運動及骨骼肌研究熱點

1、 1. 身體鍛煉與運動訓(xùn)練身體鍛煉與運動訓(xùn)練 2. 纖維類型多樣性與對運動的適應(yīng)纖維類型多樣性與對運動的適應(yīng) 3. 運動性肌肉肥大運動性肌肉肥大 4. 運動的代謝適應(yīng)運動的代謝適應(yīng) 5. 運動性新血管生成運動性新血管生成 6. 動作電位傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)、肌漿網(wǎng)和其它系統(tǒng)的適應(yīng)動作電位傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)、肌漿網(wǎng)和其它系統(tǒng)的適應(yīng) 7. 運動與活性氧和活性氮的生成（運動與活性氧和活性氮的生成（RONS） 8. 運動與骨骼肌細(xì)胞損傷運動與骨骼肌細(xì)胞損傷 9. 參與運動適應(yīng)的主要通路和同時訓(xùn)練效應(yīng)現(xiàn)象參與運動適應(yīng)的主要通路和同時訓(xùn)練效應(yīng)現(xiàn)象 10. 肌肉肌肉-機體信號，激素，衰老機體信號，激素，衰老 骨骼肌結(jié)構(gòu)和機能非常

2、容易適應(yīng)環(huán)境變化和不同刺激，包括收縮活動（活動不足、耐力運動、去神經(jīng)支配、電刺激），外加負(fù)荷（抗阻運動、去負(fù)荷、失重），其它環(huán)境因素如熱、低氧、營養(yǎng)、生長因子和炎癥因子。 介紹身體鍛煉對骨骼肌塑造的作用，討論骨骼肌質(zhì)量和機能對不同體力活動需要的適應(yīng)變化，以及骨骼肌收縮活動引起的健康利益。重點探討運動引起骨骼肌適應(yīng)的分子通路和基因調(diào)節(jié)。 影響肌肉可塑性的運動鍛煉通常分為兩個大的類型，增強肌肉耐力的一類和增強肌肉力量的一類。 肌肉耐力是指肌肉長時間從事低強度運動的能力，與機體有氧能力有關(guān)，即心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)消耗和運輸氧的效率。高重復(fù)、低負(fù)荷運動有利于肌肉產(chǎn)生抗疲勞適應(yīng)表型。 另一方面，肌肉力量

3、是指肌肉克服阻力的能力。肌肉力量是通過增加肌肉負(fù)荷而不是增加重復(fù)運動的數(shù)量而增長的，經(jīng)常會出現(xiàn)肌纖維肥大。肌肉力量更多依賴于糖酵解供能，以致于抗阻訓(xùn)練只會略微提高有氧能力和心血管機能。 哺乳動物的骨骼肌由多種纖維類型構(gòu)成，具有不同結(jié)構(gòu)和機能特性。按照收縮速度升高和對有氧代謝依賴性升高、有利于糖酵解代謝的順序進行分類，骨骼肌纖維有4種類型，是按其表達(dá)的肌球蛋白重鏈異構(gòu)體（MHC）命名的。 肌肉是由含有單個或雜合MHC成分的纖維類型混合構(gòu)成的。每塊肌肉的纖維類型構(gòu)成是在發(fā)育過程中形成的，但可維持到成年或者由于神經(jīng)活動和甲狀腺激素的作用而向不同類型轉(zhuǎn)換。 I型慢縮肌肉適用于持續(xù)活動，具有抗疲勞性，利

4、用有氧代謝供能；它們含有豐富線粒體和毛細(xì)血管，因此呈現(xiàn)紅色。 IIa型纖維也含有豐富的線粒體和毛細(xì)血管，也呈紅色；它們可染色琥珀酸脫氫酶（SDH），也富含糖酵解酶，所以也稱為快縮氧化、酵解型纖維，構(gòu)成快、抗疲勞單位。 IIx型（也稱為IId）纖維以更強的糖酵解代謝為特征；在大鼠骨骼肌內(nèi)IIx型纖維可染色SDH，收縮速度介于IIa 和 IIb型之間，而在人體內(nèi)，其SDH染色是最弱的，因為它們更依賴于糖酵解供能；因此在人體內(nèi)，IIx型纖維是收縮最快的最易疲勞的。 IIb型纖維在嚙齒動物肌肉內(nèi)是糖酵解能力最強、收縮速度最快的（白色、快縮糖酵解纖維）；在人體內(nèi)，MHC IIb沒有表達(dá)。 長期位相性高頻

