長QT綜合征(最全)

1、編輯課件1編輯課件2 是一組有遺傳傾向、以心室復(fù)極延長（是一組有遺傳傾向、以心室復(fù)極延長（QT間期延長）為特征、易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速間期延長）為特征、易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速（TdP）、室顫和心源性猝死的綜合征。）、室顫和心源性猝死的綜合征。編輯課件3l發(fā)病率2/萬lLQTS基因突變率： 美國：1/5000-7000，全國約5萬病人 我國：約20萬人有LQTS基因缺陷l死亡率：非治療情況下，第一次暈厥后第一年死亡率21%，10年內(nèi)5080%編輯課件4l先天性：JLNS（Jervell-Lange-Nielson Syndrom）：常染色體隱性遺傳（少見）：先天性耳聾、暈厥、惡性室律失常、猝死。RW

2、S（Romano-Ward Syndrom）：常染色體顯性遺傳（多見）：不伴耳聾。l獲得性：抗心律失常藥、電解質(zhì)紊亂。編輯課件5離子通道?。弘x子通道基因突變離子通道?。弘x子通道基因突變功能障功能障礙礙復(fù)極離子流（復(fù)極離子流（I IK K）和或除極離子和或除極離子流（流（a a2+2+/Na/Na+ +）復(fù)極延長復(fù)極延長EAD、DAD觸發(fā)性心律失常（觸發(fā)性心律失常（TdP）暈厥、暈厥、SCD編輯課件6編輯課件7編輯課件8編輯課件9編輯課件10l反復(fù)暈厥或猝死：LQT1與5者90%發(fā)生于運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)LQT3者90%發(fā)生于睡眠LQT2發(fā)生于運(yùn)動(dòng)、激動(dòng)、睡眠與喚醒之間l嚴(yán)重室律失常：TdP或室顫l

3、QT間期延長l有或無耳聾編輯課件11lQT間期延長：間期延長：Q-T-U具易變性具易變性延長程度變異較大：以延長程度變異較大：以QTc0.44s，女性占，女性占6775%。Vincent提出提出QT0.47s（男）（男）0.48s（女）為肯定；（女）為肯定；41s0.44s為排除為排除12基因基因異常者間期正常，基因基因異常者間期正常，30在在臨界，即患者不在在臨界，即患者不能單用能單用c診斷。診斷。l波電交替：波極性和幅度的交替，最常見于情緒激動(dòng)或體力活動(dòng)時(shí)，是波電交替：波極性和幅度的交替，最常見于情緒激動(dòng)或體力活動(dòng)時(shí)，是心電不穩(wěn)定的標(biāo)志，常先于心電不穩(wěn)定的標(biāo)志，常先于TdP出現(xiàn)，提示病人高

4、危狀態(tài)。出現(xiàn)，提示病人高危狀態(tài)。l波形態(tài)：波形態(tài)：編輯課件12編輯課件13編輯課件14編輯課件15n受體阻滯劑為首選受體阻滯劑為首選縮短縮短QTQT間期，減少暈厥和猝死發(fā)作。間期，減少暈厥和猝死發(fā)作。有有32%32%的的5 5年復(fù)發(fā)率，本身心率慢者不能耐受。年復(fù)發(fā)率，本身心率慢者不能耐受。n左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)（左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)（LCSDLCSD）：可大量減少）：可大量減少心臟事件發(fā)生，心臟事件發(fā)生，5 5年總猝死率年總猝死率8%8%，總存活率，總存活率94%94%，對(duì)對(duì)受體阻滯劑治療后仍暈厥發(fā)作者應(yīng)選用。受體阻滯劑治療后仍暈厥發(fā)作者應(yīng)選用。n針對(duì)離子通道的治療：針對(duì)離子通道的治療：鉀通道

5、開放劑及補(bǔ)鉀：鉀通道開放劑及補(bǔ)鉀：NicorandilNicorandil對(duì)對(duì)LQT1LQT1，2 2患者患者有效，增加復(fù)極外向流，減小復(fù)極離散度，縮短有效，增加復(fù)極外向流，減小復(fù)極離散度，縮短間期，抑制觸發(fā)活性和間期，抑制觸發(fā)活性和TdPTdP。補(bǔ)鉀。補(bǔ)鉀LQT2LQT2。鈉通道阻滯劑：鈉通道阻滯劑：編輯課件16n起搏：起搏： 受體阻滯劑的輔助受體阻滯劑的輔助nICDICD：目前應(yīng)用較多。目前應(yīng)用較多。電池能量的限制和電極放置成為問題電池能量的限制和電極放置成為問題常推薦用于常推薦用于受體阻滯劑和受體阻滯劑和LCSDLCSD治療后仍發(fā)暈厥者；治療后仍發(fā)暈厥者； 受體阻受體阻滯劑期間有心跳驟停

