藥物性肝損傷的病例討論課件

1、 病 例 討 論患者5天前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，進(jìn)食后加重，伴惡心、干嘔，有發(fā)熱，體溫最高至38.0，無心慌、腹痛、腹瀉等不適，肛門有排氣排便，小便少。曾按“感冒”在當(dāng)?shù)卦\所輸液、服藥治療，上述癥狀無緩解。遂在嵩縣人民醫(yī)院查肝功能示：ALT 544U/L，AST 395U/L，TBIL 39.2umol/l，DBIL15.9umol/l，TP 66.1g/L ,ALB 37.8g/L，ALP 163U/L，GGT153U/L。主訴現(xiàn)病史一般資料 腹脹、發(fā)熱5天宋某某，男，38歲，入院日期2019.1.222019.1.22嵩縣人民醫(yī)院 腹部彩超：肝實(shí)質(zhì)回聲細(xì)密強(qiáng)、膽囊肝病樣改變、腹腔積液。 以“

2、腹水原因待查”收入我院。發(fā)病來，神志清，精神差，食欲睡眠尚可，大便正常，小便量少，體重?zé)o明顯變化。無特殊無特殊 既往史婚育史個(gè)人史無特殊體格檢查T 37.1 P84次分 R 20次分 BP11070mmHg 神志清，精神欠佳，皮膚顏色正常，鞏膜稍黃染，腹膨隆，無腹壁靜脈曲張，腹軟，上腹部有壓痛、無反跳痛，腹部無包塊，肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，腎區(qū)無叩擊痛，移動(dòng)性濁音+，腸鳴音正常，雙下肢無水腫。入院情況小結(jié)青年男性，以“腹脹、發(fā)熱5天”為主訴入院；以低熱為主；有肝功能損害；上腹部彩超提示肝實(shí)質(zhì)回聲細(xì)密強(qiáng)、膽囊肝病樣改變、腹腔積液；入院查體：鞏膜有黃染，腹膨隆，無腹壁靜脈曲張，上腹部有

3、壓痛、無反跳痛，雙下肢無水腫。腹水待查 肝性腹水？ 結(jié)核性腹膜炎？ 腫瘤性腹水？急性肝炎初步診斷初步治療方案保肝、解毒、退黃、利尿等綜合治療。保肝：多烯磷脂酰膽堿、水飛薊賓等解毒：還原型谷胱甘肽退黃：茵梔黃、熊去氧膽酸利尿：呋塞米+螺內(nèi)酯支持、對癥治療。入院后輔助檢查 2019.1.23血常規(guī) WBC 11.99*109/L N 77.3% RBC 5.67*1012/L HGB 167g/L PLT 180*109/L肝功能 ALT 478U/L AST 421U/L TBIL 34.6umol/L DBIL 21umol/L ALB 36g/L凝血 PT 19.6s PTA 46.1%乙肝

4、五項(xiàng)、抗HCV、抗HIV、梅毒抗體均陰性甲肝、戊肝抗體陰性血沉 30mm/h入院后輔助檢查腹水檢查2019-01-23：腹水化驗(yàn): 黃色 微濁 李凡他試驗(yàn) 陰性，白細(xì)胞 20106/L，總蛋白 22.7g/L,白蛋白14.3g/L,ADA 4 U/L，LDH30U/L GLU 8.02mmol/L 涂片病理：查見較多紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。未見腫瘤細(xì)胞。2019-01-29：腹水化驗(yàn):黃色 微濁有凝塊 李凡他試驗(yàn) 陽性，白細(xì)胞 80106/L，總蛋白 23.6g/L,白蛋白14.6g/L,ADA 5 U/L，LDH169U/L GLU 10.05mmol/L 涂片病理：可見淋巴細(xì)胞及間皮細(xì)胞。未查見