5、電刺激，類似于快運動單位放電，能誘導(dǎo)慢纖維向快纖維轉(zhuǎn)換，而長期緊張性低頻電刺激，類似于慢運動單位放電，會導(dǎo)致快纖維向慢纖維轉(zhuǎn)換，但是正如Schiaffino等所指出的，這種纖維類型轉(zhuǎn)換的變化受到肌肉和纖維類型內(nèi)在差別所限制。 因此慢肌能在IIIaIIx范圍內(nèi)適應(yīng)，而快肌適應(yīng)范圍是IIbIIxIIa。這等于是說，力量訓(xùn)練有利于肌肉內(nèi)慢纖維向快纖維轉(zhuǎn)換，而耐力訓(xùn)練有利于快纖維向慢纖維轉(zhuǎn)換，但是這種適應(yīng)通常在定量上要低于長期電刺激的作用。 世界級馬拉松運動員和超耐力運動員表達(dá)的MHC有80-90%是慢型MHC I，而優(yōu)秀短跑運動員和舉重運動員肌肉內(nèi)IIa/IIx纖維占大多數(shù)。 雖然這種MHC基因表達(dá)

6、方式主要歸因于運動員的遺傳先決條件，但是普遍認(rèn)為訓(xùn)練的專門性也起著重要作用。 運動性肌肉肥大多見于抗阻訓(xùn)練。遞增高抗阻運動導(dǎo)致肌纖維肥大，是通過兩條相互獨立的機制，誘導(dǎo)衛(wèi)星細(xì)胞活化和募集以及增強肌肉蛋白質(zhì)合成。 Overview of the main events during signal transduction and gene regulation leading to muscle hypertrophy. 概括導(dǎo)致肌肉肥大的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因調(diào)節(jié)中主要事件。 (1) Via receptor binding and cellular signals, cytokines and ot

7、her growth factors are sensed and activate a network of signal transduction pathways that result (2) in the nuclear translocation or activation of transcription factors. （1）經(jīng)受體結(jié)合和細(xì)胞信號，細(xì)胞因子和其他生長因子被感受并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)，（2）引起轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)移或者活化。 Active, nuclear transcription factors (together with androgens and gluco

8、corticoids via their soluble receptors) change the expression of the major muscle growth regulators IGF-1/MGF and myostatin or other muscle genes including ribosomal RNA (rRNA). 活化的核轉(zhuǎn)錄因子（與雄激素和糖皮質(zhì)激素及其可溶性受體一起）改變重要的肌肉生長調(diào)節(jié)因子IGF-1/MGF和肌抑素或者其他包括核糖體RNA（rRNA）在內(nèi)的肌肉基因表達(dá)。 Pathways that regulate translation or

9、satellite cell function may also be activated by mechanisms other than IGF-1/MGF or myostatin . 調(diào)節(jié)翻譯或衛(wèi)星細(xì)胞機能的通路也可被IGF-1/MGF或肌抑素之外的機制激活。 (3) IGF-1/MGF and insulin activate the PI3K-PKB/AKT-mTOR pathway, which enhances protein synthesis via increased translational initiation and the synthesis of riboso

10、mal proteins for ribosome biogenesis. Availability of essential amino acids will activate mTOR signaling, whereas an increased energy demand sensed by AMPK will inhibit mTOR. （3）IGF-1/MGF和胰島素激活PI3K-PKB/AKT-mTOR通路，該通路通過增強翻譯起始以及用于核糖體生物合成的核糖體蛋白質(zhì)合成從而增強蛋白質(zhì)合成。必需氨基酸可激活mTOR信號通路，而在能量需要增大時AMPK可抑制mTOR。 (4) IGF

11、-1/MGF, myostatin, and various other factors regulate an proliferation and differentiation of satellite cells. （4） IGF-1/MGF、肌抑素和多種其他因子可調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞增殖和分化。Miyazaki M, Esser KA. Cellular mechanisms regulating protein synthesis and skeletal muscle hypertrophy in animals. J Appl Physiol, 2009, 106: 13671373.

