臨床常用血脂驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)用評(píng)價(jià)

1、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院潘柏申 心血管病是當(dāng)今世界上威脅人類最嚴(yán)重的疾病之一 在工業(yè)化國(guó)家里，約40%的死亡由心血管病所引起，這也是導(dǎo)致癱瘓和早死的主要原因 在我國(guó)，心血管病也正在成為威脅人民健康的頭號(hào)“殺手” 心血管病在出現(xiàn)明顯臨床癥狀前的數(shù)十年中可以沒(méi)有顯著的表現(xiàn)，而隨著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展逐步表現(xiàn)出不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死等一系列嚴(yán)重的癥狀 臨床一直希望找到一些檢測(cè)項(xiàng)目來(lái)預(yù)示心血管病發(fā)生的危險(xiǎn)性 血脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的重要致病因素 了解體內(nèi)血脂狀況的檢測(cè)項(xiàng)目因而成為臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中的重要檢測(cè)內(nèi)容 隨著生活習(xí)慣（特別是飲食習(xí)慣）改變等多種因素的影響，血脂代謝異常的患者增多，在判斷有

2、無(wú)血脂代謝異常、監(jiān)測(cè)調(diào)脂治療后血脂變化等方面，血脂檢測(cè)越來(lái)越受到關(guān)注 臨床常用的血脂檢測(cè)項(xiàng)目 總膽固醇 甘油三酯 脂蛋白 hdl、ldl、vldl、lp(a) 載脂蛋白 apo a、apo b、apo c、apo e以及它們的一些亞類等不同血脂項(xiàng)目的檢測(cè) 分別從不同的側(cè)面了解體內(nèi)血脂的合成、代謝情況 對(duì)于臨床診斷、治療和研究都具有很大的價(jià)值 這些血脂項(xiàng)目的臨床應(yīng)用價(jià)值有哪些不同？ 應(yīng)該如何根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果科學(xué)合理地選擇血脂檢測(cè)項(xiàng)目？ 血脂項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果應(yīng)該如何分析和評(píng)價(jià)？ 這些正在成為臨床心血管病專家、臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專家和有關(guān)學(xué)術(shù)團(tuán)體密切關(guān)注的問(wèn)題 早在1970年代早期，美國(guó)提出了血脂異常

3、與心血管病關(guān)系密切的設(shè)想，這一設(shè)想是建立在大量的動(dòng)物模型、流行病學(xué)、遺傳學(xué)、病理生理學(xué)及臨床干預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上 在眾多的血脂異常檢測(cè)項(xiàng)目中，最早被重視并應(yīng)用的是血清總膽固醇 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（nih）于1970年起進(jìn)行了一系列設(shè)計(jì)良好、大范圍、雙盲隨機(jī)的治療冠脈事件的臨床實(shí)驗(yàn) 1984年發(fā)布的研究結(jié)果表明，成年男子膽固醇每降低 8.5，冠脈事件的發(fā)生率可以降低 19（p 0.05） 如何判斷膽固醇水平？ 美國(guó)人群膽固醇合適水平的建立方法 檢測(cè)方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化后的人群調(diào)查 根據(jù)流行病學(xué)及臨床實(shí)驗(yàn)的資料確立的百分位點(diǎn)美國(guó)人群膽固醇合適水平的建立 1976年1980年進(jìn)行的 nhnes 對(duì)美國(guó)人群的膽固

4、醇水平進(jìn)行了調(diào)查，得出了美國(guó)人群膽固醇水平分布的百分位值 專家們推定，約四分之一的美國(guó)成年人處于臨界高危的狀態(tài)，約十分之一存在冠脈疾病發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)美國(guó)人群膽固醇合適水平的建立 人群膽固醇水平的第75百分位值第90百分位值5.176.18 mmol/l（200239 mg/dl） 定義為臨界高危 高于第90百分位值6.18 mmol/l（239 mg/dl） 定義為高危人群 ncep于1988年發(fā)布 atp i 中采用了判斷血清總膽固醇的這一標(biāo)準(zhǔn)。直至2002年發(fā)布的atp iii，這一標(biāo)準(zhǔn)始終未變 1997年的我國(guó)“血脂異常防治建議” 也采用總膽固醇5.17 mmol/l（200 mg/dl）

