腸促胰島素王麗宏

1、腸促胰島素王麗宏患者基本信息及病史性別：女 年齡：66歲 民族：漢糖尿病病程：12 年現(xiàn)病史：患者12年無明顯誘因出現(xiàn)口渴、多尿、多飲、乏力，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷糖尿病。曾口服藥治療，4年前改用諾和靈30R，目前劑量為:26u bid ,未系統(tǒng)檢測血糖。入院前一天于社區(qū)門診測隨機(jī)指尖血糖：，為系統(tǒng)診治來我院。既往史：HBP 10 余年，冠心病 5年，偶有活動后胸前不適。家族史：無2體格檢查及實驗室檢查一般檢查：BP :160/100 mmHg，體重:70kg，身高: 159cm，BMI：27.7 腰圍: 87cm 尿 常 規(guī)：尿PRO：2+ 尿SG：尿微量蛋白：異常生化系列：血脂TG LDL-TG

2、TC ，余正常 。心電圖：ST-T 改變3雙下肢動脈彩超：雙下肢動脈內(nèi)膜改變。右股動脈 后壁可見一硬化斑塊形成，大小 為0.26cm。眼底檢查：雙眼DR二期 HbA1c：11.6% IRT： CPRT：其余檢查正常實驗室檢查診斷 2型糖尿病 脂質(zhì)異常血癥 高血壓病3級(極高危組) 冠心病、心絞痛雙下肢動脈粥樣硬化雙眼糖網(wǎng)II期 糖尿病腎病 5治療 生活方式干預(yù)：飲食、運(yùn)動、低蛋白、少植物蛋白 降糖 降壓：安博維+絡(luò)活喜 調(diào)脂：立普妥其他：拜阿司匹林、開酮、改善腎血流目前降糖方案諾和靈30R：早：26u 晚：26u10.3 / 11.52 / 9.92 / HbA1c：11.6%下一步降糖方案A

3、dapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.

4、2型糖尿病病理生理主要缺陷高血糖肝臟 胰島素不足肝糖輸出過多胰島素抵抗 (葡萄糖攝取減少)胰腺肌肉和脂肪過多胰高糖素胰島IS減少、IR胰島素 抵抗細(xì)胞胰高糖素過多細(xì)胞胰島素相對不足2型糖尿病的病理生理DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40細(xì)胞功能異常胰島素分泌不足胰島素抵抗肝糖輸出細(xì)胞功能失調(diào)胰高糖素抑制不足慢性細(xì)胞功能衰竭胰島素抵抗細(xì)胞功能失調(diào)胰高糖素抑制不足慢性細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足細(xì)胞功能異常2型糖尿病現(xiàn)有治療選擇DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Sup

5、pl 1): S24-40TZD類促泌劑IS肝糖輸出二甲雙胍未解決未解決胃腸道吸收葡萄糖-糖苷酶抑制劑該糖尿病患者治療選擇IRT：24.12 46.51 66.32 41.90 CPRT：諾和靈30R：早：26u 晚：26uHbA1c：11.6% 胰島素抵抗細(xì)胞功能失調(diào)胰高糖素抑制不足慢性細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足細(xì)胞功能異常TZD類促泌劑IS肝糖輸出二甲雙胍未解決未解決胃腸道吸收葡萄糖-糖苷酶抑制劑胰島素初步降糖方案胰島素二甲雙胍繼續(xù)用諾和靈？30R不能繼續(xù)用原因 低血糖血糖達(dá)標(biāo)難最終胰島素方案基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素諾和平 + 諾和銳諾和平 +諾和銳+ 二甲雙胍 28u 11u 10u 10

6、u 500mg tid po血糖FBG :7.5- 9.0 2hPG: 血糖不達(dá)標(biāo)該糖尿病患者治療選擇IRT：24.12 46.51 66.32 41.90 CPRT：諾和靈30R：早：26u 晚：26uHbA1c：11.6% 胰島素抵抗細(xì)胞功能失調(diào)胰高糖素抑制不足慢性細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足細(xì)胞功能異常TZD類促泌劑IS肝糖輸出二甲雙胍未解決未解決胃腸道吸收葡萄糖-糖苷酶抑制劑胰島素 二甲雙胍 諾和平+諾和銳拜唐平500mg tid po25mg tid po28u 11u 10u 10u血糖FBG :7.3- 9.0 2hPG: FBG :7.5- 9.0 2hPG: 一周后目前方案缺點(diǎn)

