漢防己甲素注射液在腫瘤、矽肺、肝炎等臨床治療中的使用

1、漢防己甲素注射液說(shuō)明漢防己甲素是從中草藥粉防己的根塊中提取的雙芐基喹啉類(lèi)生物堿，是一種天然非選擇性鈣通道阻滯劑，主要作用于鈣離子通道，影響鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)以及在細(xì)胞內(nèi)的分布利用。研究發(fā)現(xiàn)漢防己甲素具有降血壓、消炎、鎮(zhèn)痛、抗纖維化、抗癌和逆轉(zhuǎn)耐藥等多種藥理作用， 臨床上用于治療腫瘤、矽肺、關(guān)節(jié)炎、高血壓等疾病。此外，漢防己甲素在保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝纖維化、降低門(mén)靜脈高壓及防治門(mén)脈高壓等方面具有良好治療效果。 【成份】 本品主要成份為漢防己甲素，為防己科植物粉防己（石蟾蜍）Stcphania Tctrandra Smoorc 的根中提取得到的一種生物堿?！舅幚矶纠怼?.藥理抗腫瘤藥及鎮(zhèn)痛藥。本品能提高

2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的痛閥，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。本品可使大鼠甲醛性足腫脹和關(guān)節(jié)腫脹有抑制作用?？墒勾笫蠹毙匝装Y血管通透性降低，減少嗜中性白細(xì)胞游出。其機(jī)理與抑制炎癥前列腺素E的合成或釋放有關(guān)。本品可使大鼠實(shí)驗(yàn)性硅肺模型肺內(nèi)蘇丹IV及PAS陽(yáng)性物明顯減少和消失，肺泡間隔蛋白多糖熒光強(qiáng)度減弱，矽結(jié)節(jié)中心填充物減少。本品還能通過(guò)抑制腫瘤耐藥細(xì)胞表面P-糖蛋白的過(guò)度表達(dá)功能，增加化療藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積聚，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。2.毒理本品最小致死量：蟾蜍前淋巴囊注射時(shí)為1000mg/1200 mg/；小鼠腹腔注射時(shí)為700mg/800 mg/；家兔注射時(shí)為40mg/42 mg/。漢防己甲素可引起小鼠精

3、子畸形率及微核率增高，對(duì)姐妹染色單體交換頻率影響不大。【抗腫瘤的臨床研究】1、直接抗腫瘤作用田暉等采用MTT法測(cè)得漢防己甲素對(duì)人乳腺癌耐阿霉素細(xì)胞株MCF-7Adr和人口腔上皮癌耐長(zhǎng)春新堿株KBv200及其敏感株均有程度不等的細(xì)胞毒作用，對(duì)耐藥株的IC50較對(duì)應(yīng)的敏感株IC50分別高24和19倍。何琪揚(yáng)等采用合盼蘭計(jì)數(shù)法發(fā)現(xiàn)漢防己甲素對(duì)敏感急性白血病細(xì)胞株HL-60和抗三尖杉酯堿的HL-60細(xì)胞均有生長(zhǎng)抑制作用，對(duì)抗性細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)于敏感HL-60，表明抗藥性細(xì)胞對(duì)漢防己甲素沒(méi)有交叉抗性。徐和平等發(fā)現(xiàn)漢防己甲素在140gmL-1之間對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤HXO-Rb44細(xì)胞有明顯抑制作用，清除藥物

4、后抑制作用逐漸消失，腫瘤細(xì)胞重新恢復(fù)增殖能力，推測(cè)漢防己甲素干擾DNA合成、抑制細(xì)胞分裂，對(duì)已完成DNA合成的細(xì)胞無(wú)影響。采用3H-TdR,3H-尿苷和3H-亮氨酸摻入法觀察到40mgL-1 漢防己甲素可使白血病L7712、肉瘤S180細(xì)胞DNA和RNA合成抑制80 以上，對(duì)蛋白質(zhì)合成抑制較弱。去除漢防己甲素后，腫瘤細(xì)胞DNA合成速率仍繼續(xù)下降，表明DNA復(fù)制模板受損。Dong Y等觀察到HL-60細(xì)胞經(jīng)24molL-1 漢防己甲素處理12h后可見(jiàn)細(xì)胞縮小，核碎裂，凋亡小體形成等典型的凋亡形態(tài)改變，DNA凝膠電泳見(jiàn)梯形條帶。此外,人白血病U937細(xì)胞、人惡性淋巴瘤BM13674細(xì)胞、人神經(jīng)膠質(zhì)

