免疫學(xué) 第19章 免疫缺陷病課件

1、4月30日（周五）公休4月28日結(jié)課10/14/20221免疫缺陷病10/14/20222Immunodeficiency diseaseIDD免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常，并導(dǎo)致免疫功能障礙所出現(xiàn)的臨床綜合征。臨床特征：對各種病原體易感性增加：反復(fù)發(fā)生、難以控制腫瘤：100300倍，以白血病、淋巴系統(tǒng)腫瘤居多。自身免疫?。?4%遺傳傾向：PIDD（原發(fā)性免疫缺陷?。?免疫缺陷病的類型原發(fā)性免疫缺陷病 PIDDPrimary Immunodeficiency Disease獲得性免疫缺陷病 AIDDAcquired Immunodeficiency D

2、isease4PIDDcongenital（先天性） immunodeficiency disease CIDD由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。固有免疫缺陷適應(yīng)性免疫缺陷表19-15原發(fā)性B細(xì)胞缺陷X性聯(lián)鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton病）：Btk基因缺陷，前B細(xì)胞成熟B細(xì)胞血循環(huán)和淋巴組織中B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失血清中各類Ig水平降低或缺失T細(xì)胞數(shù)量及功能正常反復(fù)化膿性細(xì)菌感染伴自身免疫病選擇性IgA缺陷血清及分泌性IgA水平低；IgM和IgG正常或略高細(xì)胞免疫功能正常呼吸道、消化道、泌尿生殖道反復(fù)感染，少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重感染伴自身免疫病和超敏反應(yīng)性疾病X

3、-性聯(lián)高IgM綜合征（XHM）：CD40L基因突變，T細(xì)胞無法正常傳遞信號給B細(xì)胞，B細(xì)胞不能增殖及進(jìn)行Ig類別轉(zhuǎn)換。IgG、IgA、IgE缺乏，IgM增高血清中含大量自身抗體反復(fù)感染7原發(fā)性T細(xì)胞缺陷T細(xì)胞發(fā)育、分化、功能障礙德喬治綜合征：先天性胸腺發(fā)育不全T細(xì)胞活化和功能缺陷：T細(xì)胞膜分子表達(dá)異?；蛉笔?2號染色體某區(qū)域缺失胚胎早期第III、IV對咽囊發(fā)育不全胸腺、甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓、唇、耳發(fā)育不良魚狀唇、眼間距寬、耳朵位置低T細(xì)胞數(shù)目降低、缺乏T細(xì)胞應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞數(shù)目正常，但TD抗原反應(yīng)缺如反復(fù)感染胞內(nèi)病原體；接種疫苗易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；無移植排斥反應(yīng)等。8常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病

4、腺苷脫氨酶（ADA）及嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷T、B細(xì)胞受損反復(fù)出現(xiàn)病毒、細(xì)菌及真菌感染MHC I類分子或II類分子缺陷MHC I類分子缺陷：CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答異常。MHC II類分子缺陷：CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答異常。10補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷遺傳性血管神經(jīng)性水腫C1INH基因缺陷C2裂解失控，C2a產(chǎn)生過多，血管通透性增高。反復(fù)發(fā)作的皮膚粘膜水腫陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿編碼GPI（糖基磷脂酰肌醇）的pig-a基因翻譯后修飾缺陷補(bǔ)體衰變加速因子及膜反應(yīng)溶解抑制物無法錨定于細(xì)胞膜紅細(xì)胞因補(bǔ)體介導(dǎo)的反應(yīng)而溶血慢性溶血性貧血、全血細(xì)胞減少、靜脈血栓形成、晨尿中出現(xiàn)血紅蛋白。11吞噬細(xì)胞缺陷中性粒

5、細(xì)胞數(shù)量減少：髓樣干細(xì)胞分化發(fā)育障礙粒細(xì)胞減少癥：1500/mm3粒細(xì)胞缺乏癥嚴(yán)重咽炎，敗血癥或腦膜炎吞噬細(xì)胞功能缺陷白細(xì)胞懶惰綜合征：白細(xì)胞趨化性缺陷疾病白細(xì)胞粘附缺陷：整合素b2亞單位基因突變慢性肉芽腫?。–GD）編碼NADPH氧化酶系統(tǒng)的基因突變吞噬細(xì)胞殺菌過程受阻吞噬細(xì)胞聚集于慢性感染部位，CD4+T細(xì)胞形成肉芽腫反復(fù)化膿性感染，淋巴結(jié)、肺、脾、肝、骨髓等多個(gè)臟器中形成化膿性肉芽腫。白細(xì)胞異常色素減退綜合征12AIDSAcquired immune deficiency syndromeHIV Human immunodeficiency virus細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重缺陷機(jī)會性感染、惡性

