5復(fù)發(fā)腎病綜合征病例討論

1、一例復(fù)發(fā)腎病綜合征激素和抗凝治療的病例討論學(xué)生：莫承科導(dǎo)師：莫小蘭/吳瑋哲時間：2017.11.16病史簡介診治經(jīng)過問題討論總結(jié)一、二、三、四、一、病史簡介基本信息：男，3歲，13.2kg，住院號10027619，2017.10.07入院主 訴：確診腎病綜合征5月余，咳嗽、流涕2天。 現(xiàn) 病 史：患兒5月余前（2017.4.8）出現(xiàn)低熱伴全身水腫，診斷為腎 病綜合征，口服強(qiáng)的松30mg/d治療，2017.04.21復(fù)查尿蛋 弱陽性出院帶藥治療。2017.5.14復(fù)查尿蛋白轉(zhuǎn)陰并漸減激 素劑量，2017.8.3劑量減至12.5mg/d，2017.8.20出現(xiàn)鼻塞， 查尿蛋白0.3g/L（+），2

2、017.9.5查尿蛋白5g/L（+），給 激素25mg/d，在2017.9.15因“咳嗽流涕”入院，予24mg/d 治療，咳嗽流涕好轉(zhuǎn)，查尿蛋白0.3g/L（+）好轉(zhuǎn)，2017.10.4 出院，兩天前出現(xiàn)咳嗽有痰、流涕來我院就診，以“支氣管 炎、腎病綜合征”收入院。4.18初發(fā)8.23復(fù)發(fā)9.15加重10.7入院強(qiáng)的松30mg/d26天尿蛋白轉(zhuǎn)陰激素敏感強(qiáng)的松減量至 12.5mg/d上呼吸道感染尿蛋白+發(fā)熱、浮腫腎病綜合征不改變激素劑量抗感染治療強(qiáng)的松加量25mg/d咳嗽流涕9.5尿蛋白+抗感染，癥狀好轉(zhuǎn)尿蛋白+出院陣咳、咳痰、流涕尿蛋白+一、病史簡介既往用藥史：1、強(qiáng)的松30mg/d，qd，

3、po(2017.04.18-2017.05.14 ) 強(qiáng)的松劑量漸減至12.5mg/d，qd，po(2017.05.14-2017.08.03 ) 強(qiáng)的松劑量維持12.5mg/d，qd，po(2017.08.03-2017.09.15 ) 強(qiáng)的松劑量維持25mg/d，qd，po(2017.09.15-2017.09.17 ) 甲潑尼龍劑量維持24mg/d，qd，po(2017.09.17-2017.10.07 )2、頭孢呋辛鈉54mg/kg，bid，ivdrip(2017.09.19-2017.09.23)3、福辛普利鈉片5mg，qd，po（2017.09.26-2017.10.05）4、肝素

4、鈉注射液0.06萬U，bid，ivdrip(2017.09.27-2017.10.04)5、雙嘧達(dá)莫片12.5mg，tid，po（2017.09.20-2017.10.03）一、病史簡介輔助檢查：1、血常規(guī)：WBC 13.1109/L，N 56%，L 29%。 2、 CRP 0.5mg/L。 3、尿蛋白5g/L（+），血清總膽固醇12.72mmol/L， 血清白蛋白18.6g/L。 4、凝血四項(xiàng)：PT 11.9s，APTT 37.1s，F(xiàn)IB 6.26g/L， TT 17.9s。入院診斷：腎病綜合征、支氣管炎。出院診斷：腎病綜合征、支氣管肺炎。二、治療經(jīng)過咳嗽、咳痰、流涕、聞及輕微肺部濕羅音，

