實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義

experimentalepidemiology實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)experimentalepidemiology實(shí)驗(yàn)流行病1流行病學(xué)的主要研究方法流行病學(xué)方法觀察法實(shí)驗(yàn)法理論法描述性研究實(shí)驗(yàn)性研究臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生假設(shè)檢驗(yàn)假設(shè)驗(yàn)證假設(shè)橫斷面調(diào)查監(jiān)測(cè)生態(tài)學(xué)研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究理論流行病學(xué)研究流行病學(xué)的主要研究方法流行病學(xué)方法觀察法描述性研究實(shí)驗(yàn)性研究2一簡(jiǎn)史二實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的概念三實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的特點(diǎn)四實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的類型五實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的用途第一節(jié)概述一簡(jiǎn)史第一節(jié)概述3一簡(jiǎn)史18世紀(jì)經(jīng)典的人群流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究JamesLindvitC與壞血病GoldergervitB與糙皮病

1919年實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)方法英國(guó)Topley動(dòng)物群感染模型英國(guó)的Wilson和Greenwood德國(guó)的Neufeld美國(guó)的Webster一簡(jiǎn)史18世紀(jì)經(jīng)典的人群流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研4JamesLind(1716-1794)VitC缺乏–壞血病(1747)開創(chuàng)了流行病學(xué)臨床試驗(yàn)的先河實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義5Goldberger關(guān)于糙皮病的研究Goldberger的人群實(shí)驗(yàn)主要分為兩個(gè)方面：誘發(fā)試驗(yàn)用限制性膳食（低蛋白質(zhì)）引起人體糙皮病

防治實(shí)驗(yàn)用改良膳食（增加動(dòng)物蛋白質(zhì)）治愈和預(yù)防人體糙皮病Goldberger關(guān)于糙皮病的研究Goldberger的6Goldberger的結(jié)論：

糙皮病可以通過(guò)適當(dāng)?shù)纳攀硜?lái)預(yù)防，而無(wú)需其他因素（如衛(wèi)生狀況）干預(yù)。根據(jù)富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流行病學(xué)觀察結(jié)果，提示食物因素為新鮮動(dòng)物蛋白。該實(shí)驗(yàn)研究中可能是鮮肉和牛奶起了保護(hù)作用，即它們提供了糙皮病預(yù)防因子。Goldberger的結(jié)論：7Topley的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)70天后180只15天后44只由150只減少到20只Topley的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)70天后15天后44只由150只81955年Francis進(jìn)行的Salk疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)是迄今規(guī)模最大的人群實(shí)驗(yàn)1980年～1983年Lanrence等在英國(guó)先后開展了給予葉酸和多種維生素或改善孕婦膳食，以降低神經(jīng)管缺陷復(fù)現(xiàn)率（recurrence）的效果研究。1979年前后中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開展向人群投硒制劑以預(yù)防克山病的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)蘇德隆等在啟東進(jìn)行的水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）1955年Francis進(jìn)行的Salk疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)是迄今規(guī)模9

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是按隨機(jī)分配的原則，將研究對(duì)象分為兩組或多組，分別接受不同的干預(yù)措施，隨訪觀察一定的時(shí)間，比較兩組人群的結(jié)局。從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實(shí)驗(yàn)性研究方法。二實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)概念二實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)概念10目標(biāo)人群樣本實(shí)驗(yàn)組（干預(yù)措施）對(duì)照組（對(duì)照措施）結(jié)局+結(jié)局－結(jié)局+結(jié)局－隨訪觀察隨機(jī)分組

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究原理示意圖研究方向樣本實(shí)驗(yàn)組結(jié)局+結(jié)局－結(jié)局+結(jié)局－隨訪觀察隨機(jī)分組11三基本特點(diǎn)前瞻前瞻性研究干預(yù)施加一種或多種人為干預(yù)處理隨機(jī)研究對(duì)象隨機(jī)分配到比較組對(duì)照有平行的或可比的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組具備這四個(gè)基本特點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)稱為真實(shí)驗(yàn)（trueexperiment）

不設(shè)對(duì)照組或設(shè)對(duì)照組不能隨機(jī)分組的實(shí)驗(yàn)稱為類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）或半實(shí)驗(yàn)（semi-experiment）三基本特點(diǎn)前瞻前瞻性研究具備這四個(gè)基本特點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)12臨床試驗(yàn)（clinicaltrials)based-patients現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)

(fieldtrials)based-population社區(qū)實(shí)驗(yàn)

