3藥動學(xué)2-合理用藥資料

1、復(fù) 習(xí)1.藥物作用有哪些基本規(guī)律？2.藥物可通過哪些機(jī)理產(chǎn)生作用？3.藥物是如何通過受體產(chǎn)生作用的？第二章第3節(jié) 血藥濃度的動態(tài)變化第四章 影響藥物作用因素與合理用藥總 論3目的要求.掌握:個體差異對藥物作用的影響。.熟悉:量-效關(guān)系與時-效關(guān)系。.了解:其它影響藥物作用的因素。藥物的消除與蓄積單次給藥的C-T曲線多次給藥的C-T曲線第三節(jié) 血藥濃度的動態(tài)變化第三章 藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）（一）消除：指藥物經(jīng)代謝與排泄，使血藥濃度下降(或體內(nèi)藥量減少)的過程。 1.消除的方式(消除動力學(xué))： 藥物的消除可用簡單的數(shù)學(xué)公式表達(dá)： dC/dt = -kCn C:血藥濃度；k:常數(shù)；t:時間；當(dāng)n

2、=1時為一級動力學(xué)；n=0時為零級動力學(xué) 一級：dC/dt = -kC；零級：dC/dt = -k一、藥物的消除與蓄積（1）零級動力學(xué)(Zero -order kinetics，恒量消除)： 1）概念：指單位時間內(nèi)消除的藥量恒等。一般發(fā)生于體內(nèi)藥量過多，超過了機(jī)體最大消除能力時。 2）特點： 單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度無關(guān)。 半衰期不恒定：隨血藥濃度的升高而延長。 當(dāng)血藥濃度降低至一定水平后可轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)。 因其在半對數(shù)座標(biāo)上為曲線，故屬非線性動力學(xué) （2）一級動力學(xué)(First-order kinetics，恒比消除)： 1）概念：指單位時間內(nèi)消除的藥量與體內(nèi)藥量呈恒定比例。 2）特點

3、： 為大多數(shù)藥物在治療量時的主要消除方式。 單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度正相關(guān)。 半衰期是恒定的。 因其在半對數(shù)座標(biāo)上為直線，故屬線性動力學(xué)。零級與一級動力學(xué)藥-時曲線ttClgC零級一級一級零級2.消除的評價參數(shù)： （1）消除速率常數(shù)(Ke)：Ke=0.693/t1/2（2）半衰期(t1/2): 生物半衰期：指藥效下降一半所需的時間。 血漿半衰期：指血漿藥物濃度下降一半所需的時間。 t1/2=0.693/Ke t1/2的意義： 1）為藥物分類的依據(jù)：長效、中效、短效 2）確定給藥間隔時間() 3）估計血藥濃度達(dá)坪的時間或體內(nèi)累積藥量 4）估計體內(nèi)藥物消除時間或殘存藥量（3）清除率(Cl)：

4、 指單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈。 Cl=Vd K 清除率的大小主要反應(yīng)肝、腎功能的強(qiáng)弱。3.消除的規(guī)律： 末次給藥后約經(jīng)五個半衰期可認(rèn)為體內(nèi)藥物已基本消除。(此時體內(nèi)殘存藥量消除速度時，體內(nèi)藥物不斷增多，血藥濃度不斷上升的情況。 2.意義：適當(dāng)蓄積(血藥濃度達(dá)Css)有利藥效發(fā)揮；過度蓄積可致中毒。 3.說明： （1）恒量定時給藥法(非負(fù)荷量給藥)：五個半衰期后血藥濃度達(dá)坪(穩(wěn)態(tài)血藥濃度，Css)。 （2）負(fù)荷量給藥法：一個半衰期內(nèi)達(dá)Css。 （3）理想的給藥方案應(yīng)使Css維持在：Css maxMTC；Css minMECTab.CT潛伏期持續(xù)期殘留期二、單次給藥的C-T曲線（時

5、量曲線） （一）靜脈外給藥（血管外給藥）：MTC：最小中毒濃度MEC：最小有效濃度abcTmax：峰時間Cmax：峰濃度TlgCTCt=C0e-kt機(jī)體吸收消除（二）靜脈給藥（血管內(nèi)給藥）： 1.一室模型：特點：（1）機(jī)體被看作是一個單一的、開放的房室（2）藥物進(jìn)入機(jī)體迅速分布到各部位，并達(dá)動力平衡（3）同時藥物消除血藥濃度下降，且下降速率始終一致（4）動力學(xué)“量-時”曲線為直線中央室周邊室吸收消除lgCTCt=Ae-t+Be-tBA 2.兩室模型：DistributionElimination特點：（1）機(jī)體被看作是兩個連通、開發(fā)的房室（2）藥物進(jìn)入機(jī)體迅速分布到各部位，并達(dá)動力平衡（3）但

