他汀在卒中二級預(yù)防中的應(yīng)用課件

1、他汀在卒中二級預(yù)防中的應(yīng)用 從循證到實(shí)踐熱點(diǎn)問題討論腦梗死5.5m冠心病 7.2m癌癥 7.1m外傷 5.2m呼吸道感染2.8m其他15.6mHIV/AIDS2.8m瘧疾1.2m結(jié)核1.6m腹瀉1.8m圍產(chǎn)期2.5m慢性阻塞性肺疾病2.7mWorld Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. /cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/腦梗死是人類健康的主要威脅每年因卒中死亡的人數(shù)：1.中國 1,652,885， 2.印度 771,067，3.俄羅斯 517,424世界衛(wèi)生組織估計(jì)

2、數(shù)字腦卒中不斷增加的人群腦卒中人數(shù)(1000)0100020003000400050006000700080001990200020102020（年）中國亞洲全球腦卒中的主要預(yù)防措施預(yù)防措施阿司匹林改善生活方式降壓降糖調(diào)脂Int J Epidemiol. 2003;32:563-572亞太地區(qū)29項(xiàng)前瞻性研究薈萃分析總膽固醇水平(mmol/L)4.55.05.56.06.50.81.01.21.4CHD人群中，隨著TC水平增高，缺血性卒中危險(xiǎn)增加TC每增加1mmol/L，CHD人群缺血性卒中危險(xiǎn)增加25012345=180中國LDL-C水平與缺血性心腦血管病有關(guān)急性缺血性腦卒中急性冠心病急性冠

3、心病和缺血性腦卒中急性出血性腦卒中總心血管事件趙冬，中國人群10年心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的評估和應(yīng)用 心臟病學(xué)實(shí)踐2004-規(guī)范化治療15-25頁危險(xiǎn)比率LDL-C水平(mg/dl)血管腔內(nèi)膜中膜淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)泡沫細(xì)胞死亡破裂脂質(zhì)核心生長脂質(zhì)核心鈣化大脂質(zhì)核心纖維帽血小板聚集LDL-C在斑塊形成中的作用平滑肌C破壞組織因子釋放平滑肌C頂層纖維帽形成 LDL-C斑塊事件鏈立普妥通過多種途徑穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431抗炎癥抗氧化降低LDL-CATROCAP：立普妥20mg/日能夠穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊“穩(wěn)

4、定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機(jī)制”各參數(shù)的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100潰瘍炎癥巨噬細(xì)胞安慰劑（n=30）立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.“立普妥 (晶體型阿托伐他汀鈣)組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn).” Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.斑塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)立普妥組常規(guī)治療組0102030405042%10%P=0.021n=46n=50LDL-C 斑塊 事件鏈GAIN

5、：立普妥 (晶體型阿托伐他汀鈣)能夠穩(wěn)定冠脈斑塊立普妥(晶體型阿托伐他汀鈣)平均32.5mg/天穩(wěn)定冠心病患者冠脈斑塊ASAP：立普妥 80mg/日強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈斑塊Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.與基線相比P=0.0017-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化 (mm)立普妥辛伐他汀0.036與基線相比P=0.0005降低膽固醇可以減少卒中/TIA風(fēng)險(xiǎn)嗎?LDL-C卒中？積極降膽固醇預(yù)防卒中再發(fā)2006年醫(yī)學(xué)界十大要事之一540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年入選患者全球200多個(gè)

6、中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無CHD史LDL-C (100190)mg/dlSPARCL：研究設(shè)計(jì)4731名患者雙盲階段阿托伐他汀 80 mg/dTIA短暫性腦缺血；CHD冠心??；LDL-C低密度脂蛋白膽固醇 The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395主要終點(diǎn)致死或非致死腦卒中安慰劑安慰劑129mg/dl阿托伐他汀73mg/dl治療后平均LDL-C水平-7%-38平均LDL-C(mg/dl)1008040隨訪期間LDL-C變化1月基線3月6月1年2年3年4年5年6年研究結(jié)束基線LDL-C：13

7、3mg/dl1%*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.立普妥80mg/d顯著降低卒中者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)卒中/TIA，23，P0.001主要冠脈事件，35，P=0.003卒中，16，P=0.03The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.結(jié)論（一）LDL-C 斑塊事件鏈（卒中）立普妥20mg以上治療穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊SPARCL這一獨(dú)特的里程碑研究證實(shí)