(communitytrials)based-community（communityinterventionprogram，CIP）（community-basedpublichealthtrial）（lifestyleinterventiontrials）四研究類型臨床試驗(yàn)（clinicaltrials)四研究類型13五用途預(yù)防措施的效果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)某種新的藥物、療法或生物制劑的效果驗(yàn)證疾病的病因醫(yī)療保健措施的評(píng)價(jià)五用途14第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施明確研究目的確定設(shè)計(jì)類型確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)研究對(duì)象的選擇樣本大小的確定隨機(jī)化分組設(shè)立對(duì)照盲法的應(yīng)用基本原則與步驟第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施明確研究目的基本原則與步驟15一實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的選擇人口相對(duì)穩(wěn)定，并有足夠的數(shù)量。研究疾病在本地區(qū)發(fā)病率較高。疫苗效果評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)。實(shí)驗(yàn)地區(qū)衛(wèi)生醫(yī)療條件較好。領(lǐng)導(dǎo)重視，有協(xié)作精神和條件。一實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的選擇人口相對(duì)穩(wěn)定，并有足夠的數(shù)量。16二實(shí)驗(yàn)對(duì)象的選擇對(duì)干預(yù)措施有效研究對(duì)象的代表性好預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生率較高容易隨訪的人群干預(yù)措施對(duì)其有益或至少無(wú)害依從性好、樂于接受并堅(jiān)持試驗(yàn)二實(shí)驗(yàn)對(duì)象的選擇對(duì)干預(yù)措施有效17三樣本量的估計(jì)（一）決定條件干預(yù)措施實(shí)施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率第I型（α）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率第II型（β）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對(duì)象分組數(shù)量三樣本量的估計(jì)（一）決定條件18（二）樣本量計(jì)算1.非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：

p1：對(duì)照組發(fā)生率p2：試驗(yàn)組發(fā)生率：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大?。ǘ颖玖坑?jì)算1.非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：p1：對(duì)照組發(fā)生19例如：假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過(guò)干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定α水平為0.01，β水平為5%，把握度（1-β）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問(wèn)兩組要觀察多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可從表6-1查出，雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zα為2.58，Zβ為1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3代入公式:即每組需觀察184例例如：假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過(guò)干預(yù)措施發(fā)病率下降到2202.連續(xù)變量樣本量計(jì)算：

σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差d:為兩組連續(xù)變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式以上公式適用于N≥30時(shí)2.連續(xù)變量樣本量計(jì)算：σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差21例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇方差為（25mg/dl）2，本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，α水平為0.05、β為0.05，試計(jì)算各組樣本數(shù)。σ為25，d為15，從表6－2查得Zα為1.96，Zβ為1.64，代入公式：

即每組需觀察72例

查表法，首先計(jì)算每組需樣本大小為74例，與公式計(jì)算法接近例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低122四隨機(jī)化分組簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization）分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）四隨機(jī)化分組簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomiza23

簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization）

例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：

研究對(duì)象編號(hào)12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization）24優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào)。因此，研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)。優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。25

分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）

例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。共計(jì)分成18層，每層研究對(duì)象隨機(jī)分成4組，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等組。分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomizati26優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn):分組前需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單這一點(diǎn)上具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率27

整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）

優(yōu)點(diǎn):實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn):抽樣誤差大，分析工作量大。整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）28五設(shè)立對(duì)照

原因：不能預(yù)知的結(jié)局霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）潛在的未知因素的影響

方式：安慰劑對(duì)照自身對(duì)照交叉對(duì)照五設(shè)立對(duì)照原因：29六盲法的應(yīng)用單盲（singleblind）

研究對(duì)象不知分組情況雙盲（doubleblind）

研究對(duì)象、研究者不知分組情況三盲（tripleblind）

研究對(duì)、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況六盲法的應(yīng)用單盲（singleblind）30（一）偏倚的防止1．排除（exclusions）

經(jīng)過(guò)排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究結(jié)果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究對(duì)象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。