5、瘤細(xì)胞U138MG經(jīng)漢防己甲素處理后也觀察到典型的凋亡特征性改變。提示漢防己甲素可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。2、放療增敏作用高令山等臨床應(yīng)用漢防己甲素合并小劑量放射冶療肺癌97例，其中60例(61.9%)病灶有不同程度縮小，縮小大于1/2者31例。療效優(yōu)于單純小劑量放療組和單純中藥治療組，提示漢防己甲素具有放療增敏作用。劉楠采用羥基磷灰石離心法觀察到25、45、60molL-1 漢防己甲素不影響有氧或缺氧條件下射線照射后白血病L7712細(xì)胞DNA單鏈產(chǎn)量，但可明顯抑制其重接。各劑量點(diǎn)上漢防己甲素在照射前或后使用對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA合成的影響無(wú)顯著性差異。徐和平等測(cè)定視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤HX

6、O-Rb44細(xì)胞的生長(zhǎng)曲線發(fā)現(xiàn)放射與漢防己甲素合用對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用優(yōu)于單純放射組和單純漢防己甲素處理組，放射前后給藥，二者無(wú)明顯區(qū)別。0.1gmL-1低劑量時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞無(wú)直接抑制作用，但可明顯增加放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，放射生存曲線變陡(平均致死劑量減少)。隨藥物濃度增加，平均致死量逐漸降低，但曲線肩區(qū)變化不明顯，說(shuō)明漢防己甲素主要通過(guò)抑制放射線引起的潛在致死性損傷的修復(fù)而起放射增敏作用。Chang KH等觀察到5.0mgmL-1和7.5mgmL-1 漢防己甲素明顯增加放療對(duì)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U138MG細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，單用漢防己甲素或與放療合用后細(xì)胞的DNA凝膠電泳均可見(jiàn)梯形條帶。提示

7、漢防己甲素誘導(dǎo)凋亡的作用在放療增敏方面也有一定的影響。3、減毒作用阿霉素使人體內(nèi)SOD活性降低和脂質(zhì)過(guò)氧化物水平增加,被認(rèn)為是阿霉素導(dǎo)致心肌損害的原因之一。李福全等采用阿霉素?fù)p害大鼠心肌模型，給予漢防己甲素 10 mgkg-1d-13次，血清肌酸激酶活性較單用阿霉素組明顯降低，與維生素E組近似，心肌和全血SOD活性提高，丙二醛含量降低(P0.05)。提示漢防己甲素可減輕阿霉素引起的心肌損害。金洪等以平陽(yáng)霉素氣管內(nèi)一次性給藥復(fù)制小白鼠肺間質(zhì)纖維化模型觀察到經(jīng)漢防己甲素每次50mgkg-1，每周3次連用4周治療的小鼠肺重/體重比值明顯減小(P0.01)，肺表面結(jié)節(jié)少，質(zhì)軟，光鏡下肺內(nèi)細(xì)胞浸潤(rùn)度輕，

8、膠原纖維明顯減少，測(cè)定SOD活力增強(qiáng)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和羥脯氨酸含量下降，早期用藥的效果優(yōu)于晚期。在博來(lái)霉素給藥的小鼠肺間質(zhì)纖維化模型中也觀察到漢防己甲素的上述作用。表明漢防己甲素可以減輕平陽(yáng)霉素和博來(lái)霉素所致肺纖維化形成前的肺泡炎癥反應(yīng)，加速氧自由基清除，避免肺內(nèi)功能細(xì)胞受損而導(dǎo)致各種致纖維化因子釋放,從而起到減輕毒性反應(yīng)的作用。Chen YJ等發(fā)現(xiàn)低劑量漢防己甲素(2mgmL-1)可以在體外預(yù)防單次高劑量照射(10Gy)對(duì)正常人單核細(xì)胞的損害且保護(hù)作用與漢防己甲素的劑量成正相關(guān)，同時(shí)降低過(guò)氧化物釋放和吞噬細(xì)胞的活性而抑制照射引起的炎癥反應(yīng)。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)經(jīng)漢防己甲素治療后的Sprague-D

