肺癌靶向診療專家共識

1、肺癌靶向診療專家共識前言NSCLC占肺癌的85以上，大部分就診時已屬晚期化療的地位雖然沒有發(fā)生根本動搖，但其療效已達到一個平臺，毒性及不良反應也限制了臨床應用靶向治療因其可靠的療效且毒性和不良反應輕，已成為最受關(guān)注和最有前途的治療手段之一內(nèi)容提要驅(qū)動基因檢測EGFR-TKI一線治療EGFR-TKI維持治療EGFR-TKI耐藥后治療策略驅(qū)動基因檢測表皮生長因子受體（EGFR）基因突變間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因R0S-1融合基因EGFR基因突變EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期NSCLC最重要的療效預測因子突變通常發(fā)生于外顯子1821，其中19外顯子

2、缺失及21外顯子L858R點突變是最常見的對EGFR-TKI治療敏感的突變（EGFR敏感突變）非選擇性中國NSCLC患者中，EGFR總突變率約為30%腺癌患者突變率約為50%，不吸煙腺癌達60%70%而鱗癌患者仍有約10%的EGFR敏感突變率因此，需要提高臨床醫(yī)生常規(guī)進行EGFR基因突變檢測的意識EGFR基因突變的檢測方法DNA直接測序法應用廣泛，可檢測已知的突變和未知的突變，但對標本的腫瘤細胞含量要求較高，一般要求標本中腫瘤細胞的比例至少不低于30%基于實時熒光定量PCR基礎(chǔ)上的方法（如ARMS法）較直接測序法更加敏感，可檢測樣品中1.0%0.1%的突變基因，更適合用于腫瘤細胞含量較少的小標

3、本檢測。ARMS方法操作簡單，是目前臨床上較常用的方法，但只能檢測已知的突變，檢測費用較高間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因ALK融合基因是新發(fā)現(xiàn)的NSCLC驅(qū)動基因，ALK融合基因主要出現(xiàn)在不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者，且通常與EGFR基因突變不同時存在于同一患者NSCLC患者中ALK融合基因的發(fā)生率約為5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因無突變的NSCLC患者中，ALK融合基因陽性率達25%；我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30%42%ALK融合基因檢測目前檢測ALK基因的方法主要有熒光原位雜交技術(shù)（FISH）、基于PCR擴增基礎(chǔ)上的技

4、術(shù)和免疫組織化學法（IHC）FISH目前仍是確定ALK融合基因的參照標準方法，但價格昂貴，不適用于ALK陽性患者的篩查實時熒光定量PCR操作簡便，敏感度高IHC簡便易行、價格便宜、操作方法成熟。目前與FISH結(jié)果的吻合率達到98.8%，可重復性達99.7%，已經(jīng)獲CFDA批準用于診斷ALK陽性的NSCLC患者R0S-1融合基因R0S1是另一種酪氨酸激酶受體基因的融合形式，是新近發(fā)現(xiàn)的NSCLC驅(qū)動基因，在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%，年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者中發(fā)生率更高，并且常與其他驅(qū)動基因無重疊。R0S-1融合基因與ALK融合基因的臨床特征非常相似，目前最常用的檢測方法是FIS

5、H法。驅(qū)動基因檢測小結(jié)NSCLC患者治療前應盡量獲取標本，進行EGFR基因突變檢測EGFR檢測推薦采用高敏感度的檢查方法，如ARMS法對于沒有EGFR基因突變的患者，建議進行ALK和R0S-1融合基因檢測建議有條件的單位同時進行EGFR、ALK和R0S-1基因檢測EGFR-TKI治療EGFR-TKI一線治療維持治療二線及后續(xù)治療EGFR-TKI耐藥后的治療EGFR-TKI一線治療2009年，IPASS:首次證實亞裔非吸煙或曾輕度吸煙的肺腺癌患者, 吉非替尼一線治療優(yōu)于卡鉑聯(lián)合紫杉醇兩藥化療方案，特別是EGFR突變的患者，其PFS顯著延長（9.5個月vs. 6.3個月，HR=0.48，P0.00