第三節(jié)資料的整理與分析（一）偏倚的防止1．排除（exclusions）312．退出（withdrawal）

不合格（ineligibility）不依從（noncompliance）

實(shí)驗(yàn)組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出（drop-out）實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組成員不遵守對(duì)照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于加入（drop-in）實(shí)驗(yàn)組。研究對(duì)象不遵守實(shí)驗(yàn)規(guī)程的原因一般有以下幾種：①實(shí)驗(yàn)或?qū)φ沾胧┯懈弊饔?。②研究?duì)象對(duì)實(shí)驗(yàn)不感興趣。③研究對(duì)象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。2．退出（withdrawal）不合格（ineligibi321.意向性分析是比較①組十②組和③組十④組。它反映了干預(yù)措施的效果。如干預(yù)措施確實(shí)有效，該種分析往往會(huì)低估其效果。2.依從性分析是比較①組和③組，而不計(jì)③組和④組。它只對(duì)實(shí)驗(yàn)依從的人進(jìn)行分析，但由于剔出了不依從者，可能高估干預(yù)的效果。3.接受干預(yù)措施分析是比較①組十④組和②組十③組。它只對(duì)接受了實(shí)際干預(yù)措施者進(jìn)行分析，但因?yàn)楸容^的對(duì)象非隨機(jī)分組，可能存在偏倚。隨機(jī)對(duì)照干預(yù)結(jié)局分組隨即分組結(jié)果A治療B治療實(shí)際依從情況完成A治療未完成A治療完成B治療未完成B治療或改為B治療或改為A治療資料整理分組①②③④1.意向性分析是比較①組十②組和③組十④組。它反映了干預(yù)33失訪（losstofollow-up）是指研究對(duì)象因遷移或與本病無(wú)關(guān)的其他疾病死亡等而造成失訪。在流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)中應(yīng)盡量設(shè)法減少失訪，一般要求失訪率不超過(guò)10％，在實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)失訪時(shí)，盡量用電話、其他通訊或?qū)ｉT訪視進(jìn)行調(diào)查。不合格、不依從、失訪可引起原定的樣本量不足、破壞原來(lái)的隨機(jī)化分組，使研究工作效力降低。如不合格、不依從、失訪在試驗(yàn)組和對(duì)照組分配不均衡，更會(huì)對(duì)研究結(jié)果的真實(shí)性產(chǎn)生影響，因隨機(jī)化不僅決定試驗(yàn)人群的分配，也決定試驗(yàn)人群的數(shù)據(jù)分析。失訪（losstofollow-up）是指研究對(duì)象因34（二）實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)1.原則

用定性指標(biāo)并盡可能用客觀定量指標(biāo)測(cè)定方法有較高的真實(shí)性和可靠性易于觀察和測(cè)量，易為受試者所接受（二）資料分析1.描述性分析2.推斷性分析3.臨床和公共衛(wèi)生意義分析（二）實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)1.原則（二）資料分析1.描述性35

評(píng)價(jià)治療措施效果主要指標(biāo)有效率（effectiverate）治愈率（curerate）病死率（casefatalityrate）生存率（survivalrate）絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（ARR）相對(duì)危險(xiǎn)降低率（RRR）預(yù)防一例不良事件需治療總例數(shù)（NNT=1/ARR）評(píng)價(jià)治療措施效果主要指標(biāo)有效率（effectiverat36絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（absoluteriskreduction，

ARR）

是試驗(yàn)組事件發(fā)生率與對(duì)照組發(fā)生率之間的絕對(duì)差值。該值越大，說(shuō)明治療產(chǎn)生的臨床效果越大。

ARR=︱CER-ERR︱

相對(duì)危險(xiǎn)降低率（relativeriskreduction，

RRR）

是絕對(duì)危險(xiǎn)降低率占對(duì)照組事件發(fā)生率的比例。此值的大小表示試驗(yàn)組比對(duì)照組治療后有關(guān)臨床事件發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度下降的水平，通常RRR在25％～50％或以上才有臨床意義。

（RRR）=︱CER-ERR︱／CER=ARR／CER需治療人數(shù)（numberneededtotreat，NNT）

即避免發(fā)生1例臨床事件所需治療的病人例數(shù)。NNT是治療性試驗(yàn)效果的良好量化指標(biāo)，有重要的臨床價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

NNT=1/ARR絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（absoluteriskreductio37為觀察干擾素治療慢性乙肝的效果，進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在干擾素治療的300例研究對(duì)象中，有105例HBeAg轉(zhuǎn)陰，而常規(guī)治療的300例中，僅有60例轉(zhuǎn)陰。1．試驗(yàn)組事件的發(fā)生率（EER）EER=（事件發(fā)生例數(shù)／試驗(yàn)組研究對(duì)象例數(shù)）×100％=105／300×100％=35％

2．對(duì)照組事件的發(fā)生率（CER）CER=（事件發(fā)生例數(shù)／對(duì)照組研究對(duì)象例數(shù)）×100％=60／300×100％=20％為觀察干擾素治療慢性乙肝的效果，進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)383．絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（ARR）ARR=︱CER-ERR︱=︱20％-35％︱=15％4．相對(duì)危險(xiǎn)降低率（RRR）RRR=︱CER-ERR︱／CER=ARR／CER=︱20％-35％︱／20％

=15％／20％=75％5．避免一例臨床事件發(fā)生需要治療的病例數(shù)（NNT）NNT=1／ARR=1／15％=7該結(jié)果說(shuō)明若應(yīng)用干擾素治療7此類例患者，能使1例患者HBeAg轉(zhuǎn)陰。3．絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（ARR）39

評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果主要指標(biāo)