9、awley鼠急性放射性皮炎的嚴(yán)重程度明顯減輕，治療效果優(yōu)于凡士林，組織學(xué)檢查提示漢防己甲素通過(guò)抗炎作用減輕急性放射反應(yīng)，表明漢防己甲素通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)而對(duì)放射損害起保護(hù)作用。4、逆轉(zhuǎn)耐藥性多藥耐藥性(MDR)是腫瘤化療的一大障礙，其機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為主要與耐藥細(xì)胞內(nèi)多藥耐藥基因(mdr)擴(kuò)增，過(guò)度表達(dá)P-糖蛋白(P-gp)有關(guān)。P-gp為能量依賴性藥泵,能將多種抗腫瘤藥泵出細(xì)胞外,使細(xì)胞內(nèi)藥物積累減少，不能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，從而產(chǎn)生MDR。耐三尖杉酯堿(Har)的HL-60細(xì)胞為多藥耐藥株,過(guò)度表達(dá)mdr基因和P-糖蛋白，對(duì)阿霉素、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿等藥物有交叉耐藥。何琪揚(yáng)等觀察到無(wú)細(xì)胞毒

10、作用的漢防己甲素0.5mgL-1。明顯增強(qiáng)阿霉素對(duì)抗har的HL-60細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，并使克隆形成率從單用阿霉素的60%降至0.2%；存活率從87%降至5%，但不增加阿霉素對(duì)敏感的HL-60細(xì)胞的毒性。熒光法進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)漢防己甲素增加耐藥細(xì)胞內(nèi)阿霉素的積聚。此外還發(fā)現(xiàn)耐三尖杉酯堿的HL-60細(xì)胞改變?nèi)峒t霉素在胞內(nèi)分布、降低細(xì)胞內(nèi)積聚，2molL-1 漢防己甲素處理細(xì)胞后使柔紅霉素在耐藥細(xì)胞內(nèi)積聚明顯增加。所積聚的量接近敏感hl-60細(xì)胞，作用比2molL-1異搏定明顯。田暉等觀察到漢防己甲素明顯增加MCF/Adr細(xì)胞對(duì)阿霉素和KBv200對(duì)長(zhǎng)春新堿的敏感性，且呈劑量依賴性，而不增加敏感株對(duì)阿

11、霉素和長(zhǎng)春新堿的敏感性。10molL-1 漢防己甲素使MCF-7/Adr細(xì)胞內(nèi)阿霉素積聚增加5.1倍(P0.05)，對(duì)敏感細(xì)胞影響不明顯。在保留了MCF-7/Adr細(xì)胞的耐藥特性的裸鼠MCF-7/Adr實(shí)體瘤模型上，體內(nèi)單用漢防己甲素對(duì)該實(shí)體瘤有一定的抑制作用(25.8%)，單用阿霉素?zé)o抑制作用(4.4%),二者聯(lián)用則明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)(54.9%P0.05)。值得一提的是漢防己甲素對(duì)小鼠的LD50為28Omgkg-1，而漢防己甲素產(chǎn)生體內(nèi)逆轉(zhuǎn)效應(yīng)的單次劑量(20mgkg-1)僅為該藥LD50的1/14，顯示出該藥是一種有較好的臨床應(yīng)用前景的耐藥逆轉(zhuǎn)劑。許文林等選取終濃度為10-8、10-6、1

12、0-4。MolL-1漢防己甲素對(duì)30例急性白血病患者進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)，結(jié)果顯示隨著濃度升高，漢防己甲素逐漸增加柔紅霉素或長(zhǎng)春新堿對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷作用，且對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病、急性未分化白血病均有效。10-6molL-1漢防己甲素對(duì)敏感組和耐藥組的促殺傷率分別為7.85%4.86%和29.96%10.20% (P0.001)，漢防己甲素對(duì)正常骨髓細(xì)胞的促殺傷作用明顯低于異搏定，表明漢防己甲素可以替代異搏定成為安全的逆轉(zhuǎn)劑。對(duì)正規(guī)化療2個(gè)療程以上無(wú)效的急性非淋巴細(xì)胞性白血病(2例)和多發(fā)性骨髓瘤(2例)在原方案基礎(chǔ)上每天加服漢防己甲素 240mg，共6-7 d，2側(cè)獲得完全