6、01）2010年，在柳葉刀和新英格蘭醫(yī)學雜志先后發(fā)表的WJTOG3405和NEJSG002研究，再次證實了EGFR突變的NSCLC患者，一線吉非替尼較標準含鉑兩藥方案顯著延長PFS分別為(9.2月vs. 6.3月, HR=0.489，P0.0001）和（10.8月vs. 5.4月，HR=0.30，P0.001）吉非替尼一線治療優(yōu)于常規(guī)標準含鉑兩藥化療方案EGFR-TKI一線治療EGFR-TKI一線治療吉非替尼治療EGFR突變陰性患者是無效的吉非替尼應該只用于EGFR突變的NSCLC患者EGFR-TKI一線治療這是一個具有里程碑意義的靶向治療研究，開啟了真正意義的肺癌個體化治療之門EGFR-TK

7、I一線治療WJTOG3405研究10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：OS 35.9個月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療 (n=34)：中位OS 25.4個月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個月P=0.223時間 (月)OS (%)對于EGFR突變陽性患者，TKI是否使用會直接影響患者總生存PFS研究結(jié)果NEJ002研究EGFR-TKI一線治療OS研究結(jié)果EGFR-TKI一線治療NEJ002研究生物標志物分析結(jié)果：1、EGFR類型（19外顯子缺失 HR=0.13；21外顯子突變 HR=0.26）， 厄洛替尼治療均可獲益；2

8、、19外顯子缺失的PFS更長（15.3月月，HR=0.58，P=0.0567）， 但無顯著差異。3、對c-MET、K-ras、PTEN等標志物檢測，未發(fā)現(xiàn)可進一步優(yōu)化治療策略。首個證實EGFR突變NSCLC患者，厄洛替尼一線治療顯著優(yōu)于G/C方案2010年ESMO上，中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（C-TONG）OPTIMAL研究，晚期NSCLC 的期前瞻性隨機臨床研究入組：165例，初治，EGFR突變，厄洛替尼 vs. 吉西他濱+卡鉑結(jié)果：PFS13.1月 vs. 4.6月（HR=0.16，P0.0001）。EGFR-TKI一線治療一線使用厄洛替尼較G/C能夠 顯著延長PFS接受厄洛替尼組患者生活質(zhì)

9、量較G/C組顯著改善OPTIMAL研究EGFR-TKI一線治療EGFR-TKI一線治療OPTIMAL研究亞組分析結(jié)果 OPTIMAL研究結(jié)論1.OPTIMAL證明，厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變的NSCLC患者PFS優(yōu)于標準一線化療2.療效與年齡，性別，PS評分，疾病分期，腫瘤的組織學類型和吸煙狀況等無明顯的相關(guān)性3.厄洛替尼組的QOL顯著好于接受G/C治療的患者4.厄洛替尼是EGFR突變的NSCLC患者一線治療的重要方法EGFR-TKI一線治療EURTAC 期研究中期分析 （西班牙） EGFR突變?nèi)巳?厄洛替尼 vs 化療R.Rosell et al: No:7503EGFR-TKI一線治

10、療PFS in ITT population (updated analysis 26 Jan 2011)OS in ITT population (interim analysis 2 Aug 2010)厄洛替尼可顯著延長EGFR突變?nèi)巳旱腜FS，但對OS無影響EGFR-TKI一線治療EURTAC: OS and PFS Across Patient Subgroups No PFS benefit of erlotinib vs chemotherapy among former smokersRosell R, et al. ASCO 2011. #7503.Favors Erlotin