保護(hù)率

（protectiverate，PR）效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)抗體陽(yáng)性率抗體幾何平均滴度（GMT）評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果主要指標(biāo)保護(hù)率（protective40

保護(hù)率（protectiverate，PR）

n1、n2分別為對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組人數(shù)P1、P2分別為對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組發(fā)病率Q1=1-P1，Q2=1-P2保護(hù)率（protectiverate，PR）n1、41

效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

抗體陽(yáng)性率

抗體幾何平均滴度（GMT）

或C：編碼滴度為零時(shí)，血清稀釋倍數(shù)之倒數(shù)。M:編碼滴度之算術(shù)均數(shù)。效果指數(shù)(indexofeffectiveness,42治療措施效果的考核還可用病情輕重、病程長(zhǎng)短及病后攜帶病原狀態(tài)、后遺癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等指標(biāo)評(píng)價(jià)考核病因預(yù)防可用疾病發(fā)病率、感染率等指標(biāo)評(píng)價(jià)治療措施效果的考核還可用病情輕重、病程長(zhǎng)短及病后攜帶病原狀態(tài)43

慢性非傳染性疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)常用中間結(jié)局變量：人群認(rèn)知、態(tài)度、行為改變

行為危險(xiǎn)因素變化，如控?zé)?、合理膳食、體育運(yùn)動(dòng)、高危人群的生活指標(biāo)等生存質(zhì)量變化，包括生理機(jī)能、心理機(jī)能、社會(huì)機(jī)能、疾病癥狀體征、對(duì)健康感受和滿意程度等主要方面干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評(píng)價(jià)等實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義44一、定義

臨床試驗(yàn)又稱治療試驗(yàn)（therapeutictrial）,是以病人為研究對(duì)象，按隨機(jī)分配的原則分組，通過(guò)比較干預(yù)組和對(duì)照組的結(jié)果，對(duì)某種藥物或治療方法的效果進(jìn)行檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)的一種前瞻性研究。

第四節(jié)臨床試驗(yàn)（clinictrial）一、定義第四節(jié)臨床試驗(yàn)（clinictrial）45二、臨床試驗(yàn)的基本特征臨床試驗(yàn)是一種特殊的前瞻性研究。臨床試驗(yàn)包括實(shí)施某項(xiàng)預(yù)先設(shè)計(jì)好的治療或預(yù)防措施，即所謂“干預(yù)（intervention）”。必須設(shè)立可與干預(yù)組比較的對(duì)照組。臨床試驗(yàn)不能強(qiáng)迫病人，而只能鼓勵(lì)病人接受某項(xiàng)新的治療而停用任何可能干擾其療效觀察的其他治療。二、臨床試驗(yàn)的基本特征臨床試驗(yàn)是一種特殊的前瞻性研究。46二、主要用途治療研究診斷研究篩檢研究預(yù)后研究病因研究二、主要用途治療研究47三、基本類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）交叉對(duì)照試驗(yàn)（crosscontroltrial）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)(no-randomizedcontrolledtrial，NRCT

)序貫試驗(yàn)（sequentialtrial）歷史性對(duì)照試驗(yàn)（historicalcontroltrial，HCT）三、基本類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontro48隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是采用隨機(jī)分配的方法，將符合要求的研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，然后接受相應(yīng)的干預(yù)措施，在相同的條件下同步地進(jìn)行研究并觀察試驗(yàn)的效應(yīng)，用觀察的效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)的一種設(shè)計(jì)方法。

優(yōu)點(diǎn)：設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，論證可靠，結(jié)論準(zhǔn)確。缺點(diǎn)：RCT因觀察時(shí)間長(zhǎng)、會(huì)使人員流失。安慰劑適用不當(dāng)會(huì)有醫(yī)德問(wèn)題。少見病、病例數(shù)量太少的疾病不宜作RCT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是采用隨機(jī)分配的方法，將符合要求的研究49對(duì)照組

試驗(yàn)組有效無(wú)效有效無(wú)效

RCT設(shè)計(jì)框架病例總體選取樣本隨機(jī)分配隨訪隨訪（盲法）有效無(wú)效有效無(wú)效RCT設(shè)計(jì)框架選取樣本隨機(jī)分配隨訪隨訪（50交叉對(duì)照設(shè)計(jì)試驗(yàn)是RCT的一個(gè)特例，將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，在第一階段一組病人用新療法，一組病人為對(duì)照組；第一階段治療結(jié)束后，兩組對(duì)換治療。這樣每個(gè)病人兼作試驗(yàn)組成員和對(duì)照組成員。優(yōu)點(diǎn):是兩組的可比性最好，所需樣本少，依從性好，不存在醫(yī)德問(wèn)題。缺點(diǎn)：時(shí)間效應(yīng)、滯留效應(yīng)交叉對(duì)照設(shè)計(jì)試驗(yàn)是RCT的一個(gè)特例，將研究對(duì)象隨機(jī)51對(duì)照組