5、腫瘤細(xì)胞。輔助檢查2019.1.23我院胸片：右下肺盤狀不張，考慮腹腔內(nèi)病變引起。輔助檢查 胸部、上腹部、盆腔增強(qiáng)CT（2019-01-26 我院）：1.右肺下葉感染2.右側(cè)胸腔少量積液，右下背側(cè)胸膜增厚3.脂肪肝4.腹盆腔積液輔助檢查胃鏡（2015-02-03）：慢性淺表性充血性胃竇炎入院檢查小結(jié)血常規(guī) WBC 11.99*109/L N 77.3%肝功能 ALT 478U/L AST 421U/L TBIL 34.6umol/L DBIL 21umol/L 凝血 PT 19.6s PTA 46.1%病毒性肝炎標(biāo)記物 陰性 血沉 30mm/h腹水化驗(yàn)提示 漏出液，未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞胸片：右下肺盤

6、狀不張，考慮腹腔內(nèi)病變引起。胸部、上腹部、盆腔增強(qiáng)CT：1.右肺下葉感染2.右側(cè)胸腔少量積液，右下背側(cè)胸膜增厚3.脂肪肝4.腹盆腔積液胃鏡：慢性淺表性充血性胃竇炎診療中的困惑診斷是什么？腹水哪里來？下一步怎么走？需與那些疾病鑒別？還有哪些檢查未完善?輔助檢查 電子結(jié)腸鏡（2015-02-03）：結(jié)腸靜脈曲張（中度）輔助檢查 腸系膜動(dòng)脈血管CT成像（2019-02-05）： 升結(jié)腸及部分回腸管壁動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，加厚MIP周圍可見腸系膜上動(dòng)脈分支顯示，靜脈期可見周圍略顯迂曲腸系膜上靜脈顯示。診斷：1.腸系膜上、下動(dòng)脈及靜脈CT成像未見明顯異常。2.升結(jié)腸多段及回腸末端局部管壁增厚、動(dòng)靜脈期明顯強(qiáng)化

7、，局部腹膜增厚，脂肪間隙密度增高，鄰近腹腔多發(fā)淋巴結(jié)增大，腹盆腔積液，多考慮回結(jié)腸節(jié)段性炎性病變：（1）腸結(jié)核并結(jié)核性腹膜炎？（2）克羅恩??？輔助檢查腹部血管彩超2019.2.10：腹部血管、肝靜脈、門靜脈未見明顯異常。心臟彩超：未見明顯異常。肝臟病理我院2019.2.12（肝穿刺組織）：病理描述：少許肝組織，肝竇擴(kuò)張、淤血，肝細(xì)胞變性，匯管區(qū)可見少量炎細(xì)胞浸潤。觀察與思考患者經(jīng)治療發(fā)熱消失，黃疸進(jìn)一步加重，腹水量增大。追問病史，患者入院前半年，持續(xù)口服中藥“三七”活血化瘀，與此有關(guān)嗎？鑒別診斷布加氏綜合癥（IVCS）是由于下腔靜脈受鄰近病變侵犯、壓迫或腔內(nèi)血栓形成等原因引起的下腔靜脈部分或完

8、全性阻塞，下腔靜脈血液回流因之障礙而出現(xiàn)的一系列臨床征侯群。臨床表現(xiàn)取決于阻塞的部位、程度以及側(cè)支循環(huán)的狀況。如果病變累及腎靜脈或以上平面，則導(dǎo)致腎靜脈高壓、腎血流量減少、腎功能障礙。表現(xiàn)為腰痛，腎臟腫大，并可有蛋白尿、血尿。如進(jìn)入慢性期，則因長期蛋白尿、全身浮腫、血膽固醇增高等，可形成所謂腎病綜合征。病變累及肝靜脈或以上平面，則可有下腔靜脈高壓、門靜脈高壓（包括肝脾腫大、腹水、食管靜脈曲張和上消化道出血等）和心貯備功能不足（包括心悸、氣促）三組臨床表現(xiàn)。急性肝靜脈阻塞可因急劇進(jìn)行性腹水、肝昏迷而死亡。鑒別診斷腸系膜靜脈血栓形成（MVT）是一種發(fā)病率較低，誤診率和病死率較高的腸缺血性疾病。占全