13、緩解，1例臨床癥狀及體征明顯減輕，血象及生化指標(biāo)明顯改善，患者均未出現(xiàn)心、肝、腎毒性反應(yīng)。其中3例采用APAAP法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞P-gp的表達(dá)陽(yáng)性率分別為38.0、26.5、11.0，以漢防己甲素處理3小時(shí)后陽(yáng)性率下降至4.0、2.0、4.O且著色程度明顯減低，表明漢防己甲素逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞的機(jī)制可能是作用于P-gp，使其外排泵功能失活從而提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。Choi SU等發(fā)現(xiàn)3.0mmolL-1 漢防己甲素和10 mmolL-1VER使泰素對(duì)HCT15細(xì)胞(P-gp陽(yáng)性)的IC50降低3100倍和410倍；使阿霉素對(duì)其的IC50降低36和18.2倍。同時(shí)發(fā)現(xiàn)漢防己甲素和異博定不影響泰素和阿霉素

14、對(duì)SK-OV-3細(xì)胞(P-gp陰性)的細(xì)胞毒作用。另一方面， 漢防己甲素和異博定均增加已知的P-gp 底物羅丹明l23在HCT15細(xì)胞的積聚率，經(jīng)新鮮介質(zhì)排出2小時(shí)后，仍使羅丹明123的殘余率較對(duì)照組增加5倍和2.6倍，而對(duì)SK-OV-3細(xì)胞的羅丹明123積聚率和殘余率均無(wú)影響。因此認(rèn)為，漢防己甲素通過(guò)調(diào)節(jié)P-糖蛋白增加多藥耐藥相關(guān)藥物的細(xì)胞毒作用。漢防己甲素體外顯著的逆轉(zhuǎn)MDR作用與其增加細(xì)胞內(nèi)藥物積累作用并不完全平行，因此不能完全用阻斷P-gp將藥物泵出機(jī)制來(lái)解釋其逆轉(zhuǎn)MDR的作用，可能還存在其他的機(jī)制。新近認(rèn)為MDR與細(xì)胞某些基因表達(dá)異常產(chǎn)生的凋亡抗性有關(guān)。符立梧等采用流式細(xì)胞儀觀察到阿

15、霉素培養(yǎng)24小時(shí)可誘導(dǎo)74.6敏感細(xì)胞株MCF-7凋亡，而只引起14.3的MCF-7Adr細(xì)胞凋亡；合用阿霉素和漢防己甲素能顯著使MCF-7Adr細(xì)胞的凋亡增至47.0 ，較單用阿霉素明顯提高(PO.05)。加入漢防己甲素對(duì)耐藥和敏感細(xì)胞株的bcl一2蛋白表達(dá)水平均未見(jiàn)明顯影響。提示漢防己甲素能逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞對(duì)阿霉素的凋亡抗性，其機(jī)制可能與bcl一2蛋白表達(dá)無(wú)關(guān)?！九R床應(yīng)用】一、抗腫瘤漢防己甲素注射液抗腫瘤作用表現(xiàn)在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，增加放射線的敏感性，對(duì)正常組織的防輻射保護(hù)。血管增生等方面。漢防己甲素注射液可明顯提高多柔吡星及高三尖杉酯堿(HHT)對(duì)耐藥細(xì)胞(K562AO

16、2，K562HHT)的毒性作用，IC50值分別下降15.8及19.1倍；而漢防己甲素K562S敏感細(xì)胞無(wú)明顯影響。推測(cè)漢防己甲素可能是通過(guò)抑制耐藥腫瘤細(xì)胞膜上P2170糖蛋白的功能而起作用。漢防己甲素注射液能顯著提高細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度，達(dá)到耐藥逆轉(zhuǎn)的作用，這一作用在耐藥細(xì)胞中尤為明顯。許文林等對(duì)多種化療方案治療無(wú)效多藥耐藥(MDR)的22例急性白血病(AL)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者，采用自身對(duì)照的方法，運(yùn)用TTD逆轉(zhuǎn)其MDR，采用自身對(duì)照的方式，正規(guī)治療急性非淋巴細(xì)胞自血病(ANLL)1O例，用HA(三尖杉酯堿加阿糖胞苷)或DA(柔紅霉素加阿糖胞苷)方案；急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)8例，用

