多囊腎病的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

1、多囊腎病的發(fā)病機(jī)制多囊腎病的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展及診治進(jìn)展主要內(nèi)容主要內(nèi)容v多囊腎病概述多囊腎病概述v多囊腎病的發(fā)病機(jī)制多囊腎病的發(fā)病機(jī)制v多囊腎病的治療研究多囊腎病的治療研究 國外研究進(jìn)展國外研究進(jìn)展 我們的研究結(jié)果我們的研究結(jié)果 常染色體顯性多囊常染色體顯性多囊腎病腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，adpkd)常染色體隱性多囊常染色體隱性多囊腎病腎?。╝utosomal recessive polycystic kidney disease，arpkd)adpkd正常腎正常腎(活體捐獻(xiàn)活體捐獻(xiàn))adpkd病理特征為病理特征為雙腎出

2、現(xiàn)無數(shù)液性囊雙腎出現(xiàn)無數(shù)液性囊泡，最終損害腎臟的泡，最終損害腎臟的結(jié)構(gòu)和功能。結(jié)構(gòu)和功能。6060歲時(shí)，歲時(shí)，50%50%患者發(fā)生終末期患者發(fā)生終末期腎衰竭。腎衰竭。流行病學(xué)流行病學(xué) adpkdadpkd是最常見的遺傳性腎病，人群發(fā)病率是最常見的遺傳性腎病，人群發(fā)病率1/5001/10001/5001/1000，我國約有，我國約有150150萬人患者，全世界患萬人患者，全世界患者大約有者大約有12501250萬。萬。 adpkd adpkd占終末期腎衰竭病因占終末期腎衰竭病因510%510%，病變，病變累及多個(gè)臟器，可發(fā)生于任何種族和任何年齡。累及多個(gè)臟器，可發(fā)生于任何種族和任何年齡。50.8

3、%17.3%5.3%14.4%12.2%adpkd的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn)腎臟囊腫腎臟囊腫 100100顱內(nèi)動(dòng)脈瘤顱內(nèi)動(dòng)脈瘤 1010二尖瓣脫垂二尖瓣脫垂 2626肝臟囊腫肝臟囊腫 50 腹壁疝腹壁疝 3030前列腺囊腫前列腺囊腫 5 5 高血壓高血壓: : 100%100% 出血出血: : 50% 50% 腎結(jié)石腎結(jié)石: : 20% 20% 囊腫感染囊腫感染: : 10% 10% 腎衰竭腎衰竭: : 75% 75% 近二十年來多囊腎病研究的大事記近二十年來多囊腎病研究的大事記1986, 1986, 多囊腎病基因定位于多囊腎病基因定位于1616染色體染色體1994, 1994, pkd1pkd1基

4、因被克隆基因被克隆1996, 1996, pkd2pkd2基因被克隆基因被克隆1998, 1998, 蛋白質(zhì)功能丟失蛋白質(zhì)功能丟失2000, 2000, 建立敲除及敲入小鼠模型建立敲除及敲入小鼠模型20022002，分子發(fā)病機(jī)制研究，分子發(fā)病機(jī)制研究2006, 2006, 影像學(xué)技術(shù)監(jiān)測多囊腎病進(jìn)展（影像學(xué)技術(shù)監(jiān)測多囊腎病進(jìn)展（cripscrips）2010, 2010, 藥物治療多囊腎病的臨床研究藥物治療多囊腎病的臨床研究主要內(nèi)容主要內(nèi)容v多囊腎病概述多囊腎病概述v多囊腎病的發(fā)病機(jī)制多囊腎病的發(fā)病機(jī)制v多囊腎病的治療研究多囊腎病的治療研究 國外研究進(jìn)展國外研究進(jìn)展 我們的研究結(jié)果我們的研究結(jié)