5、影像學(xué)提示支氣管肺炎?？人钥忍岛棉D(zhuǎn)腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷要點(diǎn)指標(biāo)定值患兒情況大量尿蛋白定性24h定量一周3次 （+）50mg/kg尿蛋白5（+）g/L低蛋白血癥血清白蛋白25g/L(30g/L )血清白蛋白18.6g/L高血脂血癥血清膽固醇5.7mmol/L血清總膽固醇12.72mmol/L水腫癥狀眼瞼、四肢、腹水眼瞼雙下肢輕度水腫注：以上四項(xiàng)以前兩項(xiàng)為診斷必要條件。符合診斷腎綜復(fù)發(fā)定義及分類治療分型劑量判斷標(biāo)準(zhǔn)患兒情況符合激素敏感型2mg/(kg.d)60mg/(m2.d)足量激素4周轉(zhuǎn)陰1.8/(kg.d)第26天轉(zhuǎn)陰激素耐藥型足量激素4周陽性激素依賴型激素敏感，復(fù)發(fā)：連續(xù)2次減量或停藥2

6、周內(nèi)復(fù)發(fā)第1次減量0.9mg/kg復(fù)發(fā)，第2次感染復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)連續(xù)3天尿蛋白轉(zhuǎn)位3+4+ 非頻復(fù)發(fā)6個月復(fù)發(fā)1次，1年復(fù)發(fā)13次。頻復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)半年2次或1年4次5個月2次激素依賴頻復(fù)發(fā)激素用法qd or bid？伴有上呼吸道感染激素加量or減量？該患兒抗凝藥物使用是否合理？三、問題討論（一）激素在復(fù)發(fā)NS治療用法qd or bid ?（二）伴有上呼吸道感染NS激素加量or減量？（三）該患兒抗凝藥物治療方案是否合理？1、治療有效性 ？ 2、用藥依從性？3、藥物不良反應(yīng)？（一）激素在復(fù)發(fā)NS治療用法qd or bid ?兒童激素敏感、復(fù)發(fā).診治循證指南2016Warshaw B L, Hymes L

7、C. Daily single-dose and daily reduced-dose prednisone therapy for children with the nephrotic syndrome.J. Pediatrics, 1989, 83(5):694-9.單次給藥與分次給藥對微小病變腎綜誘導(dǎo)緩解有效性是一樣的！Ekka B K, Bagga A, Srivastava R N. Single- versus divided-dose prednisolone therapy for relapses of nephrotic syndromeJ. Pediatric Neph

8、rology, 1997, 11(5):597-9.患兒使用情況：甲潑尼龍24mg/d(1.8mg/kg)采用每晨頓服。激素用法合理1、治療有效性 ：單次和多次給藥等效。 2、用藥依從性：單次比多次給藥好。3、藥物不良反應(yīng)：單次較多次給藥引起免疫抑輕。小結(jié)： 在微小病變、激素敏感或激素依賴的腎病綜合征中，激素單次或分次在治療上都是有效的，但為了提高依從性，減少激素的免疫抑制作用，激素單次給藥可能會更合適。三、問題討論（一）激素在復(fù)發(fā)NS治療用法qd or bid ?（二）伴有上呼吸道感染NS激素加量or減量？（三）該患兒抗凝藥物使用是否合理？咳嗽明顯、有痰，無發(fā)熱、氣促、聞及少許啰音，檢驗(yàn)：未

9、做呼吸道相關(guān)檢查，如咽拭子、支原體抗體等。影像學(xué)：結(jié)合臨床考慮支氣管肺炎。伴有上呼吸道感染NS復(fù)發(fā)激素加量or減量？兒童激素敏感、復(fù)發(fā).診治循證指南2016Gulati A, Sinha A, Sreenivas V, et al. Daily corticosteroids reduce infection-associated relapses in frequently relapsing nephrotic syndrome: a randomized controlled trialJ. Clinical Journal of the American Society of Neph

10、rology Cjasn, 2011, 6(1):63-9.Mattoo T K, Mahmoud M A. Increased maintenance corticosteroids during upper respiratory infection decrease the risk of relapse in nephrotic syndrome.J. Nephron, 2000, 85(4):343-345.Abeyagunawardena A S, Trompeter R S. Increasing the dose of prednisolone during viral inf

11、ections reduces the risk of relapse in nephrotic syndrome: a randomised controlled trial.J. Archives of Disease in Childhood, 2008, 93(3):226.并發(fā)現(xiàn)使用激素與安慰劑之間導(dǎo)致的不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。患兒治療方案評估無發(fā)熱炎癥指標(biāo)不高無明顯肺部啰音無明顯肺部影像學(xué)改變咳 嗽咳 痰流 涕輕癥上呼吸道感染建議激素不減量治療腎病綜合征 在復(fù)發(fā)腎病綜合征伴有輕度上呼吸道感染時，適當(dāng)增加激素劑量是可以獲益的，該療法還可以減少患兒往后伴有感染相關(guān)的腎綜復(fù)發(fā)率，且不會引起