7、 胰島素用量偏大復(fù)雜：依從性差血糖不滿意還有選擇嗎IRT：24.12 46.51 66.32 41.90 CPRT：諾和靈30R：早：26u 晚：26uHbA1c：11.6% 胰島素抵抗細(xì)胞功能失調(diào)胰高糖素抑制不足慢性細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足細(xì)胞功能異常TZD類促泌劑IS肝糖輸出二甲雙胍未解決未解決胃腸道吸收葡萄糖-糖苷酶抑制劑胰島素現(xiàn)狀：不同降糖藥的主要作用部位 Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo

8、RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247254. DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮類.葡萄糖吸收肝臟葡萄糖過度合成胰島素分泌受損胰島素抵抗胰腺血糖水平肌肉和脂肪肝臟雙胍類TZDs雙胍類磺脲類格列奈類TZDs-糖苷酶 抑制劑胃腸道雙胍類單一靶點(diǎn) 期望：多靶點(diǎn)、多種作用機(jī)制6直接或間接改善 最終目標(biāo)：控制 & 改變疾病病程腸促胰島激素效應(yīng)Nauck et al. Diabetologia 1

9、986;29:4652, IR-胰島素（mU/l）80604020105601201800*時間（分）腸促胰島激素作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）1056012018010時間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50 g/400 ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注。900180270血漿葡萄糖（mg/dl）*p。8例健康志愿者靜脈給予葡萄糖刺激胰島素分泌的效應(yīng)口服葡萄糖刺激胰島素分泌的效應(yīng) 消化道存在并分泌能夠刺激胰島素釋放的物質(zhì)Englestoft et al. Cell Metab 2008;8:447.食物成分蛋白質(zhì)脂肪碳水化

10、合物促分泌物質(zhì)蛋白水解物膽汁酸(丙酸、醋酸、丁酸等)蛋白水解物膽汁酸血管激素代謝產(chǎn)物(葡萄糖)N-?；掖及?傳出神經(jīng)旁分泌功能神經(jīng)元功能-迷走神經(jīng)內(nèi)臟與小腸神經(jīng)內(nèi)分泌功能腸道微生物腸神經(jīng)胃腸道激素GI上部胃泌素生長抑素促胰島液素CCK生長激素釋放肽胃動素 GI中部GIP神經(jīng)降壓素 GI下部PYY 5HTGLP-1GLP-2 腸道內(nèi)分泌細(xì)胞7TM 化學(xué)感受器腸促胰島激素的命名“腸道內(nèi)增強(qiáng)葡萄糖刺激性胰島素分泌的因子”In cre tin Intestine(腸道) Secretion(分泌) Insulin(胰島素)Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.

11、腸促胰島激素GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽1973年，GIP首先被確認(rèn)為人的腸促胰島激素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTI以綠色顯示的氨基酸與胰高血糖素的結(jié)構(gòu)具有同源性。Courtesy of Daniel Drucker, MD.Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.glucose-dependent insulinotropic polypeptide腸促胰島激素HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG1987年，GLP-1（胰高血糖素樣肽1）被證實是腸促胰島激素以綠色顯示的氨

12、基酸與胰高血糖素的結(jié)構(gòu)具有同源性。Courtesy of Daniel Drucker, MD.Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.glucagon-like peptide 1K-細(xì)胞（空腸）GIP前體GIP 1-42L-細(xì)胞（回腸）胰高血糖素原GLP-1 7-37GLP-1 7-36GLP-1和GIP的合成和分泌Kreymann B, et al. Lancet. 1987;2:1300-4.GLP-1與GIP在健康受試者中的葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用GL鹽水GLP1GIP鹽水GLP1GIPGL試驗輸注試驗輸注GLP-1在體外保護(hù)人胰島細(xì)胞形態(tài)第1天