17、DVP(柔紅霉素，長(zhǎng)春新堿加潑尼松)方案；急性雜合細(xì)胞白血病(HAL)1例，用DAvP(柔紅霉素，阿糖胞苷。長(zhǎng)春新堿加潑尼松)方案；淋巴瘤細(xì)胞白血病1例，MM(IgG型)2例，采用DVP方案，MM采用VMD(長(zhǎng)春新堿，米托蒽醌加氟美松)方案2 個(gè)療程以上無(wú)效后，采用原方案加用漢防己甲素，化療前、后3d(或化療后4d,化療開(kāi)始為0d)，對(duì)22例患者的耐藥逆轉(zhuǎn)進(jìn)行了觀察。22例患者逆轉(zhuǎn)治療l2個(gè)療程，除3例外，其他患者，臨床表現(xiàn)均有所改善，頭昏、全身乏力、心悸、呼吸急促等貧血癥狀及骨痛、肝脾腫大、胸骨壓痛等腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)癥狀明顯減輕,皮膚瘀點(diǎn)瘀斑等出血征象明顯減少，所有患者均取得血象好轉(zhuǎn)，2例MM患

18、者血IgG值明顯下降，17例患者(ANLL8例，ALL 7例，MM 2例)治療后骨髓中腫瘤細(xì)胞數(shù)有所下降，其中8例(ANLL5例，ALL2例，MM1例)取得完全緩解(CR)，R率為36.4 ，有效率為77.3，17例取得好轉(zhuǎn)，其中8例取得完全緩解，完全緩解率達(dá)36.4，說(shuō)明臨床耐藥逆轉(zhuǎn)有效，療效明顯優(yōu)于異搏定等。本研究中TTD劑量為240mg/d，用藥過(guò)程中,3例曾出現(xiàn)一過(guò)性的束支傳導(dǎo)阻滯，其余患者未發(fā)現(xiàn)心悸、胸悶、呼吸困難等癥狀，反復(fù)進(jìn)行心電圖和心功能檢查未見(jiàn)傳導(dǎo)阻滯及心功能不全等異常表現(xiàn)，亦無(wú)明顯的消化道反應(yīng)及肝腎功能損害。在Xu WL等的多中心研究中，38例粒細(xì)胞白血病患者使用了漢防己甲

19、素,同時(shí)使用多柔吡星，鬼臼乙叉苷，阿糖胞苷。36例患者出現(xiàn)細(xì)胞凋亡，16例患者完全恢復(fù)或轉(zhuǎn)入慢性期，9例部分恢復(fù),13例失敗,結(jié)果表明漢防己甲素臨床耐藥逆轉(zhuǎn)有效。二、免疫系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用漢防己甲素注射液能夠抑制T淋巴細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞的增殖和激活，從而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫機(jī)能、抑制炎癥反應(yīng)的作用。漢防己甲素屬于調(diào)節(jié)病情藥，與其他調(diào)節(jié)病情藥的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制不同，它與調(diào)節(jié)病情藥。如：FK506，環(huán)孢菌素有協(xié)同作用；同時(shí)，漢防己甲素通過(guò)鈣離子拮抗作用降低中性粒細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，降低Ca2+ -CaM 活性，一方面抑制PLA2活性，影響花生四烯酸的釋放，減少前列腺素、白三烯、血栓素、PAF等炎癥

20、介質(zhì)釋放，另一方面可升高cAMP，減少溶酶體酶的釋放和氧自由基生成而發(fā)揮抗炎作用。沈霞飛等觀察漢防己甲素注射液和川芎嗪(tmp)注射液對(duì)37例結(jié)締組織病(CTD)合并肺動(dòng)脈高壓(PAH)的影響，采用開(kāi)放隨機(jī)對(duì)照方法，將37例CTD合并PAH患者隨機(jī)分為4組：A組(一般治療組)9例；B組(一般治療+漢防己甲素注射液)9例；C組(一般治療+TMP)10例；D組(一般治療+漢防己甲素注射液+TMP)9例。一般治療包括口服利尿劑、洋地黃制劑、抗凝劑和氧療；觀察項(xiàng)目包括治療前和治療后1個(gè)月末、3個(gè)月末的運(yùn)動(dòng)耐量(6min步行距離)，PAH的心功能分級(jí)(NYHA)，肺動(dòng)脈壓力測(cè)試(多普勒測(cè)定)。漢防己甲素