9、部腸系膜血管缺血性疾病的5%-15%，腸系膜靜脈血栓通常累及腸系膜上靜脈，很少累及腸系膜下靜脈?？煞譃樵l(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性不伴有其他疾病和致病因素的腸系膜血栓。繼發(fā)性為存在發(fā)病誘因的腸系膜靜脈血栓，如高凝狀態(tài)、肝硬化、脾腫大、腫瘤、感染、創(chuàng)傷、近期手術(shù)及胰腺炎等均可致病。其主要臨床表現(xiàn)有：腹痛、腹脹；惡心嘔吐；腹瀉或血便；發(fā)熱。肝性腹水肝性腹水不是一個(gè)單獨(dú)的疾病，而是許多肝臟疾病肝臟發(fā)生失代償?shù)墓餐R床表現(xiàn)。多發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上。結(jié)核性腹膜炎有結(jié)核中毒癥狀；有腹壁柔韌感；有移動(dòng)性濁音，腹水為滲出液，腺苷脫氨酶升高；血沉明顯增快；可有其他部位結(jié)核病灶；腫瘤性腹水可有腫瘤原發(fā)病灶；腹水為滲出性或

10、漏出性；腹水顏色多為血性；可有腫瘤的影像表現(xiàn)；抗感染、抗結(jié)核治療效果不佳；結(jié)果我院診斷：藥物性肝損害肝小靜脈閉塞綜合征病情進(jìn)行性加重。鑒于藥物性肝損傷引起的肝小靜脈閉塞綜合征為少見類型，預(yù)后差，死亡率高，部分需行肝移植治療。告知家屬病情，患方要求轉(zhuǎn)院治療。2019年最新版指南推薦水飛薊素（賓）非酒精性脂肪性肝病診療指南酒精性脂肪性肝病診療指南-中華醫(yī)學(xué)會(huì)酒精肝和脂肪肝學(xué)組2019年修訂版藥物性肝損傷診治指南-中華醫(yī)學(xué)會(huì)脂肪肝學(xué)組2019年版“保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化:建議根據(jù)疾病活動(dòng)度和病期以及藥物效能和價(jià)格合理選用：多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素（賓）、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E1-2種中西

11、藥，療程通常3-6個(gè)月以上?！?7轉(zhuǎn)北京302醫(yī)院情況2019.2.21上腹部彩超：肝硬化、脾大、腹水門靜脈高壓、側(cè)枝循環(huán)開放左側(cè)胸腔積液中度脂肪肝備注：2019.1.22彩超無肝硬化、脾大表現(xiàn)轉(zhuǎn)北京302醫(yī)院情況2019.2.28上腹部MRI增強(qiáng)：考慮肝損害，肝硬化、脂肪肝、脾大、腹水，食管及胃底靜脈曲張，動(dòng)脈期肝內(nèi)斑片樣強(qiáng)化，延遲期肝內(nèi)斑片樣低信號，考慮異常血流分布，請結(jié)合臨床。膽囊炎，雙側(cè)胸腔積液。備注：2019.1.26我院上腹部增強(qiáng)CT無肝硬化發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)北京302醫(yī)院情況2019.2.28胃鏡：食管靜脈曲張（中）伴胃靜脈曲張備注：2019.2.3我院胃鏡無食管、胃靜脈曲張。轉(zhuǎn)北京302醫(yī)

12、院情況2019.2.28病理會(huì)診：（肝臟穿刺）肝紫癜癥，伴肝腺泡3帶為著的肝纖維化，并請臨床結(jié)合影像學(xué)檢查進(jìn)一步除外Budd-Chiari綜合征。肝紫癜癥是一種較少見的肝臟良性病變，表現(xiàn)為肝臟多發(fā)的大小不等的充滿血液的囊腔。本病可見于任何年齡，但成人多見。近年報(bào)道增多，可能與化學(xué)細(xì)胞毒性藥物、射線、細(xì)菌或病毒的感染以及免疫缺陷有關(guān)，以隨機(jī)分布于肝內(nèi)充滿血液的腔隙為特征。病因不甚明確，可能和一些疾病如嚴(yán)重結(jié)核、惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征(aids)、服用某些藥物(如類固醇激素、硫唑嘌呤、他莫昔芬)、長期血液透析、器官移植后免疫抑制藥的應(yīng)用等有關(guān)。肝竇與中央靜脈連接部受阻引起肝竇擴(kuò)張，或肝細(xì)胞