6、者；或首次心臟事件是心跳驟停者。滯劑期間有心跳驟停者；或首次心臟事件是心跳驟停者。nTdPTdP發(fā)作時(shí)的轉(zhuǎn)復(fù)：發(fā)作時(shí)的轉(zhuǎn)復(fù)：硫酸鎂：硫酸鎂：2g IV,2-4mg/min ivgtt2g IV,2-4mg/min ivgtt補(bǔ)鉀：用于同時(shí)低鉀者，尤其考慮為補(bǔ)鉀：用于同時(shí)低鉀者，尤其考慮為LQT2LQT2型者。型者。臨時(shí)起搏：臨時(shí)起搏：90-110bpm,90-110bpm,預(yù)防預(yù)防TdPTdP短陣復(fù)發(fā)短陣復(fù)發(fā)TdPTdP發(fā)作為間歇依賴型：異丙腎上腺素發(fā)作為間歇依賴型：異丙腎上腺素TdPTdP已轉(zhuǎn)電除顫已轉(zhuǎn)電除顫n無癥狀者的治療：有不同意見，無癥狀者的治療：有不同意見，4040歲以下確診者治療歲

7、以下確診者治療編輯課件17編輯課件18編輯課件19編輯課件20lQT間期延長分為：先天性QT間期延長綜合癥 獲得性QT間期延長綜合癥 lQT間期延長并伴有心室不同部分（心室壁內(nèi)，中，外層）心肌復(fù)極顯著不一致時(shí)，就可發(fā)生扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)而導(dǎo)致心臟驟?；蜮?。編輯課件21l藥物導(dǎo)致l左室肥厚l擴(kuò)張型心肌病l電擊復(fù)律或除顫后l慢性心力衰竭lACS / AMIl心動(dòng)過緩l低K 低MGl腦卒中l(wèi)全身代謝性疾病 如甲減編輯課件22l非抗心律失常藥物和非心臟?？朴盟幰餛T間期延長易被忽視，后果嚴(yán)重。l常用的有40多種非心臟科用藥可引起QT間期延長l美國每年6000人死于獲得性QT間期延長綜合癥

8、，歐洲每年9000人，荷蘭報(bào)告320例死于上述原因。編輯課件23編輯課件24編輯課件25編輯課件26R-on-TR-on-TR-on-TR-on-T編輯課件27 編輯課件28。0-45-910-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-65Deaths020406080100120140Sleep Death (722 cases)Ages in Years30-34 year old: most dangerous during sleep!編輯課件29QTc=731編輯課件30編輯課件31l在魚腥草、刺五加、茵梔

9、黃、雙黃連, 香丹注射液, 清開靈, 葛根素, 復(fù)方丹參, 柴胡, 茵梔黃 等中藥注射劑出現(xiàn)不良致死亡反應(yīng);l據(jù)悉，我國有133種中藥注射劑，每年用藥多達(dá)3億人次，每年銷售額達(dá)170億元人民幣。2005年全國中藥銷售額最多的前8位都是中藥注射劑；全國21個(gè)省市1412家醫(yī)院，中藥采購額最高的20種，中藥注射劑占16種，且前5名都是中藥注射劑。編輯課件32編輯課件33編輯課件34 晚近，對(duì)能延長QT間期并能引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Tdp, torsade de pointes）的藥物十分注意。 幾種藥物如特非那定、西沙比利和格帕沙星（grepafloxacin）因?yàn)樗鼈兛芍苯釉斐尚碾妶D異?；虍a(chǎn)生嚴(yán)重