21、注射液 150mg/d靜脈滴注，每個(gè)月中應(yīng)用15d，連續(xù)3個(gè)月。TMP，注射液200mgd靜脈滴注，每個(gè)月應(yīng)用15d，連續(xù)3個(gè)月。研究結(jié)果顯示。CTD合并PAH一般治療與一般治療單獨(dú)加用漢防己甲素注射液或TMP注射液比較療效無(wú)明顯提高；一般治療聯(lián)合應(yīng)用漢防己甲素注射液和TMP，對(duì)提高運(yùn)動(dòng)耐量和改善心功能有益。漢防己甲素也用于其他免疫系統(tǒng)疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。漢防己甲素抗炎作用還可延伸用于胸膜炎和腹膜炎等炎癥性疾病。此外，漢防己甲素的抗纖維化作用有助于器官移植后的慢性排斥反應(yīng)，漢防己甲素應(yīng)用于器官移植方面，還處在研究中。但根據(jù)漢防己甲素的藥理和免疫學(xué)研究，在器官移植方面還是有廣闊的應(yīng)用前景的。三

22、、消化系統(tǒng)的臨床應(yīng)用漢防己甲素注射液在保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝纖維化、降低門(mén)靜脈高壓及防治門(mén)脈高壓方面都有一定作用。漢防己甲素能通過(guò)阻斷Ca2+ 內(nèi)流、清除自由基起到保護(hù)肝細(xì)胞作用；能阻滯肝纖維隔內(nèi)的肌成纖維細(xì)胞膜上的鈣通道，松弛肌成纖維細(xì)胞，從而降低門(mén)靜脈壓力，控制出血。劉忠鑫的臨床觀察，將86例EGVB患者分為兩組，生長(zhǎng)抑素組43例，先用生長(zhǎng)抑素(施他寧)靜脈注射250g，再以250g.h-1的速度持續(xù)靜脈滴注3d；垂體葉素聯(lián)合漢防己甲素組(聯(lián)合組)43例，首劑以垂體后葉素5U加入10葡萄糖液40mL中緩慢靜脈推注。繼之以垂體后葉素03Umin-1持續(xù)靜脈滴注，同時(shí)，漢防己甲素總量為120180m

23、gd-1，加入生理鹽水中持續(xù)靜脈滴注，用藥3d。觀察兩組的止血成功率、再出血率、平均止血時(shí)間。比較兩種藥物的治療成本。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，漢防己甲素在治療EGVB，在止血成功率、再出血發(fā)生率及平均止血時(shí)間等方面與生長(zhǎng)抑素組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.O5)，療效肯定；成本計(jì)算明顯低于生長(zhǎng)抑素組，不失為一種理想的治療方法。李定國(guó)等的臨床研究顯示，肝硬化患者使用漢防己甲素3個(gè)月后,靜脈色氨酸耐量實(shí)驗(yàn)明顯改善；618個(gè)月后，血清P P、HA含量顯著下降；肝、腎功能不同程度得以改善；組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)治療前后患者肝組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減輕或消失，膠原纖維沉積減輕，I、型膠原含量顯著下降。療效明顯優(yōu)于肝泰樂(lè)治療

24、組。臨床研究毒明漢防己甲素能夠顯著減低肝硬化患者，門(mén)靜脈壓力，減少門(mén)靜脈血流量，減低食道曲張靜脈的壓力；連續(xù)用藥患者2年內(nèi)無(wú)再次出血率達(dá)87.6 ，療效顯著優(yōu)于安慰劑。此外，漢防己甲素可以防治門(mén)脈高壓性胃病，保護(hù)胰島細(xì)胞的作用。有報(bào)道,漢防己甲素注射液對(duì)應(yīng)激性胃潰瘍及急性胰腺炎亦具有明顯防治作用，其作用機(jī)制可能與漢防己甲素注射液的鈣拮抗作用有關(guān)。四、矽肺的臨床應(yīng)用漢防己甲素注射液能使小血管擴(kuò)張。使遭受矽肺病變損害而管腔變窄的肺部小血管或已經(jīng)封閉的小血管，以及大面積受破壞的血管床恢復(fù)血液循環(huán)。局部組織得到良好的血液灌注。同時(shí)加速了病變周?chē)纬傻姆翘禺愋匝仔詽B出物和新形成的脂蛋白顆粒以及病變中崩

