原,也不具有任何功能。在T細(xì)胞的分化成熟過程中B鏈的表達(dá)與否是一個(gè)決定T細(xì)胞命運(yùn)的重大事件, 旦表達(dá)B鏈，就能誘導(dǎo)、促進(jìn)c（鏈的表達(dá)，從而表達(dá)功能性TCR , T細(xì)胞乃得 以繼續(xù)分化成熟；否則分化停止，最終導(dǎo)致TCR（3的T細(xì)胞死亡。同樣z-pTa在 促進(jìn)TCR基因表達(dá)及T細(xì)胞的分化成熟中起重要作用。T細(xì)胞如不能表達(dá)pTa 及pTCR ,則T細(xì)胞的分化就受阻,無法進(jìn)一步分化成熟,發(fā)生細(xì)胞凋亡遭受克 隆清除。（3）CD4、CD8雙陽性期pTc（和pTCR的表達(dá)可促進(jìn)T細(xì)胞的進(jìn)一步分化,并誘導(dǎo)CD8分子和CD4分

5、子 基因的活化。T細(xì)胞首先表達(dá)CD8分子，CD8分子的出現(xiàn)促進(jìn)CD4分子的表 達(dá),CD4分子和CD8分子同時(shí)表達(dá)形成雙陽性T細(xì)胞，它們?cè)诒磉_(dá)CD4 TCRA 分子之后即進(jìn)入一個(gè)快速增殖期。在雙陽性細(xì)胞停止擴(kuò)增之后，CD8和基因編 碼TCRcc鏈開始重排與表達(dá)。新表達(dá)的TCRc（鏈取代pre-TaTCRp鏈以TCRA 與心E基因在重排復(fù)合分子共同組成具有識(shí)別功能的ap-TCRo及CD3和表達(dá) 上的時(shí)間差使得同一種TCR卩鏈可以分別在多個(gè)克隆T細(xì)胞內(nèi)與不同的TCRA基 因重湘表如果兩條染色體上的增加了c(鏈配對(duì)，TCR的多樣性。TCR達(dá)均告失 利，細(xì)胞將很快凋亡。雙陽性T細(xì)胞仍然不能識(shí)別抗原也不具

6、有任何功 精彩文檔.實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案能。(4) 胸腺細(xì)胞的陽性選擇和陰性選擇雙陽性T細(xì)胞(CD4+CD8+)在胸腺皮質(zhì)、髓質(zhì)交界處與胸腺基質(zhì)細(xì)胞、DC、 M(p等細(xì)胞表面的MHC分子及其他因子相互作用，其TCR能識(shí)別并結(jié)合MHC 分子，且具有低親和力的丁細(xì)胞克隆被選擇,進(jìn)一步分化為單陽性T細(xì)胞，此 即陽性選擇。陽性選擇時(shí)，雙陽性T細(xì)胞如與MHC I類分子作用，其CD4分 子的表達(dá)下調(diào)至完全抑制,而CD8分子表達(dá)上調(diào)并最終分化為CD8T細(xì)胞；如 與MHCH類分子作用,則CD8分子的表達(dá)下調(diào)至完全抑制，而CD4分子的表 達(dá)上調(diào)并最終分化為CD4T細(xì)胞;不能識(shí)別MHC分子的T細(xì)胞或與MHC分子 具有高度

7、親和力的T細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡而被克隆清除。陽性選擇使得成熟的T 細(xì)胞能夠識(shí)別、結(jié)合MHC ,并且其在識(shí)別抗原時(shí)顯示MHC約束性(MHC restriction ),這是成熟T細(xì)胞的一個(gè)重要的生物學(xué)特征。陽性選擇后的CD4T細(xì)胞或CD8T細(xì)胞,包括識(shí)別異己抗原的可以克隆和自身 反應(yīng)性克隆，前者是介導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答和維持機(jī)體免疫功能及生理平衡所必需, 后者則對(duì)機(jī)體有害。故經(jīng)陽性選擇的T細(xì)胞須在胸腺中再次經(jīng)歷選擇即陰性選擇:TCR識(shí)別胸腺基質(zhì)細(xì)胞表面MHC分子-自身抗原肽并具高親和力的T細(xì)胞克隆 發(fā)生細(xì)胞凋亡而被克隆清除;與自身抗原呈低中等親和力及不能識(shí)別自身抗原肽 的T細(xì)胞克隆被留下,進(jìn)一步分化為成