6、藥物消除血藥濃度下降較慢，且下降速率不一致（4）動力學(xué)“量-時”曲線為曲線三、多次給藥的C-T曲線恒速靜滴，D,t1/21234567CssD,t1/2靜脈注射2D,2 t1/2 1/2D,1/2 t1/21/2D,1/2 t1/2 2D, t1/2 首劑加倍D,t1/22D,2 t1/2 1/2D,1/2 t1/21234567CssCmaxCmin首劑加倍1/2D,1/2 t1/2 恒速靜滴，D,t1/2（一）穩(wěn)態(tài)濃度的高低與給總量藥量成正比 1.單位時間恒量給藥時，穩(wěn)態(tài)濃度的高低取決于連續(xù)給藥的劑量； 2.給藥總量加倍，穩(wěn)態(tài)濃度也提高一倍。（二）穩(wěn)態(tài)濃度的波動幅度與給藥間隔成正比 1.靜

7、脈恒速滴注可以平穩(wěn)地達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度 2.單位時間內(nèi)給藥總量不變時，延長或縮短給藥間隔，影響血藥濃度的波動幅度（三）達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時間與t1/2成正比 1.達(dá)到95%穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間是4-5個t 2.臨床可以采取首次給藥負(fù)荷劑量后用維持量，以立即達(dá)到有效血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度 pH 酸性藥 堿性藥 細(xì)胞外液 7.4 + + 細(xì)胞內(nèi)液 7.0 + + 乳汁 5.0 + +局部pH與藥物分布表（表2）ABCMECMTCA、B、C為某藥的三種不同口服制劑，其吸收程度相當(dāng)（AUC相等），但吸收速度不同。TCCmaxATpeakA藥物吸收對藥物作用的影響（圖3）TpeakBTpeakCCmaxBCmax

8、Cbackt1/2數(shù)體內(nèi)剩余量消除總量反復(fù)用藥累積量（n)AtA0e-ket A0e-ket A0(1-e-ket) A0(1/2)n =A0(1/2)n =A01-(1/2)n150%A0 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 75%A0 3 12.5% A0 87.5% A0 87.5% A0 4 6.25% A0 93.8% A0 93.8% A0 5 3.13% A0 96.9% A0 96.9% A0 6 1.56% A0 98.4% A0 98.4% A0 7 0.78 % A0 99.2 % A0 99.2 % A0 一級動力學(xué)藥物在體內(nèi)消除量及累積量消除規(guī)律蓄積規(guī)

9、律 第四章 影響藥物作用的因素 影響藥物作用的因素除藥動學(xué)因素外，還有： 一、 藥物方面 二、 機(jī)體方面 三、 用藥方面 （一）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(構(gòu)效性)： 對通過特異性機(jī)理產(chǎn)生作用的藥物來說，一般，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似者作用性質(zhì)相似或相反，但也有無關(guān)者。 對通過非特異性機(jī)理產(chǎn)生作用的藥物來說，化學(xué)結(jié)構(gòu)不影響其作用性質(zhì)。（二）理化性質(zhì)： 主要影響藥物的體內(nèi)過程。（三）藥物制劑： 主要影響藥物吸收的速度和程度。一、 藥物方面機(jī)體方面的因素精神方面的因素生理方面的因素精神狀態(tài)思想情緒心理療法個體因素:年齡 性別 體重 疾病群體因素:個體差異與遺傳 種屬研究藥物的影響因素我們假定的前提條件是機(jī)體的精神因素是一

10、個衡量二、機(jī)體方面的因素年齡 性別 體型對體液總量和脂肪含量的影響群體年齡(歲)體重(kg)體液總量占體重(%)脂肪占體重(%)嬰兒3個月3.5-3.37026嬰兒1105724男20-30725819男（胖）311004933男（瘦）2669707男60-70775425女16-30585229女60-70644245腎小球濾過率心臟指數(shù)生活能力腎血流量最大呼吸能力功 能 （%）年 齡（歲）年齡與生理功能的關(guān)系1. AGE（年齡）小兒的藥物代謝清除率較低（氯霉素、嗎啡）小兒對藥物較敏感（影響水鹽代謝等）發(fā)育階段，易受藥物影響（中樞抑制藥）對藥物耐受性降低（藥動學(xué)）對藥物敏感性增高（藥效學(xué)）嬰

11、兒的生理特點是什么？藥動學(xué)特點（分布）藥效學(xué)特點（生理特點）2. GENDER（性別）酒精在女性代謝較男性慢（女性更易中毒反應(yīng)） 女性對特非那定（抗組胺藥）的心臟毒性更敏感激素作用： 雌、孕激素抑制藥物代謝女性對藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍婦女特殊生理期(月經(jīng)期、孕期、分娩期、哺乳期)3. SIZE / OBESITY（體重和肥胖）影響分布容積影響清除率可見：肥胖患者比瘦削患者對藥物的耐受性強(qiáng)、不易發(fā)生毒副反應(yīng)。4.功能狀態(tài)強(qiáng)心苷-對正常心肌無明顯作用解熱鎮(zhèn)痛藥-對正常體溫?zé)o明顯影響5.體位與動靜不同的體位（站立-靜臥），其生理狀態(tài)和指標(biāo)不同，對藥物的作用的影響也