25、解的膠原吸收。漢防己甲素還能阻止前膠原和葡萄糖胺聚糖向細(xì)胞外分泌，降低了矽肺病變中膠原和葡萄糖胺聚糖的含量，使組成矽肺結(jié)節(jié)的成分減少。徐士雅等的在臨床治療中，使用漢防己甲素，六味地黃丸聯(lián)合治療矽肺病。矽肺患者咳嗽，咳痰，胸痛，呼吸困難臨床癥狀明顯改善，特別是對(duì)咳嗽，咳痰有顯著治療作用，感冒和支氣管肺部感染頻率下降52.94。除了漢防己甲素的抗炎，抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用外，它還有抗過(guò)敏效應(yīng)，對(duì)肺血管和氣道的平滑肌的收縮有抑制作用，由于非選擇性的鈣通道阻滯而產(chǎn)生的抗血小板聚集作用提示，對(duì)哮喘，肺動(dòng)脈高壓和慢性阻塞性肺病有治療作用。五、心血管系統(tǒng)的臨床應(yīng)用51 高血壓 由于漢防己甲素的鈣離子拮抗作用而

26、擴(kuò)張阻力血管而產(chǎn)生降壓作用，并能極顯著降低高血壓患者血內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)、血栓素(TXB2)水平。極顯著升高SOD、前列環(huán)素6-keto-PGFla)水平，降低TXB26一keto-PGFla 比值。DongHY等的實(shí)驗(yàn)研究中，50例病例給予單次劑量02g的漢防己甲素，30分鐘后血壓出現(xiàn)下降，最大降幅發(fā)生在服藥后4小時(shí)，降壓作用可持續(xù)8小時(shí)；03-06gd 用藥4周。84的患者出現(xiàn)血壓下降，與硝苯地平效果沒(méi)有差異。此研究結(jié)果顯示漢防己甲素主要用于治療早期輕度高血壓。亦可用于重癥高血壓及高血壓危象，漢防己甲素在降壓時(shí)不伴明顯的心率加快，對(duì)心排血量的影響不明顯或有所增加。52 心律失常 Da

27、iGZ等的單盲實(shí)驗(yàn)研究中。32例陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的患者靜脈給予漢防己甲素0.12-0.21g。治療組與安慰劑(生理鹽水)組心室率恢復(fù)的成功率分別為83.9和3.1，漢防己甲素與維拉帕米(85)的效果相當(dāng)，心電圖變化與維拉帕米相似。在4例預(yù)激綜合癥的病例中。1例被安慰劑逆轉(zhuǎn)，3例被漢防己甲素逆轉(zhuǎn)，其余對(duì)漢防己甲素沒(méi)有反應(yīng)的病例大多疾患器質(zhì)性心臟病。由此看出，漢防己甲素可以成為治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的另一種方法。有研究表明，漢防己甲素不僅有鈣離子拮抗的作用，而且與M受體有相互作用，這同樣可以解釋對(duì)心血管的治療作用。5.3 肺動(dòng)脈高壓 戈升榮等以慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者為對(duì)象，觀察漢防己甲素降低肺動(dòng)脈高壓的近期療效。結(jié)果表明，肺動(dòng)脈平均壓(m PA P)和收縮壓(sPA P)均顯著下降，右室能和動(dòng)脈血?dú)饷黠@改善，對(duì)體動(dòng)脈平均壓(m SA P)和心率無(wú)不良影響。漢防己甲素主要通過(guò)抑制肺小動(dòng)脈膠原纖維的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化,使肺小動(dòng)脈管腔狹窄明顯減輕，肺動(dòng)脈壓降低，從而部分阻抑肺動(dòng)脈高壓的