5、為合適水平，但提出我國(guó)人群中5.69 mmol/l（220 mg/dl）為高危水平 膽固醇檢測(cè)的初級(jí)參考方法和初級(jí)參考物質(zhì)分別為nist的id-ms法和srm911b 純化膽固醇 次級(jí)參考方法和次級(jí)參考物質(zhì)分別為cdc的 abell-kendall法和 nist 的srm 909，srm 1951a atp iii對(duì)于總膽固醇的檢測(cè)要求為cv3；偏倚 3；總誤差 8.9 我國(guó)的要求與之相同 致動(dòng)脈粥樣硬化的顆粒數(shù)總數(shù)是冠狀動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素中最重要的 各種脂蛋白中這些顆?？倲?shù)決定了附著于動(dòng)脈壁的幾率 致動(dòng)脈硬化的脂蛋白在血脂中比例因人而異，因此血脂水平并不自動(dòng)等于脂蛋白顆粒數(shù)1低密度脂蛋白膽固醇

6、（ldl-c） ldl是非均相的多分散組份，其密度在1.0061.063 kg/l 間，主要結(jié)構(gòu)蛋白為apo b-100 ldl 顆粒含血清中總膽固醇的約70% ldl-c 水平與冠脈疾病關(guān)系密切 ncep一直將ldl-c作為降脂治療首要目標(biāo) 高膽固醇血癥本質(zhì)上就是 ldl-ch 高于75th百分位值（atp iii的定義） 血中的膽固醇的量并不是最主要的，致動(dòng)脈粥樣病變、損傷血管壁的顆粒數(shù)才是重要的 ldl 顆粒數(shù)取決于血中 ldl 生成速率和被清除速率1低密度脂蛋白膽固醇（ldl-c） 許多研究將 ldl 分為簡(jiǎn)單兩類：大而有浮力的ldl顆粒（lb-ldl），富含膽固醇； 小而致密ldl顆

7、粒（sd-ldl），含膽固醇較少 雖然sd-ldl含膽固醇較少，但致動(dòng)脈粥樣病變的能力卻不亞于lb-ldl1低密度脂蛋白膽固醇（ldl-c） sd-ldl 顆粒小，更易進(jìn)入動(dòng)脈壁，更易與動(dòng)脈壁上的糖蛋白結(jié)合 sd-ldl 更易氧化 sd-ldl 更易引起血栓形成和炎癥反應(yīng)，使血管內(nèi)壁損傷1低密度脂蛋白膽固醇（ldl-c） 現(xiàn)在認(rèn)為至少可分為三類： 極大ldl顆粒（ldl i）；大ldl顆粒（ldl ii）；小ldl顆粒（ldl iii） 每個(gè)人只是某一時(shí)刻其中的一種占主要 低危險(xiǎn)性個(gè)體的 ldl 顆粒數(shù)低于平均數(shù)，主要是 ldl ii 高甘油三酯、高 apo b 血癥主要是 ldl iii顆粒

8、多atp iatp iiatp iii無(wú)冠心病 有冠心病 合適水平 3.37（130） 3.37（130） 2.59（100） 2.59（100） 接近理想 2.593.34(100129) 增高邊緣 3.374.13(130159) 3.374.13(130159)3.374.13(130159)增高 4.14（160） 4.14（160） 3.37（130） 4.144.89(160189 ) 很高 4.91(190) ldl-c的應(yīng)用中提出的一些新觀點(diǎn) 高度危險(xiǎn)病人推薦治療目標(biāo)ldl-c2.59 mmol/l（100 mg/dl）, 危險(xiǎn)程度更高時(shí)的治療目標(biāo)1.81 mmol/l（70

9、mg/dl） 當(dāng)高度和中度危險(xiǎn)病人接受治療時(shí)，其治療強(qiáng)度應(yīng)保證 ldl-c 下降 3040ldl-c的應(yīng)用提出的一些新觀點(diǎn) 中度和高度危險(xiǎn)病人存在生活方式相關(guān)的危險(xiǎn)因素（如肥胖、代謝綜合癥、甘油三酯增高）時(shí)，無(wú)論 ldl-c 水平如何，都要通過(guò)改變生活方式來(lái)調(diào)整這些危險(xiǎn)因子 ldl-c 檢測(cè)還沒(méi)有初級(jí)參考方法和初級(jí)參考物質(zhì) ncep 推薦 cdc 的 b定量法為次級(jí)參考方法 甘油三酯4.52 mmol/l（400 mg/dl）時(shí)friedewald 法準(zhǔn)確性較好 常規(guī)檢測(cè) ldl-c 可使用 friedewald 法計(jì)算或均相法檢測(cè) atp 推薦使用均相法檢測(cè) ldl-c ncep 推薦的 l