12、IF: 3.658動物蛋白質(zhì)合成和骨骼肌肥大的細(xì)胞調(diào)節(jié)機制Fig. 1. Simplified scheme depicting a model through which both positive and negative factors can contribute to mTOR/TORC1 signaling and protein synthesis in skeletal muscle. Activators, growth factors, amino acids, and mechanical stretch are labeled in blue while inhibit

13、ory signals are labeled in red. Solid lines depict defined interactions among molecules, dotted lines indicate suggested interactions. 耐力訓(xùn)練后，MHC異構(gòu)體由快型向慢型轉(zhuǎn)換，而且骨骼肌有氧能力也得到提高。這種代謝適應(yīng)是生物化學(xué)事件影響基因表達(dá)的結(jié)果，是由胞漿內(nèi)鈣水平、能量狀態(tài)、自由脂肪酸濃度、機械應(yīng)激和局部低氧等引起的。 肌肉有氧能力增強涉及到多條通路，需要更多地利用脂肪酸供能，線粒體生長合成增強，高水平有氧代謝酶，以及增強葡萄糖運輸和新血管生成。 線粒體是

14、耐力訓(xùn)練的代謝適應(yīng)中關(guān)鍵的細(xì)胞器。事實上，線粒體含有許多蛋白質(zhì)，參與-氧化以及氧化磷酸化。線粒體DNA含量在耐力運動員肌肉內(nèi)會增多，控制核編碼線粒體基因的核轉(zhuǎn)錄因子（NRF-1、NRF-2和TFAM）水平也會升高。那么在耐力運動員中，線粒體編碼的RNA以及核編碼RNA都會協(xié)調(diào)升高。 急性運動可激活一套獨特的細(xì)胞信號事件，涉及胞漿鈣、ROS和ATP更新的變化。接著激活的激酶和磷酸酶導(dǎo)致了一些蛋白質(zhì)的共價修飾，這些蛋白質(zhì)參與轉(zhuǎn)錄、mRNA穩(wěn)定和翻譯。主要是在恢復(fù)時期，編碼線粒體蛋白質(zhì)的核基因(NUGEMPs)的mRNA表達(dá)增強，蛋白質(zhì)合成加速。胞漿內(nèi)合成的前體蛋白質(zhì)快速輸入細(xì)胞器內(nèi)。這些蛋白質(zhì)被加

15、工為成熟形式，作為代謝酶（如柯氏循環(huán)），形成多亞基電子傳遞鏈復(fù)合物的一部分，或者作為mtDNA的轉(zhuǎn)錄因子。 接著mtDNA轉(zhuǎn)錄和翻譯增強，提供更多的mtDNA編碼的蛋白質(zhì)。這些基因產(chǎn)物與輸入的核源蛋白質(zhì)結(jié)合，形成電子傳遞鏈的多亞基復(fù)合物，因此增強了細(xì)胞電子傳遞、氧耗和ATP供應(yīng)。供能能力提高可通過負(fù)反饋方式減弱急性收縮活動引起的信號傳導(dǎo)事件。 促進線粒體生物合成的核轉(zhuǎn)錄因子可被轉(zhuǎn)錄輔激活因子PGC1-激活。PGC1-在快纖維內(nèi)表達(dá)水平低于慢纖維，但耐力運動可增強其表達(dá)，以刺激線粒體生物合成和氧化酶合成，使快縮肌肉增強抗疲勞能力。PGC1-的表達(dá)被多條通路陽性控制，如ROS（reactive o

16、xygen species），鈣調(diào)磷酸酶和鈣/鈣調(diào)蛋白-依賴性蛋白激酶（CaMK），轉(zhuǎn)錄因子MEF2（myocyte enhancer factor-2），p38 MAPK以及AMPK。MEF2在許多組織內(nèi)控制著應(yīng)激反應(yīng)。AMPK活性可被能量不足信號誘導(dǎo)。事實上，AMPK控制著一些通路，以利于更好地利用能量，包括從糖酵解轉(zhuǎn)換為有氧代謝通路。 PGC1 regulatory cascade. PGC1調(diào)節(jié)事件Thyroid hormone (TH), nitric oxide synthase (NOS/cGMP), p38 mitogen-activated protein kinase (p

17、38MAPK), sirtuines (SIRTs), calcineurin, calcium-calmodulin-activated kinases (CaMKs), adenosine-monophosphate-activated kinase (AMPK), cyclin-dependent kinases (CDKs), and -adrenergic stimulation (/cAMP) have been shown to regulate expression and/or activity of PGC-1. TH、NOS/cGMP、p38MAPK、SIRT、CaN、C