5、果 adpkd囊腫來源于腎單位各節(jié)段囊腫來源于腎單位各節(jié)段wilson pd, n engl j med 2004; 350: 151-164pkd1（16p13.3）80%pkd2（4q2223）10%cell. 1994; 77:881-94.science. 1996; 272:1339-42.pkd1和pkd2編碼的pc1和pc2的預(yù)測二級(jí)結(jié)構(gòu)多囊蛋白1(pc1)多囊蛋白2(pc2)膜蛋白pc1/2n engl j med. 2008; 359: 1477j biol chem. 2008; 283: 28471j biol chem. 2009; 284: 24372pnas. 20

6、09; 106:11558pnas. 2010; 107:9176adpkdadpkd的信號(hào)通路異常的信號(hào)通路異常torres ve et al. lancet 369:1287, 2007增殖增殖 去分化去分化 囊液分泌囊液分泌pkdpkd中降低中降低pkdpkd中增高中增高adpkdadpkd中囊腫形成的機(jī)制中囊腫形成的機(jī)制pei y. trends mol med 2001torres ve et al. lancet 2007增殖增殖 去分化去分化 囊液分泌囊液分泌scr1.2age (yrs)20-2930-3940-4950-5960-69243767202715161013526

7、2911273134911adapted from ritz et al, 1996, hypertension defined as bp 140/90ras存在于囊腫襯里上皮細(xì)胞存在于囊腫襯里上皮細(xì)胞reninangiotensinogenam j physiol renal physiol 287: f775f788, 2004.mahmoud loghman-adham et al. the intrarenal renin-angiotensin system in autosomal dominant polycystic kidney disease. am j physiol

8、renal physiol 287: f775f788, 2004.ang aceang at1 receptorsras在在adpkd中的過度激活中的過度激活torres ve et al. synthesis of reninby tubulocystic epithelium in autosomal dominant polycystic kidney disease. kidney int 42: 364-373, 1992.正常腎正常腎腎動(dòng)脈腎動(dòng)脈狹窄狹窄多囊腎多囊腎ras影響影響adpkd進(jìn)展的機(jī)制進(jìn)展的機(jī)制壓迫脈管系統(tǒng)壓迫脈管系統(tǒng)囊腫生長囊腫生長生長因子增加生長因子增加ras的

9、激活的激活內(nèi)皮素增加內(nèi)皮素增加氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷交感活性增加交感活性增加at1受體增加受體增加醛固酮增加醛固酮增加囊腫增殖囊腫增殖tgf-增加增加血管阻力增加血管阻力增加腎臟纖維化腎臟纖維化鈉潴留鈉潴留高血壓高血壓腎衰腎衰高血壓增加高血壓增加adpkd患者患者lvh的發(fā)生率的發(fā)生率chapman ab et al. left ventricular hypertrophy in autosomal dominant polycystic kidney disease. j am soc nephrol 1997;8:1292-7.adpkdadpkd患者高血壓對腎存活

10、率的影響患者高血壓對腎存活率的影響probability of renal survivaln=12years from diagnosishypertensiven=22chapman a et al. the renin-angiotensin aldosterone system and autosomal dominant polycystic kidney disease .n. engl. j. med. 1990; 323: 10916.lglesias cg， et al. epidemiology of adult polycystic kidney disease, olm

11、sted county, minnesota: 1935-1980. aj kd 1983; 2(6): 630-9. 020406080100051015202530acei對對lvmi和尿白蛋白和尿白蛋白/肌酐的影響肌酐的影響ecder t et al. effect of antihypertensive therapy on renal function and urinary albumin excretion in hypertensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. am j kidney

12、 dis 2000; 35: 427-32.ecder t et al. reversal of left ventricular hypertrophy with angiotensin converting enzyme inhibition in hypertensive pations with autosomal dominant polycystic kidney disease.nephrol dial transplant（1999）14：1113-1116.acei治療后尿白蛋白治療后尿白蛋白/肌酐肌酐明顯下降明顯下降acei治療后治療后lvmi 明顯下降明顯下降acei 與