10、dl-c 的檢測(cè)要求為 cv4；偏倚 4；總誤差 12 我國(guó)的要求與之相同 2高密度脂蛋白膽固醇（hdl-c） hdl是一組異質(zhì)性的、多分散組分的顆粒，是脂蛋白中密度最高、體積最小的顆粒。密度在1.0631.21 kg/l之間 hdl-c 與冠心病發(fā)病有密切的、獨(dú)立的負(fù)相關(guān)性；hdl-c 每下降 0.26 mmol/l (10 mg/dl), cad的危險(xiǎn)性可增加23% 2高密度脂蛋白膽固醇（hdl-c） atp對(duì)hdl-c檢測(cè)值未做規(guī)定 atp則推薦所有的人在初篩試驗(yàn)中都要作hdl-c的檢測(cè)，并提出hdl-c0.91mmol/l（ 3 5 m g / d l ） 是 “ 高 危 險(xiǎn) 性 ”

11、；1.55mmol/l（60 mg/dl）是“保護(hù)性”2高密度脂蛋白膽固醇（hdl-c） atp 將hdl-c高危險(xiǎn)性水平從原來(lái)的0.91 mmol/l（35 mg/dl）提高到1.03 mmol/l（40 mg/dl），這將使更多人得到及時(shí)的干預(yù)和治療 hdl-c檢測(cè)也還沒(méi)有初級(jí)參考方法和初級(jí)參考物質(zhì) ncep推薦超速離心或肝素-mncl2沉淀-abell-kendall為次級(jí)參考方法 膽固醇參考方法實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)（crmln）指定硫酸葡聚糖-mncl2沉淀-abell-kendall法為比較方法 我國(guó)1995年推薦使用磷鎢酸-鎂沉淀法 目前實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)檢測(cè)方法為均相檢測(cè)法 atp 對(duì)hdl-c

12、的檢測(cè)要求為1.08 mmol/l（42 mg/dl）時(shí)sd0.04 mmol/l（1.7 mg/dl）；1.08mmol/l（42 mg/dl）時(shí)cv4%；偏倚5；總誤差 13 我國(guó)對(duì)hdl-c的檢測(cè)要求與之相同3非高密度脂蛋白膽固醇（non-hdl-c） 其它富含甘油三酯的脂蛋白(tgrlp) 極低密度脂蛋白(vldl)，中間密度脂蛋白(idl)事實(shí)上也參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程 atp 將non-hdl-c定義為降脂治療的第二目標(biāo)，適用于ldl-c達(dá)到治療目標(biāo)后而甘油三酯依然高2.26mmol/l(200 mg/dl)的人群 vldl-c + idl-c + ldl-c = non-hdl

13、-c 計(jì)算公式：non-hdl-c = 總膽固醇hdl-c non-hdl-c計(jì)算公式中不包括甘油三酯，不受飲食因素影響，不一定需要空腹檢測(cè) 總的不精密度僅由總膽固醇和hdl-c兩個(gè)項(xiàng)目的不精密度構(gòu)成，較計(jì)算法ldl-c的不精密度小，更便于臨床應(yīng)用 心血管病危險(xiǎn)狀態(tài) 第一目標(biāo)ldl第二目標(biāo)non-hdl-c 冠心病，其他動(dòng)脈硬化病，糖尿病及估計(jì)10年內(nèi)冠心病事件危險(xiǎn)20%者 2.59 (100) 3.36 (130) 有多項(xiàng)危險(xiǎn)因素，估計(jì)10年內(nèi)冠心病事件危險(xiǎn)20%者 3.36 (130) 4.14 (160) 沒(méi)有或只有 1 項(xiàng)危險(xiǎn)因素 4.14 (160) 4.91 (190)4極低密度脂

14、蛋白膽固醇（vldl-c） vldl 中膽固醇約1025% ，apo b 含量相對(duì)固定 vldl 顆粒大于 idl 和 ldl，相對(duì)不易進(jìn)入動(dòng)脈血管壁 脂蛋白往往是多組分，異質(zhì)性的，很難確認(rèn)究竟是脂蛋白哪一種組分是真正致動(dòng)脈粥樣硬化的、在粥樣硬化過(guò)程中的變化如何。流行病學(xué)無(wú)法給出一個(gè)明確的答案 載脂蛋白作為脂蛋白中的蛋白成分，既易于檢測(cè)又不受飲食因素影響，而且直接參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，所以載脂蛋白檢測(cè)日益受到重視 1載脂蛋白b（apo b） apo b 是 vldl、idl和ldl的主要結(jié)構(gòu)蛋白，是 ldl 受體間接內(nèi)吞 ldl 顆粒的配體 apo b 的 ldl 受體結(jié)合位點(diǎn)的突變會(huì)導(dǎo)致ap