10、心臟毒性而被撤出市場(chǎng)。 本文評(píng)述了可能會(huì)引起QT間期延長或尖端扭轉(zhuǎn)型室速的藥物，可能的機(jī)制和處理原則。對(duì)內(nèi)科醫(yī)生和藥劑師可能會(huì)有些幫助。編輯課件35 心肌細(xì)胞動(dòng)作電位：以心室肌細(xì)胞為例，整個(gè)動(dòng)作電位可分成5個(gè)相。 O相：鈉通過快速通道快速內(nèi)流。胞內(nèi)電位由靜息狀態(tài)下的-90mv迅速上升到+30mv左右。 1相：快速鈉通道關(guān)閉，立即開始復(fù)極。膜內(nèi)電位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-內(nèi)流所致。編輯課件36 2相：此后復(fù)極過程就變得非常緩慢，膜內(nèi)電位下降速度大為減少，基本上停滯在0mv左右，細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)呈等電位狀態(tài)。此相所涉及的離子流較復(fù)雜，一般認(rèn)為是由于K+的緩慢外流和Ca2+的緩慢內(nèi)流所

11、致。 3相：膜內(nèi)電位由0mv左右較快地下降到-90mv，膜靜息電位確定。完成復(fù)極化過程。它是由于K+的快速外流所引起。 4相：是復(fù)極完畢，膜電位恢復(fù)后的時(shí)期。4相時(shí)膜電位穩(wěn)定于靜息電位水平，鈉鉀平衡，因此，4相又稱為靜息相。編輯課件37圖1 心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位編輯課件38 心電描記器的波形和間期：圖2是心肌細(xì)胞動(dòng)作電位在心電圖上的反映。這些波形包括： P波（心房除極化） QRS波群（心室除極化） T波（心室復(fù)極化） U波（圖中未顯示，它沿著T波延長，代表浦肯野纖維復(fù)極和心室松弛。)心電圖的間期也很重要。PR間期是心房除極化和脈沖從房室接合點(diǎn)傳播的時(shí)間。 QT間期是心室除極化和隨后復(fù)極化的時(shí)間。

12、 （即是從QRS波群到T波終末的時(shí)間間隔） 健康心組織的QT間期是400msec左右；經(jīng)心率校正的間期稱QTc，一般為440msec。編輯課件39圖2 心電圖的波形和間期編輯課件40 QT間期延長可分為原發(fā)性（先天性）和繼發(fā)性（獲得性）兩種形式。 原發(fā)性QT間期延長包括能產(chǎn)生離子通道功能障礙的基因突變及先天性QT間期延長綜合征。原因是鈉離子流入太多或鉀離子流出不充分，致細(xì)胞內(nèi)陽離子過量并使心室復(fù)極延長。這些改變可產(chǎn)生早期后除極化，可能導(dǎo)致室性心律失常。 繼發(fā)性（獲得性）QT間期延長可由代謝異常（如急性低鉀血癥）、疾?。ㄈ缧募⊙?、蛛網(wǎng)膜下出血）和藥物所引起。當(dāng)一種可能引起QT間期延長藥物給藥時(shí)，

13、下列易感因素必須考慮：編輯課件41l營養(yǎng)改變（神經(jīng)性食欲缺乏、饑餓、酒精中毒）l心動(dòng)過緩（450msec病人和/或有心律失常病史患者而且使用者要定期測(cè)ECG和血鉀水平。編輯課件665.6 齊拉西酮（ziprasidone）：本品產(chǎn)品說明書中列出許多不能同齊拉西酮合用能延長QT間期的其他藥名稱，不能用于QT間期延長綜合征病人。近期心梗和非代償性心力衰竭病人。用本品病人，應(yīng)進(jìn)行基線鉀、鎂濃度測(cè)定。 本品尚無TdP病例報(bào)道。5.7 氯丙嗪：本品于1950年開發(fā)，是第一個(gè)廣泛使用的抗精神病藥。雖然有一些本品致QT間期延長和TdP報(bào)道，但這些同硫利達(dá)嗪相關(guān)病例相關(guān)，相形見拙。在產(chǎn)品說明書中，氯丙嗪作為酚

14、噻嗪衍生物，提示有非特異性通常可逆的QT波變形。編輯課件676. 抗腫瘤藥6.1 三氧化二砷：FDA最近批準(zhǔn)，三氧化二砷可治療復(fù)發(fā)性和難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病。砷中毒的心毒性包括QRS波群復(fù)雜性增寬，QT間期延長，ST段抑制，T波平坦和多灶性室性心動(dòng)過速。一組研究者報(bào)道19名病人用三氧化二砷治療，發(fā)生QT間期延長，其中3名發(fā)展成TdP。此3名患者在用砷治療前的QTc間期均在正常范圍。 危險(xiǎn)因素如電解質(zhì)不平衡已被校正。TdP出現(xiàn)在治療開始后的第12、16和42日。編輯課件68 在另一項(xiàng)病歷系列研究中8名病人用三氧化二砷治療，全用前瞻性監(jiān)護(hù)，證明在誘導(dǎo)期出現(xiàn)QT間期延長。4名病人出現(xiàn)非持續(xù)性室性