18、aMK、AMPK、CDK和/cAMP已被證明可調(diào)節(jié)PGC-1的表達(dá)和/活性。 PGC-1 then co-activates transcription factors such as nuclear respiratory factors (NRFs), estrogen-related receptors (ERRs), and PPARs, known to regulate different aspects of energy metabolism including mitochondrial biogenesis, fatty acid oxidation, and antiox

19、idant. PGC-1然后可輔助激活轉(zhuǎn)錄因子，如NRF、ERR和PPAR，調(diào)節(jié)能量代謝的不同方面，包括線粒體生物合成、脂肪酸氧化和抗氧化。 Schematic presentation of the ROS regulation cycle, mediated through PGC-1 induction. 圖示由PGC-1介導(dǎo)的ROS調(diào)節(jié)周期。 The expression of PGC-1 is increased by physiological stimuli such as cold in brown fat or exercise in muscle, leading to m

20、itochondrial biogenesis and increased respiration. 在冷刺激棕色脂肪組織或肌肉運動時PGC-1 表達(dá)增強，導(dǎo)致線粒體生物合成并增強呼吸。 Simultaneously, PGC-1 initiates an anti-ROS program that prevents a rise in intracellular ROS levels. PGC-1 can also be induced by ROS and plays a key role in the ROS homeostatic cycle. 與此同時，PGC-1 還引起抗ROS程序

21、，防止細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高。PGC-1 也可被ROS誘導(dǎo)，并在ROS穩(wěn)態(tài)周期中起著關(guān)鍵作用。 運動引起肌肉有氧能力和能量效率升高也伴隨著骨骼肌血流能力增強。事實上，毛細(xì)血管/肌肉界面可能是氧運輸和肌肉有氧能力的限制因素。 血管生成過程的主要調(diào)節(jié)因子是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。VEGF由內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞和宿主細(xì)胞如骨骼肌細(xì)胞生成，是內(nèi)皮細(xì)胞上的3種不同受體酪氨酸激酶的配體。VEGH與其受體結(jié)合可起始信號級聯(lián)事件，包括激活PI3K、PLC和PKC。 VEGF受不同細(xì)胞因子、生長因子和低氧控制。低氧可激活HIF-1，從而增強VEGH。HIF參與牽張性而不是切應(yīng)力性血管生成。VEGF的作用也可

22、由NO和前列腺素介導(dǎo)，引起血管舒張。其它血管生成因子，如FGF、PDGF和TGF-，并不會因運動而上調(diào)。 運動可上調(diào)VEGF mRNA和蛋白質(zhì)，以及肌肉內(nèi)VEGF1和2表達(dá)。VEGF也可被活動肌肉動員和釋放，因此在急性運動后循環(huán)VEGF水平升高。 興奮收縮（E-C）耦聯(lián)中不同成分的活性與狀態(tài)受翻譯外修飾的調(diào)節(jié)，包括磷酸化、硝基化和氧化，而這些修飾活動位于應(yīng)激依賴性信號通路的下游。那么，反復(fù)劇烈肌肉收縮可能是力量生成的所有細(xì)胞成分的應(yīng)激源。 雖然興奮-收縮耦聯(lián)結(jié)構(gòu)由幾十種鈣處理蛋白組成，位于SR腔、SR膜和肌膜以及胞漿內(nèi)，但據(jù)我們了解，其它運動性適應(yīng)機制還沒有被研究過。 在劇烈運動時骨骼肌內(nèi)高氧

23、耗會引起氧還原不完全以及電子傳遞鏈的電子漏，導(dǎo)致超氧自由基（O.-2）、過氧化氫（H2O2）和羥自由基（.OH）生成。在活動肌肉內(nèi)還會生成NO及其洐生物，這些ROS和RNS統(tǒng)稱為RONS，會引起氧化應(yīng)激狀態(tài)。 根據(jù)Sies（1991）給出的定義，氧化應(yīng)激是指“氧化與抗氧化之間不平衡，有利于氧化，可能導(dǎo)致?lián)p傷”。 骨骼肌內(nèi)超氧化物和NO的可能生成位點 激酶和磷酸酶相互作用調(diào)激酶和磷酸酶相互作用調(diào)節(jié)骨骼肌轉(zhuǎn)錄因子和蛋白節(jié)骨骼肌轉(zhuǎn)錄因子和蛋白質(zhì)合成質(zhì)合成 ROS激活骨骼激活骨骼肌內(nèi)幾條蛋白肌內(nèi)幾條蛋白質(zhì)水解通路，質(zhì)水解通路，包括鈣蛋白酶，包括鈣蛋白酶，胱天蛋白酶胱天蛋白酶-3和蛋白酶體系和蛋白酶體系

