他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)

1、1可定 李筱筱他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)提綱他汀類藥物誘發(fā)肌肉毒性的機(jī)制2他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策4他汀類藥物的肌肉毒性的定義和發(fā)生率3 1親水性他汀更好的安全性以及CORONA研究、流行病學(xué)數(shù)據(jù)3 3他汀相關(guān)肌病發(fā)生的危險(xiǎn)因素、高危人群3 5背景 他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)-肌病肌病表現(xiàn) 為肌痛或肌無(wú)力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的為肌痛或肌無(wú)力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的1010倍以倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測(cè)得增高的血清他汀類上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測(cè)得增高的血清他汀類藥物濃度藥物濃度發(fā)生率 肌肉

2、癥狀肌肉癥狀2-5%,2-5%,橫紋肌溶解橫紋肌溶解1/1/百萬(wàn)百萬(wàn)(1)(1)且與劑量相關(guān)且與劑量相關(guān); ;臨床常用的臨床常用的他汀發(fā)生嚴(yán)重肌病的比例相當(dāng)他汀發(fā)生嚴(yán)重肌病的比例相當(dāng)危害 肌病未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和肌病未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭1. FDA數(shù)據(jù)肌肉癥狀的定義肌肉癥狀的定義5. Pasternak R et al. Circulation 2002;106:102428 . Ucar M et al. Drug Saf 2000;22:44157疾病疾病定義（定義（5 5）發(fā)生率發(fā)生率肌病肌病肌肉

3、的任何疾病21個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃顯示，肌病比率5/10萬(wàn)人/年.大劑量他汀治療研究中10.5%的患者報(bào)告肌肉癥狀，高于臨床對(duì)照試驗(yàn)中觀察到的1-5% ,(1)肌痛肌痛肌肉疼痛或疲軟不伴CK升高門(mén)診患者發(fā)生率為7%(2)，是停藥的主要原因(3)肌炎肌炎有肌肉癥狀伴CK升高,無(wú)肌酐升高。發(fā)生率為0.1%0.5% (4)肌溶肌溶解解有肌肉癥狀伴CK顯著升高 (以超過(guò)正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高為典型)21個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃顯示，橫紋肌溶解1.6/10萬(wàn)人/年.他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為阿托伐他?。?4.9%）普伐他?。?0.9%）氟伐他?。?.1%）。(1)(1)Bruckert E et

4、 al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-14他汀類藥物誘發(fā)肌病的機(jī)制 他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制 他汀類藥物抑制HMGCoA還原酶 CoQ10合成減少，肌細(xì)胞能量代謝異常 膽固醇合成減少，導(dǎo)致肌細(xì)胞膜功能異常 影響了與細(xì)胞分裂增值相關(guān)的物質(zhì)的合成他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制HMG-CoA膽固醇 LDL-C泛醌(輔酶Q) 肌細(xì)胞復(fù)制肝臟效應(yīng)肝臟效應(yīng)肌肉效應(yīng)肌肉效應(yīng)甲羥戊酸他汀類異戊烯腺嘌呤HMG-CoA還原酶多萜醇肌細(xì)胞膜功能異常肌細(xì)胞能量代謝異常Myopathy is a class effect of statins, associated with statin

5、 Dose and Blood Level, but NOT with the degree of reduction of LDL-C-by NLSSchachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Evans M, Rees A. Drug Saf. 2002;25(9):649-63.他汀類對(duì)骨骼肌的選擇性研究顯示：親水性他汀對(duì)骨骼肌影響較小McTaggart F et al. Am J Cardiol. 2001;87(Suppl):28B-32B.培養(yǎng)的人骨骼肌細(xì)胞中不同他汀類藥物對(duì)膽固醇合成的抑制作用比較培養(yǎng)的人骨骼肌細(xì)胞中不

6、同他汀類藥物對(duì)膽固醇合成的抑制作用比較抑制（%）濃度（濃度（nM） 0.1 1 10 100 1000 104 105 100806040200西立伐他汀西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀2022-4-22患者數(shù)量 (n=5011) 慢性缺血性收縮性心力衰竭，給予最優(yōu)化的心衰治療方案（利尿劑、ACEI、ARB、受體阻滯劑）射血分?jǐn)?shù)0.40 (紐約心功能分級(jí) III/IV級(jí))或0.35 (紐約心功能分級(jí)II級(jí))年齡60 歲瑞舒伐他汀 10 mg (n=2514)安慰劑 (n=2497)研究終點(diǎn):發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的時(shí)間總體死亡率

7、訪視:周數(shù):1 到 224 到230465213個(gè)月最終3年一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，將瑞舒伐他汀用于慢性收縮性心力衰竭的患者CORONA 研究設(shè)計(jì)符合入選條件 開(kāi)始給予最優(yōu)化的心力衰竭治療方案隨訪時(shí)間中位數(shù)為2.7年安慰劑導(dǎo)入Kjekshus J et al. Eur J Heart Fail 2005;7:1059-10692022-4-22CORONA 是在心衰患者中進(jìn)行的一項(xiàng)新穎并充滿挑戰(zhàn)性的研究，它第一次將他汀類藥物加入優(yōu)化的心力衰竭治療方案，并評(píng)價(jià)了其對(duì)患者發(fā)病率及死亡率方面的作用在這組接受強(qiáng)化治療的老年心力衰竭患者中，瑞舒伐他汀 10mg 未能改善主要復(fù)合心血管事件結(jié)果和