12、有差異不同的運(yùn)動狀態(tài)（靜臥-運(yùn)動），其生理狀態(tài)和指標(biāo)不同，對藥物的作用的影響也有差異(二)病理狀態(tài)1.營養(yǎng)狀態(tài)：蛋白質(zhì)、脂肪的含量將影響藥物的分布。2.肝、腎功：影響藥物的消除。3.特殊病理狀態(tài)：影響藥物作用的性質(zhì)及機(jī)體對藥物的敏感性。肝臟疾病：影響代謝肝實質(zhì)損傷 酶活性降低肝組織結(jié)構(gòu)紊亂 血流量改變腎臟疾?。河绊懪判菇档湍I臟血流量/GFR減少腎排泄?fàn)I養(yǎng)不良：T1/2延長影響分布影響代謝減少腎排泄普萘洛爾血漿濃度（g/L）肝硬化正常h（三）種屬差異：動物種屬差異、人種和民族差異均將對對藥物反應(yīng)出現(xiàn)質(zhì)和量的差異。心率降低（%）心平均動脈壓降低率降低（%）中國人白人運(yùn)動站立靜臥靜臥站立（四）遺傳因

13、素 遺傳基因組成的差別將導(dǎo)致個體對藥物反應(yīng)的差異 遺傳差異可使機(jī)體對藥物反應(yīng)出現(xiàn)質(zhì)和量的差異。1、對藥動學(xué)方面的影響： （1）影響吸收：如少年性惡性貧血。 （2）影響藥物代謝：由于藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性導(dǎo)致機(jī)體對藥物的代謝異常。如N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性 異煙肼乙酰代謝的多樣性 快代謝型、慢代謝型2、對藥效學(xué)方面的影響： 效應(yīng)器官、組織、細(xì)胞或受體的遺傳缺陷，導(dǎo)致機(jī)體對藥物反應(yīng)產(chǎn)生量或質(zhì)的變異。如：胰島素耐受。（五）心理因素 安慰劑(placebo)對某些疾病也有35 45的療效，主要是由患者的心理因素積極變化引起的調(diào)理結(jié)果。 所以臨床常采用“藥物+心理”的綜合療法。如：伴有神經(jīng)官能證的慢性咽喉

14、炎患者。（六）晝夜節(jié)律晝夜時間不同，機(jī)體對藥物的敏感性不同。 晝夜規(guī)律時辰藥理學(xué)機(jī)體的生物活動（體溫、血壓、腎上腺皮質(zhì)激素的分泌及尿鉀的排泄等）均以近24h為周期的節(jié)律變化。 如：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）在8：00為分泌高峰；24：00分泌最低 故ACTH采用一日早晨一次給藥法。 （一）劑量與療程：影響藥物作用的強(qiáng)度與毒性。（二）給藥途徑：影響藥物作用的時間、強(qiáng)度及性質(zhì)。（三）給藥時間：時間藥理學(xué)，影響藥物作用強(qiáng)度與毒性。（四）給藥間隔時間：影響血藥濃度的Cmax、Cmin ，因此影響藥物作用時間、強(qiáng)度及毒性。（五）聯(lián)合用藥與藥物相互作用(見后)：影響藥物作用強(qiáng)度、毒性、性質(zhì)。三、用藥方面

15、（五）聯(lián)合用藥與藥物相互作用1.聯(lián)合用藥（1）概念：指同時或相繼序貫使用二種或二種以上藥物。（2）目的： 1)增強(qiáng)療效可克服耐藥性 2)減少不良反應(yīng) 3)治療復(fù)雜病情2.藥物相互作用(drug interaction)（1）概念：指藥物與藥物之間或藥物與環(huán)境之間因相互影響而使藥物的作用性質(zhì)、強(qiáng)度或毒性發(fā)生的變化。（2）發(fā)生的環(huán)節(jié)與機(jī)理： 體外：藥劑學(xué)上的配伍禁忌(理化配伍禁忌)，可 使藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)發(fā)生 改變。體內(nèi)： 吸收(對吸收環(huán)境的影響) 分布(競爭與血漿蛋白的結(jié)合) 代謝(藥酶誘導(dǎo)或抑制) 排泄(競爭抑制腎小管分泌系統(tǒng)或 影響尿液pH)藥動學(xué)藥效學(xué)競爭作用位點影響組織敏感性作用性質(zhì)、機(jī)理上的協(xié)同與拮抗（3）藥物相互作用的結(jié)果： 1）作用性質(zhì)改變 2）作用強(qiáng)度改變 增強(qiáng)（ABa或b) 協(xié)同 相加(AB=a+b) 相乘(ABa+b) 拮抗(ABa或b) 3）毒性改變：引起藥源性疾病 臨床要做到合理用藥(一)前提：明確診斷及病人情況(二)選藥：安全、有效、價廉、易得、使用方便(三)制定用藥方案：根據(jù)藥物特點及病人情況確定。同時也應(yīng)考慮影響藥物作用的因素。 1.劑量、療程 2.給藥途徑 3.給藥時間及間隔時間課堂小結(jié)一、藥物體內(nèi)過程： 吸收、分布、代謝、排泄、影響因素二、血藥濃度的動態(tài)變化：(一)藥