試驗(yàn)組有效無(wú)效有效無(wú)效交叉隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)框架病例總體選取樣本隨機(jī)分配洗脫間期盲法隨訪洗脫間期試驗(yàn)組對(duì)照組

（交叉）盲法隨訪有效無(wú)效有效無(wú)效交叉隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)框架病例總體選取隨機(jī)分配52非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究對(duì)象的分組是由研究者決定，或根據(jù)病人或家屬是否愿意接受某種治療而分組的臨床試驗(yàn)為非隨機(jī)化臨床試驗(yàn)。

優(yōu)點(diǎn)：方便、簡(jiǎn)單，容易被醫(yī)生和病人接受，依從性較高。缺點(diǎn)：由于兩組研究對(duì)象不是隨機(jī)分組，因此兩組的基本特征和影響試驗(yàn)的主要因素可能不均衡，從而會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚。

非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究對(duì)象的分組是由研究者決定，或根53對(duì)照組

試驗(yàn)組有效無(wú)效有效無(wú)效非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)框架病例總體選取樣本匹配分配隨訪隨訪有效無(wú)效有效無(wú)效非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)框架選取樣本匹配分配隨訪隨54序貫試驗(yàn)按照研究對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)的次序，每測(cè)定一個(gè)或一對(duì)研究對(duì)象后就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，一旦到可以下結(jié)論時(shí)，就可立即終止試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn):陸續(xù)試驗(yàn)，及時(shí)分析，無(wú)效立即停止，有效及時(shí)推廣，節(jié)省樣本30%-50%，計(jì)算簡(jiǎn)便缺點(diǎn)：僅適用于病程短，見效快的疾病不適用慢性??；不適用于大規(guī)模的臨床試驗(yàn)；不適用比較多個(gè)指標(biāo)的試驗(yàn)。序貫試驗(yàn)按照研究對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)的次序，每測(cè)定一個(gè)或一55歷史性對(duì)照試驗(yàn)是用新的治療措施用于一組病人，將其結(jié)果與以往同類病人的治療結(jié)果比較。

優(yōu)點(diǎn)：這種研究由于新病例都能得到新療法治療，不必另設(shè)對(duì)照組，省錢、省時(shí)間。缺點(diǎn)：由于是非隨機(jī)、非同期進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，可比性差，容易發(fā)生誤差，論證強(qiáng)度差。

歷史性對(duì)照試驗(yàn)是用新的治療措施用于一組病56四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則

隨機(jī)對(duì)照盲法四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則隨機(jī)57（一）臨床依從性（clinicalcompliance）

指研究對(duì)象按照研究設(shè)計(jì)要求執(zhí)行醫(yī)囑的程度。1.衡量依從性方法計(jì)數(shù)患者剩余的處方藥量藥物水平測(cè)定方法直接詢問(wèn)病人五、注意問(wèn)題（一）臨床依從性（clinicalcompliance）五58計(jì)數(shù)患者剩余的處方藥量藥片計(jì)數(shù)（pillcounting）是較常用的衡量依從性的辦法，特別用于一些大規(guī)模的臨床研究，在研究對(duì)象每次接受隨訪時(shí)，比較病人瓶中實(shí)際剩下的藥片數(shù)和應(yīng)該剩余的藥片數(shù)（可以從處方和用藥時(shí)間推算出），以衡量病人服藥的依從性。計(jì)數(shù)患者剩余的處方藥量59實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義60藥物水平測(cè)定方法

是檢測(cè)依從性的最基本方法，準(zhǔn)確性高?？蓽y(cè)定血或尿中藥物濃度及代謝產(chǎn)物，。對(duì)不能直接測(cè)定原藥物或代謝產(chǎn)物者，有時(shí)可加入某種便于檢測(cè)的指示劑（如熒光素）。用此種方法，必須了解所測(cè)藥物在人體內(nèi)的吸收和排泄規(guī)律，了解檢測(cè)方法本身的靈敏度和特異度，及根據(jù)檢測(cè)結(jié)果來(lái)確定依從性的標(biāo)準(zhǔn)。藥物水平測(cè)定方法61根據(jù)藥物療效與劑量相關(guān)的劑量一效應(yīng)曲線，當(dāng)病人用藥趨向穩(wěn)定水平時(shí)，以達(dá)到治療效應(yīng)的血藥濃度范圍或以上水平者，定為對(duì)治療依從性好的標(biāo)準(zhǔn)；臨床無(wú)效的血藥濃度水平，則為不依從者。根據(jù)藥物療效與劑量相關(guān)的劑量一效應(yīng)曲線，當(dāng)病人用藥62直接詢問(wèn)病人：