15、o b100 配體缺失，這是高膽固醇血癥和冠心病的早期特征 血清 apo b 濃度對(duì)于冠心病發(fā)病率及冠脈粥樣硬化的嚴(yán)重性有著非常強(qiáng)的預(yù)示能力 一分子ldl、vldlidl及脂蛋白lp（a）顆粒中基本上都只含有一個(gè)分子apo b100 apo b100 在各種脂蛋白中的比例各不相同 一分子乳糜微?；蛉槊託埩Ｖ谢旧隙贾缓幸粋€(gè)分子apo b48 臨床檢測(cè)的apo b是apo b100 和 apo b48 之和 90%以上的 apo b 與ldl 顆粒相關(guān)，如果血脂中的 ldl 顆粒數(shù)恒定， ldl-ch 可以代表全部 ldl 危險(xiǎn)性 雖然一分子 ldl 只含有一個(gè)分子 apo b，但不同 ldl

16、 顆粒中的膽固醇含量各不相同脂蛋白顆粒多達(dá)脂蛋白顆粒多達(dá)70%在ldl-c水平相等時(shí)，含有小ldl的較含有大ldl顆粒的內(nèi)含的顆粒數(shù)要多70ldl顆粒大小的影響顆粒大小的影響小小ldl大大ldlcirculation 檢測(cè) apo b 成為目前估計(jì)動(dòng)脈硬化病變顆粒數(shù)最好的方式 apo b可以代表除hdl以外的脂蛋白顆?？倲?shù)，即non-hdl-c水平與apo b水平的高低變化相關(guān)性良好 血清總apo b水平與冠心病的發(fā)生及發(fā)病嚴(yán)重性之間存在高度相關(guān) 近年來(lái)的研究對(duì)于apo b的應(yīng)用有了新的認(rèn)識(shí)及進(jìn)展 2002年 miremadi 等研究表明在他汀類藥物治療效果觀察中apo b要優(yōu)于ldl-c 2

17、003年 pischon 等對(duì)18 225位男性病人的隨訪研究表明，apo b是冠心病的強(qiáng)有力的預(yù)示因子，其預(yù)示能力要優(yōu)于ldl-c sniderman 認(rèn)為 non-hdl-c 不高而 apo b 增高者（表示小而致密顆粒ldl增加），冠心病危險(xiǎn)增加；反之則表示小而致密的ldl不增高，冠心病危險(xiǎn)性不增加 分析的可靠性及可重復(fù)性 總膽固醇和hdl-c的準(zhǔn)確度要求目前分別為3和5，cv分別為8.9和13 apo b平均偏倚僅2.1（-5%3.8），平均cv為2.6（0.9%5.1） sniderman. circulation. 2005;112:3366-3367.生物學(xué)變異 總膽固醇、apo

18、 b個(gè)體日間差異在5%9 % ，ldl-c 和 non-hdl-c 約 9 %左右 檢測(cè)方法的實(shí)用性 non-hdl-c 通過(guò)檢測(cè)總膽固醇和 hdl-c 再進(jìn)行簡(jiǎn)單的計(jì)算獲得 apo b 可直接檢測(cè) sniderman. circulation. 2005;112:3366-3367.檢測(cè)成本 apo b 測(cè)定費(fèi)用為$22.99 non-hdl-c 為 $32.7人群分布 有大量的關(guān)于總膽固醇及脂蛋白膽固醇的人群分布數(shù)據(jù) 以apo b為主的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還不夠 sniderman. circulation. 2005;112:3366-3367.流行病學(xué)資料 多個(gè)流行病學(xué)的調(diào)查均采用 ldl-c

19、 來(lái)進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)估，僅少部分應(yīng)用 apo b 進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估 單獨(dú)使用apo b進(jìn)行的危險(xiǎn)度評(píng)估的價(jià)值沒(méi)有明顯優(yōu)于ldl-c，而與其它血脂指標(biāo)的聯(lián)合使用顯示了apo b 較強(qiáng)的危險(xiǎn)預(yù)示能力 sniderman. circulation. 2005;112:3366-3367.降脂治療及隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)疾病的預(yù)示能力 afcaps/texcaps 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明 apo b 要明顯優(yōu)于ldl-c sniderman. circulation. 2005;112:3366-3367. apo b 代表了血中致動(dòng)脈粥樣病變的顆粒數(shù)，作為血管疾病血脂危險(xiǎn)性參數(shù)，優(yōu)于ldl-ch apo b 檢測(cè)無(wú)需禁食，