24、統(tǒng)。統(tǒng)。 Scott K. Powers, Jose Duarte, Andreas N. Kavazis and Erin E. Talbert. Reactive oxygen species are signalling molecules for skeletal muscle adaptation. Exp Physiol 95.1:19,2010. 劇烈的特別是離心運動會引起骨骼肌細(xì)胞損傷，表現(xiàn)在細(xì)胞釋放LDH和凋亡。肌細(xì)胞損傷和運動性氧化應(yīng)激都與凋亡有關(guān)；同時，疲勞本身也是骨骼肌細(xì)胞損傷的一種現(xiàn)象，也與氧化應(yīng)激有關(guān)。 氧化應(yīng)激負(fù)責(zé)肌肉酸痛和疲勞，加快骨骼肌損傷，提示補充抗氧化劑可

25、能會解決這些問題。這種干預(yù)方式已見于大量研究，但并沒有得出無爭議的結(jié)論。 活動和健康的生活方式有著重要的健康利益，而運動不足生活習(xí)慣則與許多慢性病風(fēng)險增大有關(guān)，還會縮短壽命。 目前大眾健康的體力活動建議認(rèn)為，有氧運動可以與抗阻訓(xùn)練和柔韌性鍛煉結(jié)合，目的是維持瘦體重、提高肌肉力量和耐力、保持肌肉和關(guān)節(jié)機能，并最終提高生活質(zhì)量。 但是對一般大眾而言是有利的選擇，而對專項運動訓(xùn)練而言卻會更有害。事實上耐力和抗阻訓(xùn)練會引起骨骼肌不同適應(yīng)，提示同時進行力量和耐力訓(xùn)練可能會引起折衷適應(yīng)，與單獨訓(xùn)練模式相比。 這種現(xiàn)象，被稱為“同時訓(xùn)練效應(yīng)”，Hickson 首先對此進行過研究。應(yīng)用電刺激模擬耐力或抗阻訓(xùn)練

26、，Atherton等證明，AMPK-PGC-1和PKB-TSC2-mTOR通路在兩種適應(yīng)中起著主導(dǎo)作用。事實上在同時訓(xùn)練進行過程中分子干擾效應(yīng)是存在的。 Atherton PJ, Babraj J, Smith K, Singh J, Rennie MJ, Wackerhage H.Selective activation of AMPK-PGC-1alpha or PKB-TSC2-mTOR signaling can explain specific adaptive responses to endurance or resistance traininglike electrical

27、muscle stimulation.FASEB J. 2005; 19: 786-788. Resistance training抗阻訓(xùn)練 Endurance training耐力訓(xùn)練 Concurrent training，combined training 同時訓(xùn)練，組合訓(xùn)練 Concurrent training effect同時訓(xùn)練效應(yīng) Interference effect干擾效應(yīng) 力量增長受到耐力訓(xùn)練干擾 Muscle hypertrophy 肌肉肥大 Mitochondrial biogenesis線粒體生物合成 最近Pedersen及其同事將體力活動時骨骼肌表達(dá)/合成的因子命名為“肌肉因子myokine”，這些因子在局部起作用或者釋放入血調(diào)節(jié)其他組織的機能。有三種肌肉因子已證實并得到部分表征。 白介素-6（IL-6）可在肌肉局部影響碳水化合物代謝，又可起到遠(yuǎn)程激素作用影響胰/肝和脂肪組織內(nèi)脂肪分解。 IL-8，在局部血管生成過程中起著關(guān)鍵作用。IL-15是在抗阻運動時釋放的，可調(diào)節(jié)骨骼肌內(nèi)合成代謝過程。 有趣的是，個體表達(dá)IL-15受體-的某種單核苷酸多態(tài)性時，在抗阻運動訓(xùn)練中比其他受試者肌肉肥大更