一般多采用面詢結(jié)合問(wèn)卷的方式，了解病人的依從性。通常問(wèn)題如：您在試驗(yàn)中服藥有困難嗎？是否有遺漏或停服等。面詢的優(yōu)點(diǎn)為有利于促進(jìn)醫(yī)患關(guān)系，幫助研究人員發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，改進(jìn)方法，常被用為其他衡量依從性方法的輔助手段，以及改善依從性的措施之一。

依從性記錄

A21040∨———B——————C——————副作用忘記痊愈其他未服的原因藥物處方量剩余量（片）（片）直接詢問(wèn)病人：依從性記錄A210632.低依從性原因

主要有簡(jiǎn)單的遺忘，誤解藥物使用方法，不能耐受藥物的副作用，討厭服藥或費(fèi)用不足等。治療時(shí)間長(zhǎng)（如幾個(gè)月）或治療方案復(fù)雜對(duì)依從性也有較大的影響。3.改善依從性措施主要是使病人充分理解試驗(yàn)?zāi)康?、要求及意義，使病人在理解的基礎(chǔ)上給予合作。此外，在增強(qiáng)研究人員的責(zé)任感，改善服務(wù)態(tài)度和方法的基礎(chǔ)上，還必須同時(shí)加強(qiáng)試驗(yàn)工作的管理，從客觀上減少不依從的可能性。為了保證研究質(zhì)量，不依從率應(yīng)力爭(zhēng)控制在10％范圍內(nèi)。

2.低依從性原因3.改善依從性措施64（二）臨床不一致性（clinicaldisagreement）

臨床醫(yī)生在工作中經(jīng)常發(fā)生臨床意見分歧即同一醫(yī)生對(duì)同一病人連續(xù)幾次檢查結(jié)果，或者不同醫(yī)生對(duì)同一病.人的檢查結(jié)果不相符。1.發(fā)生臨床不一致性的環(huán)節(jié)收集病史體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的解釋診斷和治療（二）臨床不一致性（clinicaldisagreemen652..產(chǎn)生臨床不一致性原因被檢查者生理、心理反應(yīng)差異檢查者的經(jīng)驗(yàn)不同檢查者感覺的生理變異檢查儀器、方法、試劑問(wèn)題，檢查環(huán)境中的干擾因素等2..產(chǎn)生臨床不一致性原因663.減少臨床不一致性措施創(chuàng)造良好的診斷環(huán)境加強(qiáng)責(zé)任心，建立良好的醫(yī)患關(guān)系加強(qiáng)人員訓(xùn)練，熟練掌握操作技術(shù)統(tǒng)一檢查、診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)復(fù)查病史，引用資料，避免主觀臆斷、先入為主邀請(qǐng)專家和不了解病情的醫(yī)生會(huì)診，核實(shí)資料的準(zhǔn)確性用輔助檢查技術(shù)進(jìn)行復(fù)查3.減少臨床不一致性措施674.臨床不一致性描述：常用Kappa值Kappa值是表示不同操作者對(duì)同一試驗(yàn)結(jié)果，或同一操作者不同時(shí)間判斷同一批結(jié)果的一致性強(qiáng)度的指標(biāo)，該值考慮了機(jī)遇因素對(duì)一致性的影響并加以校正，從而提高了判斷的有效性。

kappa值取值范圍為-1～﹢1。4.臨床不一致性描述：常用Kappa值68

2名眼科醫(yī)生對(duì)100張眼底圖象的診斷結(jié)果100（N）42（c2）58（c1）合計(jì)44（r2）32（d）12（c）中重度視網(wǎng)膜病56（r1）10（b）46（a）輕或無(wú)視網(wǎng)膜病乙醫(yī)生中或重度視網(wǎng)膜病輕或無(wú)視網(wǎng)膜病

甲醫(yī)生合計(jì)2名眼科醫(yī)生對(duì)100張眼底圖象的診斷結(jié)果100（N）42（69判斷Kappa一致性的強(qiáng)度最強(qiáng)0.81～1.00高度0.61～0.80中度0.41～0.60尚好0.21～0.40輕0～0.20弱<0一致性強(qiáng)度Kappa值根據(jù)判斷標(biāo)準(zhǔn)可知兩者的檢查結(jié)果具有中度一致性。判斷Kappa一致性的強(qiáng)度最強(qiáng)0.81～1.70(三)安慰劑效應(yīng)