15、心律失常，均不得不用抗心律失常藥治療。 藥廠推薦用一個(gè)12導(dǎo)聯(lián)ECG并在開始治療前測(cè)量電解質(zhì)和血清肌酐值。一旦治療開始，任何QTc500ms者均須校正到460ms，才可繼續(xù)治療。 其他研究者也推薦，所有砷治療病人須受ECG常規(guī)監(jiān)測(cè)。在本系列中，心律失常往往發(fā)生在治療的5117日之間。此累積毒性在3名TdP病人中發(fā)現(xiàn)，提示本品可能有組織積累。編輯課件697. 心血管系統(tǒng)非抗心律失常藥7.1 吲達(dá)帕胺（indapamide）：雖然缺少確切資料，但吲達(dá)帕胺可能致QT間期延長。主要原因據(jù)信可能是利尿劑所致的低鉀血癥。有2例本品致TdP報(bào)道，都有低鉀血癥。7.2 芐普地爾（bepridil）：血管擴(kuò)張藥

16、芐普地爾是一種鈣通道阻滯劑，為心絞痛治療的二線藥。本品有型抗心律失常作用，可影響快速鈉內(nèi)部電流。編輯課件70 文獻(xiàn)中有許多本品致TdP的報(bào)道。在一項(xiàng)比較芐普地爾、尼群地平、地爾硫卓、維拉帕米和米貝地爾（mibefredil，已從美國市場(chǎng)撤出），對(duì)Ik通道作用的研究中，本品對(duì)HERG通道的阻滯作用呈濃度依賴性，其強(qiáng)度比維拉帕米和米貝地爾都強(qiáng)，而尼群地平和地爾硫卓對(duì)HERG可能無甚作用。 使用芐普地爾有下列禁忌證：有心律失常病史者、低血壓者、非代償性心功能不足者、QT間期延長綜合征者，使用已知能延長QT間期藥物者。編輯課件717.3 普羅布考（probucol）：因致QT間期延長已撤出市場(chǎng)。7.4

17、 米貝地爾（mibefredil）：因致QT間期延長和有害的藥物相互作用已撤出市場(chǎng)。編輯課件728. 胃腸系統(tǒng)藥8.1 西沙比利：本品開始上市時(shí)，認(rèn)為是一種相當(dāng)安全的藥物。但隨后，本品對(duì)ECG的影響已眾所周知，特別是本品的藥和相互作用受人注目。 所有關(guān)于本品導(dǎo)致心律失常的報(bào)道均發(fā)生在本品與已知能增加西沙比利血濃度的藥物合用中；比正常較高的劑量以及與已知能延長QT間期藥物的合用中。 到1999年終，發(fā)表了341個(gè)與西沙比利相關(guān)的心律失常報(bào)道，其中80例死亡。編輯課件73 西沙比利主要是CYP3A4代謝，該酶是能代謝大多數(shù)藥物的CYP同功酶系統(tǒng)。西沙比利作為此酶的底物，當(dāng)該酶受到抑制，西沙比利代謝

18、就受到抑制，活性母體血濃度升高，就會(huì)引起心臟毒性。其機(jī)制可能通過阻滯Ik通道。有名的CYP3A4抑制劑包括克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制劑等。編輯課件748.2 奧曲肽（octreotide）：本品可能引起QT間期延長。在產(chǎn)品說明書上，提到1名肢端肥大病人在使用本品時(shí)，發(fā)生了QT間期延長。但必須注意到，肢端肥大病人發(fā)生ECG變化是常見的。8.3 多拉司瓊（dolasetron）：本品可能有QT間期延長的作用，但證據(jù)微弱。8.4 舒馬普坦（sumatriptan）：本品為5-羥色胺受體激動(dòng)藥，可治療偏頭痛。本品已在美國市場(chǎng)上銷售多年，多數(shù)資料認(rèn)為本品可能致QT