13、先有壞死或肝竇屏障破壞、內(nèi)皮細(xì)胞受損，紅細(xì)胞由肝竇腔進(jìn)入狄氏(disse)間隙，形成充滿紅細(xì)胞的囊腔。亦有認(rèn)為肝紫癜病、肝小靜脈閉塞病、肝竇擴(kuò)張癥與肝周纖維化是同一病理過程，表現(xiàn)為不同部位的內(nèi)皮細(xì)胞受損而已。備注：來源于網(wǎng)絡(luò)青年男性，有明確口服“三七”半年服藥史；回顧病史肝臟病理提示藥物性肝損害、肝小靜脈閉塞綜合征；肝臟MRI提示動(dòng)脈期肝內(nèi)斑片樣強(qiáng)化，延遲期肝內(nèi)斑片樣低信號，考慮異常血流分布。肝臟影像符合典型肝小靜脈閉塞癥表現(xiàn)。治療過程中肝臟損害進(jìn)行性加重；結(jié)果北京302醫(yī)院印證了我們的診斷，診斷為藥物性肝損害、肝小靜脈閉塞癥，建議肝移植治療；因經(jīng)濟(jì)原因患者又轉(zhuǎn)回我院。行人工肝治療多次，病情一

14、度好轉(zhuǎn)；因經(jīng)濟(jì)原因出院。發(fā)病3個(gè)月后因消化道出血而死亡。肝小靜脈閉塞綜合征肝小靜脈閉塞綜合征（HVOD）,又稱肝竇阻塞綜合征（HSOS），是一組臨床表現(xiàn)為黃疸、肝腫大、肝區(qū)疼痛、腹水等，以ALT和AST升高，尤其以AST升高明顯，TBIL升高，以DBIL升高為主，ALB降低，病理以肝小靜脈壁增厚、纖維化、管腔狹窄、閉塞，繼而發(fā)生肝細(xì)胞萎縮、彌漫性肝纖維化，肝硬化門脈高壓為特征的一組疾病。病因吡咯烷類生物堿(PAs):3以上的開花植物含有一種或多種PAs，常見植物有土三七、千里光、豬屎豆、琉璃、天芥菜屬、青檀和接骨草等。PAs所致HVOD呈劑量依賴性，一般有長期、大量、單藥接觸史，常發(fā)生于持續(xù)接

15、觸12月后，服藥過量、炮制不當(dāng)、未經(jīng)配伍、未予辨證用藥及個(gè)體差異均是重要影響因素。病因干細(xì)胞移植相關(guān)危險(xiǎn)因素主要有：移植前發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤；存在肝轉(zhuǎn)移；腹部照光；伴發(fā)熱、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、廣譜抗生素應(yīng)用等。移植后使用炔諾酮；腫瘤細(xì)胞減滅治療，特別應(yīng)用白消安、環(huán)磷酰胺、全身照射等減滅治療。二次移植：重度HVOD中有20發(fā)生在二次行移植的患者。病因肝移植研究表明，肝移植后HVOD發(fā)生與巰唑嘌呤使用及急性損傷(ARHVOD)有關(guān)，也存在孤立性HVOD(iHVOD)。特別是免疫抑制之后。發(fā)病機(jī)制機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未完全明確。發(fā)病主要累及肝小葉中心區(qū)域第3區(qū)竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞，此區(qū)域細(xì)胞含豐富的細(xì)胞色素P450酶

16、和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶S，導(dǎo)致該區(qū)域?qū)Χ拘晕镔|(zhì)的敏感性高于其他肝臟細(xì)胞，較易受到損傷。肝臟影像檢查 平掃顯示為肝實(shí)質(zhì)密度不均勻減低、腹水、肝臟體積增大等表現(xiàn)，此與肝臟淤血、肝細(xì)胞變性、壞死相關(guān)。門脈期由于竇后性門脈高壓造成門脈期強(qiáng)化峰值減低或延遲、肝臟淤血、肝細(xì)胞變性、壞死則造成無或低灌注區(qū)域； 另外由于尚存相對正常的肝臟組織，這類組織的門靜脈灌注相對正常，于是產(chǎn)生了正常肝組織與受損組織之間的強(qiáng)化差異：肝臟顯示特征性的斑片樣、地圖樣強(qiáng)化和低灌注區(qū)。 延遲掃描由于門脈強(qiáng)化峰值延遲，門靜脈血流灌注增加出現(xiàn)低密度區(qū)域減少和增強(qiáng)區(qū)域增加，肝臟密度趨于一致，而如果延遲后仍為低灌注的區(qū)域，則提示這部分的肝臟組織