（placeboeffect）(四)向均數(shù)回歸（regressiontothemean）(五)干擾（co-intervention）

指試驗(yàn)組額外地接受了類似試驗(yàn)藥物的某種有效制劑，從而人為地造成一種夸大療效的假象。

(六)沾染（contamination）

指對(duì)照組額外地接受了試驗(yàn)組的藥物，從而人為地造成一種夸大對(duì)照組療效的現(xiàn)象。(七)不良事件觀察、記錄與分析(三)安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）71實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義72實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義73實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義74實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義75第五節(jié)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)實(shí)驗(yàn)

一、定義

是指研究者在嚴(yán)格控制的現(xiàn)場(chǎng)條件下，以自然人群為研究對(duì)象，針對(duì)疾病發(fā)生的病因采取的某種干預(yù)措施進(jìn)行效果評(píng)價(jià)的試驗(yàn)。第五節(jié)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)實(shí)驗(yàn)一、定義76二、目的評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果病因或危險(xiǎn)因素評(píng)估評(píng)價(jià)衛(wèi)生服務(wù)措施質(zhì)量評(píng)價(jià)公共衛(wèi)生策略二、目的評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果77三、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)實(shí)驗(yàn)的分期解釋性試驗(yàn)

早期進(jìn)行的小規(guī)模研究，目的是證實(shí)某種干預(yù)措施的效果或形成某種原則，如有效最低干預(yù)強(qiáng)度。而對(duì)于干預(yù)措施在社區(qū)水平上控制疾病是否可行，則很少去考慮。示范性試驗(yàn)

指初步證實(shí)了某種干預(yù)措施后所進(jìn)行的更大規(guī)模的試驗(yàn)，目的是在現(xiàn)實(shí)的條件下，確定普遍應(yīng)用的可行程序或模式，也稱實(shí)用性研究，為廣泛推廣提供示范。三、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)實(shí)驗(yàn)的分期解釋性試驗(yàn)78平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)類實(shí)驗(yàn)定義因?yàn)槭軐?shí)際條件所限不能隨機(jī)分組或不能設(shè)立平行的對(duì)照組1.不專設(shè)對(duì)照組：自身前后對(duì)比或與他人結(jié)果對(duì)比2.沒有隨機(jī)分組：對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組不是隨機(jī)劃分的四、設(shè)計(jì)類型平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)四、設(shè)計(jì)類型79隨機(jī)化分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組研究對(duì)象(未患病者)發(fā)病發(fā)病不發(fā)病不發(fā)病現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)結(jié)構(gòu)示意圖隨機(jī)化分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組研究對(duì)象發(fā)病發(fā)病不發(fā)病不發(fā)病現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)結(jié)80選擇社區(qū)測(cè)定基線值建立監(jiān)測(cè)系統(tǒng)隨機(jī)選擇實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)照組（無(wú)干預(yù)）實(shí)驗(yàn)組（有干預(yù)）繼續(xù)監(jiān)測(cè)遷移遷移

失訪（結(jié)局不知）結(jié)局可知失訪（結(jié)局不知）社區(qū)試驗(yàn)研究結(jié)構(gòu)示意圖選擇社區(qū)測(cè)定基線值建立監(jiān)測(cè)系統(tǒng)隨機(jī)選擇實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)照組實(shí)81四、設(shè)計(jì)和實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題結(jié)局變量的確定資料的收集減少失訪避免組間“沾染”（串組）注意控制混雜因素四、設(shè)計(jì)和實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題結(jié)局變量的確定82國(guó)產(chǎn)血源性乙型肝炎疫苗接種后9年效果評(píng)價(jià)（中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，1998；32（4）：205）。（一）目的采用隨機(jī)、雙盲、有安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)方法，觀察乙型肝炎疫苗接種后9年效果。（二）對(duì)象1986年4月，經(jīng)篩檢ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）在正常范圍，HBV3項(xiàng)指標(biāo)（HBsAg、抗-HBs和抗-HBc）全陰性者180名，單項(xiàng)抗-HBs低水平（2.1≤S/N＜10＝者85名，共265名5～9歲小學(xué)生作為研究對(duì)象。（三）方法1、分組2、預(yù)防接種3、隨訪和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)實(shí)例國(guó)產(chǎn)血源性乙型肝炎疫苗接種后9年效果評(píng)價(jià)（中華預(yù)83（五）結(jié)果1、資料的完整性2、疫苗接種效果3、在9年觀察期間，疫苗和安慰劑組HBV感染情況（四）觀察的標(biāo)準(zhǔn)1、HBV感染2、病例診斷3、自然加強(qiáng)4、無(wú)、弱應(yīng)答（五）結(jié)果84實(shí)例中國(guó)改水降氟措施效果評(píng)價(jià)科研組，于1998年報(bào)道中國(guó)改水降氟措施效果評(píng)價(jià)和標(biāo)準(zhǔn)研究，就是一個(gè)沒有對(duì)照組（為自身前后對(duì)照）的類實(shí)驗(yàn)。在全國(guó)飲水型地方性氟中毒流行嚴(yán)重的10省市，整群抽樣調(diào)查了1960個(gè)改水降氟工程，約占全部工程的10%。評(píng)價(jià)指標(biāo)一是改水降氟設(shè)施出口處水氟濃度≤1mg/L，二是改水后出生并飲用該水8年以上的8～12歲兒童其氟斑牙患病率≤30%。結(jié)果表明：改水前氟濃度平均為3.1mg/L,改水后尚有20%以上的工程超過(guò)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)1mg/L；隨著改水年數(shù)的延長(zhǎng)，水氟濃度有增加趨勢(shì)；改水前兒童氟斑牙患病率為81.90%，改水后降為34.84%。實(shí)例中國(guó)改水降氟措施效果評(píng)價(jià)科研組，于1998年報(bào)道中國(guó)改水85改換水源工程后8～12歲人群氟斑牙分級(jí)患病率變化情況改換水源工程后8～12歲人群氟斑牙分級(jí)患病率變化情況86一優(yōu)點(diǎn)