12、感染加重。小結(jié)：三、問題討論（一）激素在復(fù)發(fā)NS治療用法qd or bid ?（二）伴有上呼吸道感染NS激素加量or減量？（三）該患兒抗凝藥物治療方案是否合理？薈萃1975-1994年16個研究NS合 并腎靜脈血栓（RVT）為21.4%， 肺栓塞為14.0%膜性腎病并發(fā)RVT。Cuy Rostoker,er, al.Nephron 1955,69:20-29高凝狀態(tài)在NS引起血栓的風(fēng)險腎病綜合征血栓形成的風(fēng)險性Uptodate：腎病綜合征的腎靜脈血栓形成和高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)和靜脈血栓形成原因腎靜脈血栓形成最常見腎通透性增加尿蛋白丟失血清白蛋白降低抗凝血酶（AT-）、蛋白C及蛋白S等抗凝因子的喪失

13、。肝臟合成脂蛋白、纖維蛋白原及凝血因子V、X等增多。血漿膠體滲透壓下降血液濃縮、黏度增高血小板黏附、聚集和釋放功能增加高凝狀態(tài)形成過程JSN腎病綜合征循證臨床實(shí)踐指南2014預(yù)防血栓形成治療指征血清白蛋白15g/L總膽固醇15mmol/L紅細(xì)胞比容50%血小板600109/L纖維蛋白原6g/L抗凝血酶III70%膜性腎炎或膜增生性腎小管腎炎容易產(chǎn)生血栓，常規(guī)抗凝。血清白蛋白18.6g/L總膽固醇12.72mmol/LFIB 6.26g/L不推薦進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，除非患兒曾發(fā)生過血栓栓塞事件或發(fā)生血栓形成的風(fēng)險較高（即白蛋白濃度低于20g/L、纖維蛋白原水平高于6g/L或抗凝血酶III水平低于

14、正常值的70%）Uptodate兒童NS并發(fā)癥兒科腎綜系統(tǒng)疾病診療規(guī)范患兒實(shí)際情況預(yù)防抗凝有必要抗凝用藥雙嘧達(dá)12.5mg,po,tid肝素鈉0.06萬U，bid雙嘧達(dá)莫12.5mg,po,tid2017.9.18-2017.10.052017.10.7-2017.10.19尿蛋白5g/L（+）5g/L（+）總膽固醇15mmol/L7.44（9.18）&12.20（9.30）12.72（10.8）&13.3（10.14）白蛋白15g/L30.1（9.18）&15.2（9.30）18.6（10.8）&12.9（10.14）纖維蛋白原6g/L4.796.24D-二聚體0.5mg/L0.220.22

15、紅細(xì)胞比容0.1-0.5%0.440.38血小板140-440109/L479402高度水腫無浮腫輕微眼瞼浮腫患兒兩次入院抗凝治療方案對比機(jī)制用法用量（兒童）雙嘧達(dá)莫抗血小板聚集（磷酸二酯酶抑制藥），預(yù)防血栓形成。擴(kuò)血管作用。3-5mg/kg，分次tid，飯前口服。4-10mg/(kg.d)曾用治療腎病HB。阿司匹林抑制血小板聚集（環(huán)氧化酶抑制藥），預(yù)防血栓形成?？寡“逯委煟?-5mg/(kg.d).氯吡格雷代謝產(chǎn)物抑制二磷酸腺苷結(jié)合血小板P2Y12受體。1mg/（kg/d），個體化給藥。替格瑞洛選擇性二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，作用于P2Y12ADP受體，以抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化和