8、，阿托伐他汀80mg/d ，顯著降低近期發(fā)生過卒中/TIA而無冠心病史患者的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)（二）他汀安全性?腦出血？肝臟損害？肌肉損害？Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.他汀更好 安慰劑更好 *Statin vs usual care.Trials危險(xiǎn)比率 (95% Cl) HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有腦出血 (95% Cl)HR 0.90 (0.65-1.22), P=.151.00.50.20.053.010.0薈萃分析不會(huì)增加腦

9、出血（2004）26項(xiàng)，90,000人群的他汀研究沒有增加腦出血阿托伐他汀N（）安慰劑N（）HR（95CI）*P值預(yù)設(shè)分析主要終點(diǎn)265 (11.2)311 (13.1)0.84(0.71, 0.99)0.03 致死性卒中24 (1.0)41 (1.7)0.57(0.35, 0.95)0.03 非致死卒中274 (10.4)280 (11.8)0.87(0.73, 1.03)0.11事后分析缺血性卒中218 (9.2)274 (11.6)0.78(0.66, 0.94)0.01出血性卒中55 (2.3)33 (1.4)1.66(1.08, 2.55)0.02致死性出血性卒中17(0.7)18(

10、0.7)*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整SPARCL預(yù)設(shè)分析和事后分析The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.立普妥80mg/d用于有卒中病史者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)2016128事件(%)阿托伐他汀N23654阿托伐他汀N2365安慰劑N2366安慰劑N236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.002主要冠脈事件缺血性卒中出血性卒中無法歸類的卒中0卒中卒中和主要冠脈事件The SPARCL Investigators. N E

11、ngl J Med 2006;355:549-559.SPARCL:多因素回歸分析出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)OR（95%CI）P阿托伐他汀治療1.69 (1.10, 2.60)0.02出血性作為入選事件5.81 (2.91, 11.60)3倍正常上限51/2319 (2.0)11/2323 (0.4)CPK10倍正常上限2/2319 (0.1)0/2319 (0.0)橫紋肌不良事件 肌痛129/2365 (5.5)141/2366 (6.0) 肌病7/2365 (0.3)7/2366 (0.3) 橫紋肌溶解2/2365 (0.1)3/2366 (0.1)The SPARCL Investigators.

12、N Engl J Med 2006;355:549-559.結(jié)論薈萃分析顯示他汀治療不會(huì)增加腦出血阿托伐他汀80mg/d與安慰劑相比，出血性卒中發(fā)生率略有升高，但總體是獲益的。該研究顯示，立普妥總體安全性良好。The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.（三）急性期使用他汀的證據(jù)急性期使用他汀是否同樣獲益？急性期中斷他汀治療預(yù)后？卒中急性期他汀治療與死亡率的研究（首次）Columbia大學(xué)回顧分析，650例，年齡40歲的IS患者,其中57人發(fā)生卒中時(shí)在接受降脂治療（90.9他?。?，其余未接受降脂治療卒中后30天、90天的死亡率

13、，住院時(shí)的病情惡化情況Mitchell S.V. NEUROLOGY 2005;65:253258卒中急性期他汀治療顯著降低90天時(shí)的死亡率卒中急性期他汀治療顯著降低住院期間病情惡化的發(fā)生卒中后4周內(nèi)使用可以改善急性卒中90天預(yù)后回顧性研究，急性缺血性卒中 852 例卒中前服用 129卒中后4周內(nèi)用 123未服用 600 比較90天的功能預(yù)后卒中前服用他汀組有顯著改善預(yù)后的趨勢發(fā)病4周內(nèi)使用90天預(yù)后優(yōu)于未使用組Yoon SS, et al. BMC Medicine.2004,2:4. Meritxell Gomis, et al. Storke.2004;35:1117-1123.Moon

14、is M, et al. Stroke. 2005;36:1298-1300.卒中急性期使用他汀的證據(jù)Cincinnati大學(xué), 1678例首發(fā)卒中者，215例有高膽固醇血癥使用他汀者的90天病死率比1285例對照（無高膽固醇血癥或未使用過他汀者）低。而130例有高膽固醇血癥但未使用他汀者的病死率則高于對照。Neurology. 2006;66(suppl 2):A190 UCLA回顧總結(jié)32個(gè)中心1256例缺血性卒中患者，使用他汀者中比未使用者48h內(nèi)病死率下降80%，且前者平均住院時(shí)間比后者短 Stroke. 2006;37:625 SPARCL：入選卒中/TIA患者2） 次要終點(diǎn)：早期神