8、熟的T細(xì)胞。陰性選擇能夠清除自身反 應(yīng)性T細(xì)胞克隆（又稱中樞耐受）,是機(jī)體免疫系統(tǒng)不至于和自身組織和自身抗 原起反應(yīng)的一個(gè)保護(hù)性機(jī)制。（5）CD4或CD8單陽性細(xì)胞雙陽性期T細(xì)胞在胸腺中經(jīng)歷了二次選擇過程 分化為CD4單陽性細(xì)胞轎彩文檔.實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案（CD4+T細(xì)胞,占胸腺細(xì)胞總數(shù)的10%左右）或CD8單陽性細(xì)胞（CD8+細(xì) 胞，占胸腺細(xì)胞總數(shù)的5%左右），隨后遷出胸腺進(jìn)入外周。在胸腺中，TCR表 達(dá)水平與胸腺細(xì)胞的成熟程度成正比。雙陰性期細(xì)胞的TCR表達(dá)水平最低，雙 陽性階段稍晩期TCR表達(dá)到中等水平,單陽性階段表達(dá)水平最高。T細(xì)胞的發(fā) 育過程更傾向于形成CD4+T細(xì)胞，在胸腺中以及在外周的

9、CD4+T細(xì)胞是 CD8+T細(xì)胞的兩倍。經(jīng)過胸腺內(nèi)發(fā)育后，T細(xì)胞獲得兩個(gè)功能特征：ap-TCR 以MHC分子為其主要識(shí)別配體（即MHC限制性）；對(duì)自身MHC/抗原肽的 親和力較低（即天然免疫耐受性12.2胸腺內(nèi)環(huán)境的影響胸腺微環(huán)境是T細(xì)胞分化發(fā)育的重要條件。胸腺內(nèi)環(huán)境主要由胸腺基質(zhì)細(xì)胞 （thymus stromalcell , TSC）和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix , ECM）組成,其中胸腺基質(zhì)細(xì)胞 類型較多,包括胸腺上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等。胸腺上 皮細(xì)胞是胸腺微環(huán)境中最重要的成分可以多方面影響T細(xì)胞的發(fā)育。目前已知, TSC在T細(xì)胞分化發(fā)育中

10、起作用的主要方式是:TSC細(xì)胞通過細(xì)胞表面的黏 附分子與發(fā)育的T細(xì)胞直接接觸是T細(xì)胞發(fā)育分化的重要環(huán)節(jié),LFA-1和 ICAM-1作為發(fā)育T細(xì)胞和胸腺基質(zhì)細(xì)胞表面的重要膜分子，通過介導(dǎo)胸腺細(xì)胞 與胸腺基質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)兩者相互作用,從而在輔助信號(hào)傳導(dǎo)、T細(xì)胞發(fā)育分 化中發(fā)揮重要作用。由于不同發(fā)育期和不同部位或類型的胸腺基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的粘 附分子不同，在T細(xì)胞發(fā)育中可能具有不同的功能；胸腺基質(zhì)細(xì)胞分泌多種胸 腺激素,例如胸腺素（thymosin 胸腺肽（以前稱為血清胸腺因子facteur thymic sreique ,FTS 促胸腺生成素（thymopoietin 胸腺體液因子（thymic蒂彩

11、文檔.實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案humoral factor, THF）,這些激素都是蛋白質(zhì)并可促進(jìn)T細(xì)胞成熟,如胸腺肽 可促進(jìn)胸腺前體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵偌?xì)胞和成熟的T細(xì)胞并能改變外周血T細(xì)胞亞 群，增加CD4 :CD8的比率;THF在T淋巴細(xì)胞亞群的分化、成熟,CD4+/CD8+ 正常比率的維持等方面起重要作用，同時(shí)，THF可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和 TNF-c（等。胸腺基質(zhì)細(xì)胞還分泌多種細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6和IL-7）,它們與胸 腺激素共同以旁分泌的方式作用于胸腺細(xì)胞，誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞的分化，刺激胸腺內(nèi) 發(fā)育中的T細(xì)胞增殖和成熟。另外,胸腺細(xì)胞自身分泌多種細(xì)胞因子（如IL-2、 IL-4）對(duì)胸腺細(xì)胞本身的分化和成熟也起重要的調(diào)節(jié)作用。此夕卜,由胸腺內(nèi)的許多非淋巴細(xì)胞表達(dá)的MHC分子對(duì)T細(xì)胞的成熟至關(guān)重要。 皮質(zhì)M（p.上皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞高水平地表達(dá)MHCH類分子;髓質(zhì)上皮和樹 突狀細(xì)胞表達(dá)MHC I類和MHCH類分