8、全因死亡率。原因可能如下：研究中患者的主要死亡原因不是他汀類藥物能改善的急性冠狀動(dòng)脈缺血性病變，而是無(wú)法修復(fù)的心肌損害主要復(fù)合終點(diǎn) - 心源性死亡、心肌梗死或卒中在治療組降低了 8 (p=0.12) ，這可能與動(dòng)脈粥樣硬化事件減少有關(guān)（如卒中、心肌梗死） (p=0.05)CORONA 總結(jié) 2022-4-22與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組的住院率顯著降低(無(wú)論是由于各種原因 (p=0.007), 心血管疾病原因 (p 正常上限的 10 倍 肌酸激酶 正常上限的 10 倍 3 1肌酸激酶 正常上限的 10 倍并伴肌肉癥狀 1 0丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常上限的3倍 至少出現(xiàn)一次 24 251 次

9、5 3血肌酐 血肌酐數(shù)值翻倍 32 23基線水平 mg/dL (mol/L)1.30 (115)1 1.30 (115)2末次隨訪 mg/dL (mol/L)1.45 (128)1 1.41 (125)2 安慰劑組瑞舒伐他汀組n=2497 n=2514 患者數(shù) 患者數(shù) 1n=1553 2n=1619Kjekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 doi 10.1056/NEJMoa0706201NLA 數(shù)據(jù)庫(kù)研究：不良事件發(fā)病率（每 10,000 人-年）肌肉肌肉肝臟肝臟腎臟腎臟阿阿托托伐伐他他汀汀2.4 (1.9-3.1)9.8 (8.7-11.1)31.0

10、(28.8-33.2)氟伐他汀氟伐他汀1.6 (0.2-5.7)6.3 (2.7-12.5)29.3 (20.6-40.3)洛伐他汀洛伐他汀2.3 (0.8-4.5)6.1 (3.5-9.9)29.9 (23.6-37.3)普伐他汀普伐他汀3.4 (2.1-5.2)10.7 (8.3-13.6)31.4 (27.3-36.1)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2.4 (0.3-8.8)8.5 (3.4-17.6)26.8 (16.8-40.5)辛伐他汀辛伐他汀3.5 (2.1-5.5)12.9 (10-16.3)54.6 (48.6-61.2)西立伐他汀西立伐他汀10.6 (3.4-24.7)6.4 (1.

11、3-18.6)31.8 (17.8-52.4)多數(shù)據(jù)庫(kù)的他汀類的藥物流行病學(xué)研究Garca Rodrguez LA et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;19(12):1218-24.Patient demographics across the studiesUSACanadaThe NetherlandsUKRosuvastatinN=11249,n(%)Other statinsN=37282,n(%)RosuvastatinN=10384,n(%)Other statinsN=14854,n(%)RosuvastatinN=10147,n(%)

12、Other statinsN=37396,n(%)RosuvastatinN=10289,n(%)Other statinsN=117102,n(%)Demographics 60 yr3299(29.3) 10701(28.7) 5390(51.9) 8010(53.9) 5135(50.6) 20321(54.3) 6669(64.8) 79269(67.7) Mean age (yr)54.253.963.364.359.560.760.261.1 Male6539(58.1) 21327(57.2) 5665(54.6) 8184(55.1) 5695(56.1) 20391(54.5

13、) 5239(50.9) 63378(53.2)基于多數(shù)據(jù)庫(kù)的他汀類的藥物流行病學(xué)研究，瑞舒伐他汀和其它他汀藥物一樣安全Garca Rodrguez LA et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;19(12):1218-24.Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):69C-76C.他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策（1） 開(kāi)始服用他汀類藥物時(shí)最好有一個(gè)基線水平的CK值，特別是有腎臟或肝臟疾病時(shí)或合用其它存在代謝競(jìng)爭(zhēng)的藥物時(shí)； 初次服藥時(shí)應(yīng)囑咐患者隨時(shí)注意其肌痛、肌無(wú)力等癥狀，尤其在開(kāi)始后的1個(gè)月內(nèi) 確診為由他汀

14、類藥物引起的橫紋肌溶解癥后，應(yīng)立即停藥，并給予對(duì)癥處理和保護(hù)腎功能；Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):69C-76C.他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策（2） 建議具有癥狀性肌病的患者測(cè)定甲功，因?yàn)榧诇p時(shí)他汀代謝減慢； 不建議服用CoQ10來(lái)預(yù)防和治療他汀相關(guān)肌病； 如果患者能夠耐受肌病癥狀，而且CK不高或CK 10倍ULN，建議可以原劑量或減量繼續(xù)服用； 避免誘發(fā)他汀相關(guān)肌病的危險(xiǎn)因素PRIMO：他汀相關(guān)肌病發(fā)生的危險(xiǎn)因素OR 95% CIP valueHistory of muscle with another LLT10.128.23-1

15、2.450.0001Unexplained cramps4.143.46-4.950.0001History of elevated CK2.041.55-2.680.0001Family history of muscular symptoms1.931.10-3.340.022Family history of muscular symptoms with LLT 1.891.12-3.170.017Hypothyroidism1.711.10-2.650.017Duration of statin treatment More than 3 months0.280.21-0.370.00

16、01 Treatment with antidepressants0.510.35-0.740.0004Type of statin a Atorvastatin1.281.02-1.600.035 Simvastatin1.781.39-2.990.0001 Fluvastatin XL0.330.26-0.425 X ULN0.283.94.8肝臟疾病0.401.00.7新發(fā)糖尿病0.750.40.4ALT 4 X ULN0.350.81.2與藥物相關(guān)的SAE0.8084.182.1任何嚴(yán)重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究藥物的SAE0.4948.046.1導(dǎo)致死亡的不良事件橫紋肌溶解新診斷的癌癥肌病發(fā)生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀 (n=1389)0.18.624.9安慰劑(n=1378)0