16、聚集。本品對18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。前列地爾抑制血小板凝集、改善紅細(xì)胞變形性，激活白細(xì)胞提高血液流動性，恢復(fù)正常新陳代謝，改善微循環(huán)。持續(xù)滴注：0.05-0.1mcg/(kg.min)，起效后減速。療效不滿意可用0.01-0.4mcg/(kg.min)。華法林雙香豆素類中效抗凝劑，競爭對抗維生素K作用，抑制肝細(xì)胞凝血因子形成，降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝集。1Y，0.1-0.75mg/(kg.d)1-5Y，0.05-0.6mg/(kg.d)，5Y，0.04-0.2mg/(kg.d)。肝素鈉主要通過與凝血酶III結(jié)合，增強(qiáng)后者對II、IX、X、XI和XII凝血因子的抑制作用等。誘導(dǎo)血

17、小板減少癥。80-100u/(kg.d)，只能使用0.9%NS稀釋。尿激酶直接激活纖溶酶原成纖溶酶，使血栓溶解。200-400單位/kg，每日1-2次。適用癥特點(diǎn)雙嘧達(dá)莫預(yù)防血栓形成安全、有效、經(jīng)濟(jì)。4.48元/100片。阿司匹林預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺血栓，降低心血管危險因素導(dǎo)致心肌梗死發(fā)作風(fēng)險，中風(fēng)的二級預(yù)防。胃腸道反應(yīng)，腎損傷。氯吡格雷預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成事件：近期心肌梗死患者、急性冠脈綜合征的患者。波立維價格較貴。約150元/7片/75mg。替格瑞洛預(yù)防急性冠脈綜合征血栓形成、預(yù)防血栓病史病人心肌梗是、預(yù)防周圍動脈硬化鼻塞病心血管風(fēng)險事件。與氯吡格雷相比，本品降低心血管事件更顯著

18、，歐洲指南對替格瑞洛推薦級高于氯吡格雷。價格約200。前列地爾用于治療第III、IV慢性阻塞性動脈疾病。靜脈維持使用。華法林防止血栓的形成及進(jìn)展，治療術(shù)后或創(chuàng)傷的靜脈血栓形成，對有血栓形成風(fēng)險者預(yù)防用藥。需要監(jiān)測INR值。肝素鈉防止血栓形成或栓塞性疾病、各種原因引起的DIC、以及血液透析、體外循環(huán)的抗凝處理，體內(nèi)體外均有抗凝作用。靜脈維持使用。尿激酶血栓栓塞性疾病的溶栓治療。動脈栓塞、心肌梗死、視網(wǎng)膜動脈栓塞等。溶栓治療。藥動學(xué)/監(jiān)測點(diǎn)不良反應(yīng)雙嘧達(dá)莫達(dá)峰時間75min，t1/2為2-3h。胃腸道不適，頭暈頭痛（一過性）。阿司匹林口服胃腸道吸收完全，肝臟代謝，清除半衰期低劑量2-3小時。水楊酸

19、及其代謝產(chǎn)物主要從腎臟排泄。出血風(fēng)險、胃黏膜損害、腎損傷和急性腎衰竭、Reye綜合征。氯吡格雷監(jiān)測出血情況、白細(xì)胞和血小板激素。術(shù)前一周停藥。肝損、消化道潰瘍。替格瑞洛非前體藥，無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效。黑框提示：可導(dǎo)致嚴(yán)重的、致死性出血。前列地爾為內(nèi)源性物質(zhì)，半衰期極短，肺內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。可用于靜脈、動脈注射。頭痛、胃腸道反應(yīng)，華法林口服吸收完成，蛋白結(jié)合率高達(dá)98%。目標(biāo)值INR值在2.0-3.0，容易導(dǎo)致出血風(fēng)險。（UTD）如皮膚出血、鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血等，重者可有腦出血。肝素鈉半衰期短，大劑量800U/kg的排泄時間5小時。合用SB或糾正酸中毒可促進(jìn)肝素抗凝作用；用藥期間