13、GLP-1治療的細(xì)胞對照第3天第5天Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158.加入GLP-1培養(yǎng)的胰島細(xì)胞能夠更長時間的保持其完整性.GLP-1/GIP在人體內(nèi)的作用GASTROENTEROLOGY 2007;132:21312157腦心臟胰島素分泌胰高血糖素分泌胰島素合成細(xì)胞增殖細(xì)胞凋亡胰腺胰島素分泌葡萄糖攝取與儲存肌肉脂肪組織脂肪生成脂肪組織胰腺胰島素分泌胰島素合成細(xì)胞增殖細(xì)胞凋亡骨骼骨生成骨吸收腦肝臟葡萄糖生成小腸小腸胃胃排空心臟保護(hù)心臟功能神經(jīng)保護(hù)食欲神經(jīng)元前體細(xì)胞細(xì)胞增殖GIP與GLP-1的作用刺激胰島素

14、分泌促進(jìn)細(xì)胞增殖對胰高血糖素的分泌 沒有影響對胃排空的影響小刺激胰島素分泌促進(jìn)細(xì)胞增殖抑制胰高血糖素分泌抑制胃排空抑制食物攝取和體重增加GIPGLP-1Time, minIR Insulin, mU/L806040200180601200健康對照 (n=8)2型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L80604020018060120 0口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 198

15、6;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱2型糖尿病患者體內(nèi)GLP-1與GIP的水平及作用*校正性別與BMIToft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307. 腸促胰島激素水平 腸促胰島激素作用 GLP-1（p2500倍 vs. DPP-8或9可逆性競爭性

16、ThornberryNA，et al. Curr Topics in Med Chem, 2007; 7: 557-568DPP酶IC50 (nM)DPP-418DPP-848,000DPP-9 100,000DPP-2, DPP-7, 100,000 口服西格列汀100mg和600mg的峰濃度是747nM和7000nM 可有效抑制DPP-4 顯著低于抑制DPP-8和DPP-9所需濃度 高度選擇性保證了西格列汀無動物毒性反應(yīng)非選擇性抑制劑 (DPP-8/9 & DPP-4)選擇性DPP-8/9抑制劑 西格列汀T-細(xì)胞 增殖研究1減少細(xì)胞增殖+2周大鼠毒性研究2脫發(fā)+血小板減少+貧血癥+脾腫大+

17、死亡+急性狗毒性研究2血痢+1.Leiting B et al. Presented at 64th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 2004. Abstract 6-OR.2.Lankas GK et al. Diabetes. 2005;54:29882994.降低血糖降低血糖降低血糖肌肉脂肪糖攝取、利用肝臟腸道胰腺捷諾維最新降糖理念雙相調(diào)控, 啟動整體性降糖機(jī)制活性GLP-1胰腺胰島素胰高糖素 胰島素肝糖輸出 Worldwide Proudct Circular , Merck & Co., Inc.,

18、2006胃排空減慢糖吸收減緩西格列汀改善-細(xì)胞和-細(xì)胞數(shù)量-細(xì)胞數(shù)量-細(xì)胞數(shù)量MU, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks.1.1%西格列汀對細(xì)胞量的影響非糖尿病對照H&E 胰島素（I）胰高血糖素（G） I/G糖尿病對照使用西格列汀處理的糖尿病小鼠0.1%0.4%健康小鼠與HFD/STZ糖尿病小鼠胰腺連續(xù)切片的H&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色（I/G）?？瞻纵d體或西格列汀處理HFD/STZ糖

19、尿病小鼠，共11周。冷凍各組的完整胰腺，并對連續(xù)切片進(jìn)行H&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色。DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的優(yōu)勢多項臨床研究證明，DPP-4抑制劑治療2型糖尿?。?雙相調(diào)控 精準(zhǔn)降血糖；全面降低FPG、PPG 和HbA1c 優(yōu)化胰島功能，可望延緩疾病進(jìn)展Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 20032型糖尿病患者的GLP-1分泌受損天然GLP-1的半衰期極短增加半衰期更久的GLP-1類似物：阻斷降解GLP-1的酶DPP-4：西格列汀維格列汀口服劑型增強(qiáng)糖尿病患者GLP-1作用的藥理

20、學(xué)方法Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267: 7402-7405艾塞那肽的發(fā)現(xiàn)59艾塞那肽 (Exendin-4)在循環(huán)中滯留的時間長于GLP-1 Log Mean (SE)Plasma GLP-1 (pM)50 nmol5 nmol0.5 nmol一次性皮下注射后的時間 (小時)Log Mean (SE)Plasma Exendin-4 (pM)Exendin-4GLP-10123456101010010001000010000001234561010100100010000100000N = 4-7 (rats); p.05.Adapted from Par