13、與-受體阻滯劑延緩腎功能比較受體阻滯劑延緩腎功能比較raoul zeltner et al. renal and cardiac effects of antihypertensive treatment with ramipril vs metoprolol in autosomal dominant polycystic kidney disease. nephrol dial transplant (2008) 23: 573579.rigorous:嚴(yán)格血壓控制嚴(yán)格血壓控制standard:標(biāo)準(zhǔn)血壓控制標(biāo)準(zhǔn)血壓控制acei與與-受體阻滯劑的比較受體阻滯劑的比較acei/arbacei/

14、arb在延緩在延緩adpkdadpkd進(jìn)展中的作用進(jìn)展中的作用v目前關(guān)于目前關(guān)于acei/arb在延緩在延緩adpkd進(jìn)展中作用的進(jìn)展中作用的臨床研究相對較少，而且大多數(shù)樣本量較小，因臨床研究相對較少，而且大多數(shù)樣本量較小，因此得出的結(jié)論也不一致此得出的結(jié)論也不一致v未來需要進(jìn)行更多隨機(jī)、大樣本、前瞻性的臨床未來需要進(jìn)行更多隨機(jī)、大樣本、前瞻性的臨床試驗(yàn)來明確試驗(yàn)來明確acei/arb在延緩在延緩adpkd進(jìn)展中的確進(jìn)展中的確切作用切作用acei/arb adpkd？halt pkd studyv目的：評價(jià)阻斷目的：評價(jià)阻斷raasraas在延緩在延緩adpkdadpkd患者腎臟囊腫進(jìn)展和腎患

15、者腎臟囊腫進(jìn)展和腎 功能下降的作用。功能下降的作用。v設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、前瞻性的臨床試驗(yàn)，包括美國七個(gè)中心，設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、前瞻性的臨床試驗(yàn)，包括美國七個(gè)中心，10181018例例adpkdadpkd患者患者v分組：根據(jù)入選患者的腎功能，分為兩個(gè)同時(shí)進(jìn)行的多中心分組：根據(jù)入選患者的腎功能，分為兩個(gè)同時(shí)進(jìn)行的多中心隨機(jī)試驗(yàn)。（隨機(jī)試驗(yàn)。（aceiacei：賴諾普利；：賴諾普利；arbarb：替米沙坦）：替米沙坦） study a：early disease（gfr 60 ml/min/1.73 m2） study b：moderately advanced disease（gfr 30-60

16、ml/min/1.73 m2） v試驗(yàn)人群：試驗(yàn)人群：gfr 60 ml/min/1.73m2 且且bp130/80 mmhg的的adpkd患者患者v試驗(yàn)?zāi)康模涸囼?yàn)?zāi)康模罕容^比較acei/arb聯(lián)合治療和聯(lián)合治療和acei單獨(dú)治療對多囊單獨(dú)治療對多囊腎體積的影響，以及常規(guī)血壓控制與嚴(yán)格血壓控制對多囊腎腎體積的影響，以及常規(guī)血壓控制與嚴(yán)格血壓控制對多囊腎體積的影響體積的影響v預(yù)期結(jié)果：預(yù)期結(jié)果：acei/arb聯(lián)合治療與聯(lián)合治療與acei單獨(dú)治療相比將更加單獨(dú)治療相比將更加顯著地延緩多囊腎病的進(jìn)展，而且嚴(yán)格的血壓控制也比常規(guī)顯著地延緩多囊腎病的進(jìn)展，而且嚴(yán)格的血壓控制也比常規(guī)血壓控制要更加顯著地延緩多囊腎病進(jìn)展血壓控制要更加顯著地延緩多囊腎病進(jìn)展 v試驗(yàn)人群：試驗(yàn)人群：gfr 30-60 ml/min/1.73m2 且合并有高血壓的且合并有高血壓的adpkd患者患者v試驗(yàn)?zāi)康模涸囼?yàn)?zāi)康?/p>