15、經(jīng)功能減退（END）及47天時(shí)的梗死范圍24小時(shí)內(nèi)急性缺血性卒中（n=215）未使用他?。╪=126）使用他?。╪=89）突然停用他?。╪=46）確診后3天，隨機(jī)立普妥20mg/日（n=43）一次分析二次分析Neurology. 2007;69:904910急性期中斷他汀與繼續(xù)治療組各評估指標(biāo)比較Neurology. 2007;69:9049103個(gè)月時(shí)的功能殘疾評分mRS2分的患者比率早期神經(jīng)功能減退（END）的患者比例卒中后4-7 天腦梗死范圍首次探討：缺血性卒中后他汀持續(xù)使用及對臨床終點(diǎn)的影響Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38入選患者隨訪12個(gè)月評估

16、 出院后他汀服用情況 主要終點(diǎn)：出院后12個(gè) 月內(nèi)的全因死亡 631名卒中后存活者 所有患者出院時(shí)均 處方他汀單中心、觀察性研究旨在評估急性缺血性卒中后停用他汀類藥物對臨床預(yù)后的影響二級預(yù)防中停用他汀與死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系7.320246810121416是否停用他汀后死亡風(fēng)險(xiǎn)比率4.113.232.892.780306090120150180210240270300330360390-2-4時(shí)間（天）多因素調(diào)整后P=0.003Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38停用他汀越早死亡風(fēng)險(xiǎn)越高結(jié)論Neurology. 2007;69:904910 卒中急性期使用他汀治療的

17、益處 在卒中急性期有神經(jīng)保護(hù)作用 顯著降低卒中發(fā)生后90天時(shí)死亡及功能殘疾 卒中急性期停用他汀越早死亡風(fēng)險(xiǎn)越高已使用他汀治療者，卒中急性期應(yīng) 繼續(xù)使用未使用他汀治療者，卒中急性期應(yīng) 盡早開始（四）實(shí)踐應(yīng)用的具體問題如何使用？藥物劑量？LDL-C降到多少低合適？使用是否有療程？不同他汀之間有何區(qū)別？不同二級預(yù)防人群要區(qū)別對待(按卒中危險(xiǎn)分層)卒中二級預(yù)防LDL-C要達(dá)到不同目標(biāo)值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危險(xiǎn)因素：糖尿病冠心病代謝綜合征持續(xù)吸煙缺血性卒中或TIA，屬于以下任一種情況：有動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)有腦動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù)臨床描述強(qiáng)化降脂2.1mmol/L（80

18、mg/dl）極高危(II)強(qiáng)化降脂立即啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)降脂2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目標(biāo)值他汀治療方案啟動(dòng)他汀的LDL-C危險(xiǎn)分層極高危(I)極高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%40%他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家建議. 中華內(nèi)科雜志. 2007;46(1):81-82.立普妥(晶體型阿托伐他汀鈣) 20-40mg滿足極高?；颊邚?qiáng)化降脂需求藥物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀-21%29%37%45%普伐他汀15%20%

19、24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%53%*58%*辛伐他汀23%27%32%37%42%不同劑量他汀降LDL-C幅度比較*FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大臨床使用劑量不得超過40mg/日,中國批準(zhǔn)的最大劑量為20mg/日A to Z研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)9例肌肉不良事件，其使用備受爭議BMJ 2003: 326;17Stroke 2007;38:3198-3204 為卒中/TIA患者LDL-C降至更低水平提供了證據(jù)LDL降幅越大缺血性卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低Stroke 2007;38:3198-3204LDL-C降幅50，所有卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低31% 不同LDL-C水平與卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)S

20、troke 2007;38:3198-3204卒中事件數(shù)危險(xiǎn)比率HR(95CI)P值2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8- 2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.90761.8mmol/L(70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低28% (P=0.0018)強(qiáng)化降脂研究的薈萃分析Mazighi M, et al. Curr Opin Lipidol 18:622-625.研究治療后LDL-C(mg/dl)OR 95%CI調(diào)整后