17、壞死嚴(yán)重。肝小靜脈閉塞綜合征肝臟CT表現(xiàn)治療及預(yù)后早期診斷與干預(yù)是決定HVOD治療的成功與否的關(guān)鍵。避免繼續(xù)接觸可疑毒物，避免使用其他肝毒性、腎毒性藥物。中重度HVOD患者及其他治療無效的慢性HVOD可考慮進(jìn)行肝移植治療。HVOD病死率為2050。藥物性肝損傷藥物性肝損傷（DILI）:是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。DILI損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、膽管 上皮細(xì)胞、及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血 管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷模式復(fù)雜多樣。其病 理變化幾乎涵

18、蓋了肝臟病理改變的全部 范疇。44藥物性肝損傷發(fā)病率高世界范圍內(nèi)，每年藥物性肝損的發(fā)病率為13.9/10萬-24.0/10萬1美國：藥物性肝病發(fā)生率約占急性肝功能衰竭的13%1我國：藥物性肝病發(fā)生率占急性肝炎住院病例的10%21.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2019;18:249-257.2.厲有名. 中華肝臟病雜志.2019;7(12):445-446.45藥物性肝損傷患者年齡構(gòu)成比40歲以上者居多構(gòu)成比(%)Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2019;18:249

19、-25740歲以上患者占74.1%46眾多藥物均可導(dǎo)致藥物性肝損傷導(dǎo)致藥物性肝損傷的前三類藥物為中草藥、抗結(jié)核藥及抗腫瘤藥構(gòu)成比(%)回顧性調(diào)查2000年5月至2019年5月浙江安吉人民醫(yī)院梅西分院和浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療藥物性肝炎124例患者的臨床資料，探討藥物性肝損害的病因與臨床表現(xiàn)江文華等. 中國醫(yī)刊.2019;47(6):58-59中草藥抗結(jié)核藥抗腫瘤藥解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)靜及抗精神病藥抗真菌藥心血管藥抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥降糖藥降脂藥其他發(fā)病機(jī)理藥物 毒性代謝物 肝損害（藥物內(nèi)在肝毒性）藥物直接肝毒性藥物間接肝毒性藥物肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化 肝毒性藥物（宿主特異質(zhì)肝毒性）超敏反應(yīng)代謝特異質(zhì)性肝47特異體

20、質(zhì)性肝毒性大多數(shù)肝毒性藥物均為本類劑量無關(guān)個(gè)體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損害氯烷 異煙肼 美芬妥因 氯丙嗪特定個(gè)體形成藥物代謝酶活性毒性代謝物常伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)病、皮疹、酸性細(xì)胞（過敏抗制）結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體新抗原 損傷肝細(xì)胞49藥物導(dǎo)致肝損傷的主要作用部位 DILI損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞。Lee WM. N Engl J Med 2019;349:474-85.50藥物性肝損傷的病理組織表現(xiàn)A：正常肝細(xì)胞B：曲格列酮誘導(dǎo)的損傷：肝小葉排列紊亂，顯示氣球樣變性C/D：甲氧芐啶/磺胺甲噁唑誘導(dǎo)的損傷：膽管損害E：對乙酰氨基酚過量誘導(dǎo)的損傷：小葉中心壞死F：HIV病毒感染合并乳酸酸中毒：細(xì)胞小囊泡聚集，中度炎癥浸潤Lee WM. N Engl J Med 2019;349:474-85.藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)前驅(qū)期癥狀乏力、發(fā)熱、皮疹、瘙癢等，黃疸、肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、叩擊痛、肝功能不全甚至發(fā)生