11、ibHRFavors Chemotherapy0.10.20.40.60.81.01.52.04.0All 65 yrs 65 yrsMaleFemalePS 0PS 1PS 2Current smokerFormer smokerNever smokerExon 19 deletionL858R mutationHR (95% CI)0.37 (0.25-0.54)0.44 (0.25-0.75)0.28 (0.16-0.51)0.38 (0.17-0.84)0.35 (0.22-0.55)0.26 (0.12-0.59)0.37 (0.22-0.62)0.48 (0.15-1.48)0.5

12、6 (0.15-2.15)1.05 (0.40-2.74)0.24 (0.15-0.39)0.30 (0.18-0.50)0.55 (0.29-1.02)n173858847126579224193412011558EGFR-TKI一線治療EURTAC研究結(jié)論1.EURTAC 是第一個比較EGFR-TKI與化療一線治療EGFR 突變的高加索人群的前瞻性研究2.研究結(jié)果；厄洛替尼 vs 標準化療, 顯著延長PFS,進展或 死亡風險降低了63% (HR=0.37)3. OS數(shù)據(jù)目前還不成熟，兩組后續(xù)交叉治療比例較高4. EGFR突變陽性患者, 厄洛替尼治療較一線化療顯著獲益EGFR-TKI一線治療

13、EGFR-TKI的不良反應較輕，最常見的不良反應為皮膚反應（皮疹、瘙癢、皮膚干燥及痤瘡等）和腹瀉第一代EGFR-TKI不良反應的發(fā)生率在50%以上，但通常較輕微，3級以上的不良反應發(fā)生率約為2%10%，較少見而嚴重的不良反應為間質(zhì)性肺炎，其發(fā)生率約為1%，要特別加以重視，因間質(zhì)性肺炎發(fā)生后，如處理不當或不積極，可導致患者死亡第二代EGFR-TKI（阿法替尼）較第一代EGFR-TKI的不良反應發(fā)生率更高且更為嚴重EGFR-TKI一線治療EGFR-TKI一線治療小結(jié)對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，推薦一線使用EGFR-TKI對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，可考慮一線化療

14、聯(lián)合間插厄洛替尼6個周期，然后采用厄洛替尼維持治療晚期NSCLC的靶向維持治療NSCLC維持治療一線化療后“等待”（隨機III期臨床研究）： 50%患者在停止治療后的2個月內(nèi)疾病進展 到1/3的患者由于各種原因未能接受二線治療 持續(xù)化療的局限性 最初2、3個周期化療效果明顯，后續(xù)化療，不增加療效，常增加毒副反應，影響生活質(zhì)量 晚期肺癌治療模式NSCLC維持治療維持治療: 繼續(xù)用化療有效，但血液毒性大靶向藥物維持是否可行？NSCLC維持治療Efficacy and tolerability data from a randomized, placebo-controlled, parallel-

15、group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC (INFORM) (C-TONG 0804) L Zhang, SL Ma, XQ Song,BH Han, Y Cheng,C Huang, SJ Yang, XQ Liu, YP Liu,MZ Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM investigators L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療L Zhan

16、g, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療靶向藥物吉非替尼維持治療能明顯延長肺癌病人的疾病緩解期維持治療，腫瘤持續(xù)縮小、生活質(zhì)量改善基因突變者獲益更加明顯對于一線化療獲得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考慮吉非替尼或厄洛替尼維持治療L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療小結(jié)EGFR-TKI耐藥后的治療策略EGFR-TKI耐藥問題雖然吉非替尼等以表皮生長因子受體為作用靶點的酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI)對晚期肺癌有較好療效，但使用7-9月后不可避免地出現(xiàn)耐藥，成為限制該類藥物療效提升的瓶頸EGFR-TKI原發(fā)性、獲得性耐藥機制 繼發(fā)性耐藥：接受EGFR-TKI治療后曾經(jīng)出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進展延遲、癥狀改善等）而后又惡化。將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效的NSCLC患者EGFR-TKI耐藥問題可能機制：二次突變 EGFR基因20號外