19、間期延長并有1例致死心律失常的報(bào)道。編輯課件758.5 那拉曲坦（naratriptan）和佐米曲坦（zolmitriptan）：此二藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與舒馬普坦相似，在產(chǎn)品說明書中有QT間期延長的評(píng)論。8.6 利扎曲坦（rizatriptan）：同非特異性心律失常相關(guān)。9. 其他類藥物（Miscellaneous agents）9.1 左醋美沙朵（levomethadyl）：本品可阻滯HERG通道。9.2 替扎尼定（tizanidine）：本品為肌肉松弛藥，可延長QT間期。已在說明書中提及。9.3 腎上腺素：本品通過-腎上腺素能受體中介可致低鉀血癥，而使QT間期延長。但文獻(xiàn)報(bào)道有矛盾之處。編輯課件7

20、69.4 他克莫司（Tacrolimus）：有2例本品相關(guān)QT間期延長并隨后TdP報(bào)道。相關(guān)因素包括TMP-SMZ并用、低鉀血癥，更普洛韋并用和QT間期延長綜合征的家族史。他克莫司在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是與紅霉素相關(guān)的大環(huán)內(nèi)酯，因此同QTc間期延長和TdP有強(qiáng)關(guān)聯(lián)。 此外，有證據(jù)支持本品可通過對(duì)鉀通道的作用而延長動(dòng)作電位。9.5 美沙特羅（salmeterol）：在說明書中提及本品可延長QTc間期，但缺乏足夠證據(jù)。編輯課件77 文獻(xiàn)上有許多關(guān)于QT間期延長和TdP藥物相互作用的報(bào)道。 簡(jiǎn)短地說，在這一方面，相互作用主要是藥動(dòng)學(xué)的并是涉及到相的反應(yīng)。 CYP同功酶負(fù)責(zé)相氧化代謝反應(yīng)，把母體轉(zhuǎn)化為更水溶性代

21、謝產(chǎn)物。每一同功酶都負(fù)責(zé)一個(gè)廣泛范圍的氧化代謝物的改變（如羧基化、去甲基化、羥基化、硫化物形成）一種個(gè)藥，可以是CYP酶的一種底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。編輯課件78 特非那定和西沙比利已從美國市場(chǎng)撤出，是產(chǎn)生危險(xiǎn)心律失常重要藥物相互作用的好例子。 特非那定1985年FDA批準(zhǔn)，當(dāng)時(shí)對(duì)它的臨床應(yīng)用沒有暗示有心臟毒性。FDA收到本品致TdP報(bào)告，它發(fā)生在沒有心律失常明顯危險(xiǎn)因素的病人。其機(jī)制是CYP3A4系統(tǒng)藥物相互作用，使母體藥代謝減少，反過來造成心律失常。編輯課件79 西沙比利在FDA批準(zhǔn)時(shí)認(rèn)為是相當(dāng)安全藥物，沒有考慮到心臟毒性。雖然早期報(bào)告提供在成人發(fā)生本品相關(guān)的心律失常。 在所有報(bào)告中，病人均

22、接受能增加西沙比利水平的藥物，或比正常劑量高，或與已知能延長QT間期的藥物合用。編輯課件80 當(dāng)PDA注意到這些病歷和處方信息反饋，西沙比利合用已知能與相互作用藥物或已知能延長QT間期藥物或病人的功能受損（如心力衰竭、已知心律失?；蚰I衰）。 至1999年底，西沙比利已有相關(guān)心律失常341例，其中80例死亡。編輯課件81 大多數(shù)能致TdP藥物主要經(jīng)過CYP3A4和CYP2D6代謝。作為同功酶底物，它們能被抑制產(chǎn)生活性母體較高的濃度?？赡芡ㄟ^Ik通道阻滯而致心臟毒性。 某些藥物可通過多于一種系統(tǒng)（如丙咪嗪）代謝另一些藥可能抑制多種同功酶（如胺碘酮），而且某些藥物可能是一種同功酶的底物而同時(shí)是另一種同功酶的抑制劑。例如奎尼丁是CYP3A4的一種底物，而又是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑。編輯課件82 臨床醫(yī)生最重要的機(jī)會(huì)是預(yù)防藥物所致的QT間期延長和它所產(chǎn)生的心律障礙。關(guān)鍵在于如何識(shí)別易感病人的易感因素，避免這一不良反應(yīng)，減少能引起QT間期延長藥物的應(yīng)用并認(rèn)識(shí)有關(guān)藥物相互作用和避免這些相互作用。 雖然考慮了上述所有因素后可減少藥物引起QT間期