20、方法簡(jiǎn)單，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化 在判斷降低 ldl 治療效果時(shí)，apo b 比其他血脂參數(shù)更有意義 衡量脂蛋白相關(guān)的血管疾病危險(xiǎn)性時(shí)， apo b /apo a-i 比值優(yōu)于其他比值barter，et al. j internal medicine 2006;259:247-2582載脂蛋白a-i（apo a-i） apo a-i是高密度脂蛋白（hdl）的主要顆粒結(jié)構(gòu)，與hdl-c高度相關(guān)，但沒(méi)有證據(jù)表明apo a-i成為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 atp 也將其列于出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素中 apo a-i檢測(cè)一級(jí)參考方法和一級(jí)參考材料分別為hplc-ms（候選）和bcr-crm393（純化apo a-i）；二級(jí)

21、參考材料為sp1-03（who） 1981年起，who 、iuis、ifcc、cdc以及有關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)室和 apo 測(cè)定試劑、儀器生產(chǎn)廠商攜手開始了apo測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)化的工作 1994年確立了apo a的who-ifcc的二級(jí)參考材料（sp1-03） apo b的who-ifcc的二級(jí)參考材料（sp1-07） 許多國(guó)家多個(gè)研究都對(duì)于apo 的人群分布及決定水平的進(jìn)行了研究國(guó)家10th25th50th75th90thx+sd男ita1.161.261.401.521.661.41+0.21swe1.101.211.351.501.651.36+0.22fin1.091.191.341.541.691.

22、38+0.24fos/usa1.071.181.321.471.631.34+0.23usa1.111.211.331.471.641.36+0.22女ita1.271.401.541.711.891.56+0.23swe1.221.341.491.661.831.51+0.24fin1.251.381.551.771.961.58+0.29fos/usa1.221.341.511.701.921.54+0.28usa1.201.321.471.661.861.51+0.23國(guó)家10th25th50th75th90thx+sd男 ita0.770.931.091.291.481.11+0.29

23、swe0.891.051.271.531.811.31+0.35fin0.791.011.201.411.591.21+0.32fos/usa0.740.881.031.181.331.03+0.24usa0.740.891.061.221.381.07+0.25女 ita0.710.861.051.311.531.10+0.35swe0.800.961.171.421.701.22+0.32fin0.710.851.051.291.551.09+0.32fos/usa0.670.780.931.111.300.96+0.26usa0.710.830.991.191.401.03+0.28 1

24、996美國(guó)framingham offspring study，男、女a(chǎn)po b平均水平分別為1.03 g/l和0.93 g/l，提出以男性水平的75百分位值（1.20 g/l）作為危險(xiǎn)分級(jí)的合適水平（對(duì)應(yīng)于ldl-c的130 mg/dl） ldl-capo b3.36 mmol/l (130 mg/dl)0.88 g/l3.364.13 mmol/l (130159 mg/dl)1.15 g/l4.144.89 mmol/l (160189 mg/dl)1.32 g/lnhanes調(diào)查， nhaens提出，參照l(shuí)dl-c 3.36 mmol/l (130 mg/dl)時(shí)apo b的決定水平為

25、1.07 g/l；參照l(shuí)dl-c 4.13 mmol/l (160 mg/dl)時(shí)apo b決定水平為1.27 g/l 1995年 leino 等對(duì)芬蘭人群進(jìn)行apo b的檢測(cè)，男女平均水平分別為1.20 g/l和1.09 g/l，并設(shè)定男性第75百分位值 (1.41 g/l)為合適水平 1998年maria等對(duì)意大利人群進(jìn)行檢測(cè)，男、女平均水平分別為1.11 g/l和1.10 g/l，設(shè)定男性第69百分位值（1.23 g/l）為合適水平（約為女性的第80百分位值） 1998年ingmar等對(duì)瑞典人群進(jìn)行調(diào)查，男、女平均水平分別為1.31 g/l和1.22 g/l 這些研究表明apo b的人群分布水平在各個(gè)國(guó)家人群之間各不相同，而對(duì)于危險(xiǎn)分級(jí)的合適水平也不一致