21、kes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267. Reprinted with permission from John Wiley & Sons, Inc.一次性皮下注射后的時間 (小時)艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖安慰劑艾塞那肽 0.05 g/kg艾塞那肽 g/kgMean (SE); N = 12; p.0001 for glucose; p.001 for insulin.Adapted from Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduc

22、es postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.血清胰島素濃度 (pmol/L)時間(小時)血漿葡萄糖濃度(mmol/L)皮下注射血清胰島素空腹血糖時間 (小時)02468571012689110246805090150200皮下注射安慰劑艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖時間 (min)時間 (min)餐后血糖 (mmol/

23、L)艾塞那肽進(jìn)餐第一天基線Mean (SE); N = 109; p.004.Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.681012141618-300306090120150180210240進(jìn)餐681012141618-300306090120150180210240安慰劑對照組安慰劑治療組艾塞那肽艾塞那肽減輕2型糖尿病患者細(xì)胞負(fù)擔(dān)N = 20; Mean (SE).Adapted from Kol

24、terman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.血漿胰高糖素 (ng/L)時間 (分鐘)進(jìn)餐艾塞那肽或 安慰劑血糖濃度 (mmol/L)時間 (分鐘)安慰劑艾塞那肽0.10 g/kg進(jìn)餐012

25、0180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽或 安慰劑Mean (SE); N=25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.艾塞那肽可恢復(fù)1相胰島素分泌正常人, 安慰劑2型糖尿病, 安慰劑2型糖尿病, 艾塞那肽Exenatide versus HealthyExenatide versus Placebop=.0002p=.0002p=.0029Time (min)Insulin Secreti

26、on (pmolkg-1min-1)Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by 180% to 310% 64艾塞那肽 (Exendin-4)每日一次治療2周后增加糖尿病小鼠胰島體積生理鹽水Exendin-4生理鹽水Exendin-40123胰島面積(Arbitrary Units X 104)Mean (SE).Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. Copyright 2000 American Diabetes Associa

27、tion. From Diabetes, Vol 49, 2000; 741-748. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.艾塞那肽可劑量依賴地延緩胃排空 安慰劑5 g 艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽 BIDT50: 半排空時間 (min)固體食物液體食物L(fēng)east Squares Geometric Means shown.*p.01 vs placebo.Linnebjerg H, et al. Diabetes. 2006;55(Suppl 1):A28 Abstract 116-OR.*6

28、6艾塞那肽作用小結(jié)增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌 減少餐后胰高糖素分泌延緩胃排空 減少食物攝入，降低體重恢復(fù)1相胰島素分泌增加 細(xì)胞量 (動物模型), 改善 細(xì)胞功能注意事項百泌達(dá) 不能代替胰島素，用于需胰島素治療的糖尿病患者；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的治療使用百泌達(dá)的患者需注意急性胰腺炎的癥狀或癥候（持續(xù)的、嚴(yán)重的腹痛，可伴有嘔吐）。如果懷疑有急性胰腺炎，需停用百泌達(dá)或其它可疑藥物。如果胰腺炎被確診，且未發(fā)現(xiàn)其它可能的胰腺炎的病因，則不建議重新使用百泌達(dá)需注意過敏反應(yīng)的癥狀或癥候BYETTA European Package Insert, 2007.百泌達(dá)重要安全性信息68胰腺炎罕

29、見 艾塞那肽艾塞那肽使用的患者中有胰腺炎病例的自發(fā)報道至2009年1月31日，使用艾塞那肽的患者中胰腺炎的累計發(fā)生率為人年1 普通人群*最近，對美國普通人群胰腺炎發(fā)生率的估計如下:0.7 /1000 人年2,3,4 其中1520% 為重癥病例5,6其中 2-9% 會引起死亡5,6藥物引起的胰腺炎罕見 (僅占所有病例的1.4-2.0% )6 2型糖尿病患者最近的一項流行病學(xué)研究顯示2型糖尿病患者胰腺炎的發(fā)生率約為非2型糖尿病患者3倍21. Data on File. Eli Lilly and Company, 2008. 2. Noel RA, et al. Diabetes Care. 2009. 3. Steinberg W, Tenner S. N Engl J Med. 1994;3301198-1210. 4. Fagenholz PJ, et al. Ann Epidemiol. 2007;17:491-497. 5. Forsmark CE, Baillie J. Gastroenterology. 2007;