6、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。1415HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV-1 95%HIV-2外殼磷脂膜gp120gp41核心RNA反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶17HIV的分子生物學(xué)特征9.7kb結(jié)構(gòu)基因：gag、pol、env調(diào)節(jié)基因：tat、rev附屬基因：vif、nef、vpr、vpu等。18gag：核心蛋白p17、p24、p9和p7pol：蛋白酶、整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶env：gp120、gp4119HIV CycleViral EntryHIV binds to cellgp120 with CD4Fuses with cell and injects its coreViral TransferReverse

7、transcriptase makes single-strand DNA copy of viral RNADNA polymerase makes second DNA copy.Integrates into cellular DNA (integrase)Translation of RNA into viral proteinsProtease cleaves viral enzymesProteins and RNA are assembled into new virionsViral ExitVirus buds from cell surface20HIV Cycle21N末

8、端：HIV-融合肽CD4+T細(xì)胞表達(dá)CD4的單核/巨噬細(xì)胞、DC、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等22CD4+T細(xì)胞數(shù)量不可逆轉(zhuǎn)地下降24HIV對其他免疫細(xì)胞的損害B細(xì)胞誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞激活，產(chǎn)生多種自身抗體巨噬細(xì)胞損傷其趨化、粘附、殺菌功能，MHC II類分子表達(dá)；隨Mf游走樹突狀細(xì)胞重要靶細(xì)胞和病毒庇護(hù)所NK細(xì)胞細(xì)胞毒活性下降、分泌細(xì)胞因子能力下降25HIV 逃逸免疫攻擊的機(jī)制表位序列變異：HIV抗原表位頻繁變異，影響CTL識別，避免中和抗體對其的識別。樹突狀細(xì)胞：DC-SIGN為HIV受體，包裹保護(hù)病毒，提呈病毒給CD4+T細(xì)胞。潛伏感染：潛伏有病毒的細(xì)胞表面不表達(dá)HIV蛋白。27HIV誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答

9、28HIV感染的臨床分期及免疫學(xué)特征HIV感染急性期無明顯癥狀或流感樣癥狀有傳染性血漿中：抗gp41、gp120和p24的抗體及p24特異性CD8+CTL。潛伏期6個(gè)月5年，甚至1012年無任何臨床表現(xiàn)CD4+T細(xì)胞數(shù)量逐步減少，CD4/CD8，外周組織中免疫細(xì)胞淋巴組織結(jié)構(gòu)被破壞癥狀期發(fā)熱、盜汗、消瘦、腹瀉、全身淋巴結(jié)腫大典型AIDS發(fā)病期機(jī)會感染惡性腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)異常29AIDS免疫學(xué)診斷HIV抗原檢測： ELISA檢測核心抗原p24，急性感染早期和晚期陽性，潛伏期陰性?？笻IV抗體檢測： ELISA+WBCD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)：CD4+T細(xì)胞、 CD4+T細(xì)胞/ CD8+T細(xì)胞比例失調(diào)30AI

10、DS的預(yù)防與治療預(yù)防！預(yù)防！再預(yù)防！宣傳教育切斷傳播途徑防止醫(yī)院交叉感染疫苗？！治療藥物核苷類、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑中醫(yī)治療（中國特色）31XXReverse Transcription InhibitorsProtease BlockersXgp120 blocker32Nature：用PD-1阻斷方法治療HIV感染Nature 458, 206-210 (12 March 2009)PD-1阻斷能提高被SIV感染的獼猴的抗病毒免疫反應(yīng)，而不會產(chǎn)生副作用。這種治療方法（采用一種對人PD-1有特異性的抗體）還能延長存活時(shí)間。PD-1阻斷在沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的情況下是有效的，這說明，一種類似的治療方法對于HIV/AIDS患者可能也是有效的，也許還可結(jié)合藥物治療或疫苗治療來進(jìn)行。 33抗感染：抗生素免疫重建：造血干細(xì)胞移植基因治療：對于一些原發(fā)性免疫缺陷病有良好療效。免疫制劑：補(bǔ)充