20、應(yīng)定時測定凝血時間。自發(fā)性出血。過量肝素引起嚴(yán)重出血（1mg硫酸魚精蛋白可中和100U肝素。）骨質(zhì)疏松。尿激酶靜脈給予后經(jīng)肝臟快速清除，t1/220min。監(jiān)測凝血指標(biāo)，TT和APTT應(yīng)小于2倍延長的范圍內(nèi)。消化道反應(yīng)：惡心嘔吐、食欲不振。補(bǔ)充說明雙嘧達(dá)莫臨床常用的藥物有：雙嘧達(dá)莫、阿司匹林及氯比格雷等。考慮到安全、有效及價廉等因素，常用的藥物為雙嘧達(dá)莫。該藥能夠抗血小板聚集、抑制血小板釋放，抑制血小板活性的強(qiáng)力激動劑一血栓烷素A2（IXA2）形成，因此廣泛用以治療NS。阿司匹林出血風(fēng)險、胃黏膜損害、腎損傷和急性腎衰竭、Reye綜合征。氯雷他定用于預(yù)防和治療血小板聚集狀態(tài)引起的新、腦及其他動脈

21、循環(huán)障礙疾病，對于不能服用阿司匹林的卒中患兒，偶可使用氯吡格雷代替。華法林(1)治療窗窄，劑量反應(yīng)關(guān)系無法預(yù)測；(2)與多種食物及藥物存在相互作用，明顯影響其療效及不良反應(yīng)；(3)需頻繁監(jiān)測凝血功能，造成患者依從性差，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；(4)起效慢，用藥后20-30h顯效，3-5d后達(dá)最大抗凝效果，緊急情況時需與其他抗凝藥重疊使用；(5)半衰期長，停藥后藥效消失慢，消除也慢，停藥后抗凝作用可持續(xù)4N 5d。肝素鈉由于其分子量不均一，與血漿蛋白的結(jié)合，及對Xa因子選擇性差，導(dǎo)致其安全性差，抗凝效果不穩(wěn)定；其次需依賴AT-而起作用，在AT-活性不足或缺乏的情況下作用受影響，因此對于AT-缺乏的N

22、S患者中其抗凝效果受到削弱。另外，肝素需靜脈給藥，不適用于長期的預(yù)防治療。尿激酶非選擇性纖溶酶原激活劑，對纖維蛋白無特異性親和力，不僅可以激活纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，還可激活循環(huán)中的纖纖溶酶原。國外主要用于治療肺栓塞（UTD）腎病綜合征抗凝治療的時機(jī)和藥物選擇.名家訪談.腎臟病與透析腎移. J Nephrol Dialy Transplant Vol.21 No.5 Oct.2012預(yù)防性抗凝無癥狀RVT抗凝治療血栓栓塞事件抗凝治療建議使用情況1、無論何種原因引起的腎病綜合征：潛在其他抗凝適應(yīng)癥如心房顫動、遺傳性易栓癥。血清蛋白濃度20g/L同時又低中度出血風(fēng)險的。2、膜性腎病評估出血風(fēng)險和血

23、清ALB值。經(jīng)過篩查或影像學(xué)檢查測出為無癥狀RVT。癥狀性RVT患者或無RVT的血栓栓塞事件患者治療方案推薦華法林或其他維生素K拮抗劑8位專家均給予抗凝治療，但未提及方案。1、給予普通肝素或低分子肝素，后予華法林。2、對肝素拮抗：口服和胃腸外直接給予凝血酶抑制劑（如達(dá)比加群、阿加曲班）和Xa因子抑制劑（如利伐沙班、黃達(dá)肝葵）。腎綜血栓栓塞預(yù)防需要解決的問題【1】Uptodate：腎病綜合征的深靜脈血栓形成和高凝狀態(tài)【2】Llach F. Hypercoagulability, renal vein thrombosis, and other thrombotic complications o

24、f nephrotic syndrome.J. Kidney International, 1985, 28(3):429-39.【3】Rabelink T J, Zwaginga J J, Koomans H A, et al. Thrombosis and hemostasis in renal diseaseJ. Kidney International, 1994, 46(2):287-296.大多數(shù)專家認(rèn)為只要患者腎綜未愈都應(yīng)該持續(xù)使用華法林，至少給予華法林治療6-12月【2、3】。Uptodate：兒童腎病綜合征的對癥治療.2017.10.04腎病綜合征抗凝治療的時機(jī)和藥物選擇.名家訪談.腎臟病與透析腎移. J Nephrol Dialy Transplant Vol.21 No.5 Oct.2012該患兒抗凝治療方案判斷尿蛋白5g/L（+）血清白蛋白18.6g/L20g/L