21、OR (95%CI)強(qiáng)化治療標(biāo)準(zhǔn)治療A to Z66810.79 0.48, 1.30ALLIANCE951100.90 0.57, 1.43PROVE IT62951.09 0.58, 2.03IDEAL801000.87 0.69, 1.08TNT771010.75 0.59, 0.96總體：P=0.010.83 0.72, 0.960.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Log-scale 強(qiáng)化降脂 vs 標(biāo)準(zhǔn)降脂：卒中風(fēng)險(xiǎn)17%進(jìn)一步支持SPARCL亞組分析的結(jié)果阿托伐他汀用于卒中/TIAAmarenco P. Expert Opin. Pharmacother. 2007;8(16

22、):2789-97SPARCL亞組分析顯示，LDL-C70mg/dl可更大幅度降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，這可能有助于改進(jìn)指南 2006卒中二級預(yù)防指南 新指南Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39.新指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了強(qiáng)化降脂概念擴(kuò)大了卒中二級預(yù)防強(qiáng)化降脂人群卒中合并冠心病或癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化病的患者，他汀降LDL-C的目標(biāo)值為100mg/dl，對合并多種危險(xiǎn)因素的極高?；颊週DL-C 70mg/dl。據(jù)SPARCL的結(jié)果，對于動(dòng)脈粥樣硬化性卒中或TIA者，即使無冠心病史，也推薦強(qiáng)化降脂治療，以降低卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。長期，甚至終生所有腦血管病患者應(yīng)使用他汀治療LDL-C77mg

23、/dl，監(jiān)測膽固醇水平不是必需不推薦其它降脂藥WHO心血管疾病預(yù)防指南 2007進(jìn)一步明確了他汀治療的“早、嚴(yán)、長”概念他汀預(yù)防缺血性卒中/TIA的中國專家組建議Chinese consensus statement on statins in stroke/TIA prevention中華內(nèi)科雜志. 2007;46(1):81-82.專家建議的核心思想：他汀治療“嚴(yán)、早、長”中華內(nèi)科雜志. 2007;46(1):81-82.嚴(yán)格分層治療嚴(yán)格分層治療盡早使用他汀長期使用他汀164項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析：立普妥降LDL-C療效最強(qiáng)他汀降LDL-C幅度與每日所需劑量（mg）293337 42-45%4

24、9%55%立普妥5 10204080氟伐他汀80-辛伐他汀204080-普伐他汀80-洛伐他汀2040 80-164個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃分析的結(jié)果Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1423Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators. JAMA. 2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP與基線相比變化 (%)P0.001普伐他汀立普妥立普妥為何更強(qiáng)逆轉(zhuǎn)斑塊？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CRP-100102030405060立普妥代謝產(chǎn)物抑制氧化生成 (%)立普

25、妥原體與對照組相比P0.01辛伐他汀立普妥代謝產(chǎn)物抗氧化作用顯著優(yōu)于其它他汀Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000REVERSAL:動(dòng)脈粥樣硬化病變逆轉(zhuǎn)的切點(diǎn)20動(dòng)脈粥樣硬化病變體積變化（mm3)LDL-C 變化百分比（%） 151050-5-15-20普伐他汀組 (n=249)阿托伐他汀組 (n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020切點(diǎn)：LDLC 降低 60切點(diǎn)：

26、LDLC 降低 45Nissen et al JAMA 2004;291:1071-80一系列研究證實(shí)：立普妥在各種人群顯著降低腦卒中危險(xiǎn) 高血壓糖尿病冠心病冠心病ACSN=10,305N=2,838N=1,600N=10,001N3,08610mg10mg平均24mg80mg80mg安慰劑安慰劑常規(guī)治療立普妥10mg安慰劑3.3年（提前2年結(jié)束3.9年（提前2年結(jié)束）3年4.9年16周Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158. Colhoun HM. et al. Lancet. 2004;364:685-696. Athyros VG. et

27、al. Current Medical Research and Opinion. 2002;18:220-228. Waters DD. et al. J Am Coll Cardiol.2006;48:1793-1799. Schwartz GG. et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.ASCOT-LLACARDSGREACETNTMIRACL腦卒中27腦卒中48腦卒中47腦卒中25腦卒中50P=0.0236P=0.016P=0.0018P=0.02P=0.45患者數(shù)立普妥劑量對照組研究時(shí)間立普妥 (晶體型阿托伐他汀鈣)循證證據(jù)貫穿“LDL-C斑塊事件”鏈全程CURVESNASDACPediatrics Study降脂療效臨床終點(diǎn)替代終點(diǎn)非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*ASAP