不存在回憶誤差帶來(lái)的信息偏倚研究對(duì)象來(lái)自同一總體的隨機(jī)抽樣樣本，且隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，均衡性好實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組同步比較，最終作出肯定性的結(jié)論，因而檢驗(yàn)假設(shè)的能力比隊(duì)列研究強(qiáng)有助于了解疾病自然史，并且可以獲得一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系第六節(jié)實(shí)驗(yàn)性研究的優(yōu)缺點(diǎn)一優(yōu)點(diǎn)第六節(jié)實(shí)驗(yàn)性研究的優(yōu)缺點(diǎn)87二缺點(diǎn)

要求高、控制嚴(yán)、難度大研究費(fèi)時(shí)間、費(fèi)人力、花費(fèi)高

受干預(yù)措施適用范圍約束，影響結(jié)果推論到總體依從性不易做得很好，影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的評(píng)價(jià)

長(zhǎng)期的隨訪造成的失訪難以避免涉及醫(yī)德問(wèn)題二缺點(diǎn)要求高、控制嚴(yán)、難度大88一、臨床試驗(yàn)的倫理問(wèn)題二、社區(qū)試驗(yàn)的倫理問(wèn)題第七節(jié)應(yīng)注意的問(wèn)題一、臨床試驗(yàn)的倫理問(wèn)題第七節(jié)應(yīng)注意的問(wèn)題89experimentalepidemiology實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)experimentalepidemiology實(shí)驗(yàn)流行病90流行病學(xué)的主要研究方法流行病學(xué)方法觀察法實(shí)驗(yàn)法理論法描述性研究實(shí)驗(yàn)性研究臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生假設(shè)檢驗(yàn)假設(shè)驗(yàn)證假設(shè)橫斷面調(diào)查監(jiān)測(cè)生態(tài)學(xué)研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究理論流行病學(xué)研究流行病學(xué)的主要研究方法流行病學(xué)方法觀察法描述性研究實(shí)驗(yàn)性研究91一簡(jiǎn)史二實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的概念三實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的特點(diǎn)四實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的類型五實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的用途第一節(jié)概述一簡(jiǎn)史第一節(jié)概述92一簡(jiǎn)史18世紀(jì)經(jīng)典的人群流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究JamesLindvitC與壞血病GoldergervitB與糙皮病

1919年實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)方法英國(guó)Topley動(dòng)物群感染模型英國(guó)的Wilson和Greenwood德國(guó)的Neufeld美國(guó)的Webster一簡(jiǎn)史18世紀(jì)經(jīng)典的人群流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研93JamesLind(1716-1794)VitC缺乏–壞血病(1747)開創(chuàng)了流行病學(xué)臨床試驗(yàn)的先河實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義94Goldberger關(guān)于糙皮病的研究Goldberger的人群實(shí)驗(yàn)主要分為兩個(gè)方面：誘發(fā)試驗(yàn)用限制性膳食（低蛋白質(zhì)）引起人體糙皮病

防治實(shí)驗(yàn)用改良膳食（增加動(dòng)物蛋白質(zhì)）治愈和預(yù)防人體糙皮病Goldberger關(guān)于糙皮病的研究Goldberger的95Goldberger的結(jié)論：

糙皮病可以通過(guò)適當(dāng)?shù)纳攀硜?lái)預(yù)防，而無(wú)需其他因素（如衛(wèi)生狀況）干預(yù)。根據(jù)富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮?。┮约傲餍胁W(xué)觀察結(jié)果，提示食物因素為新鮮動(dòng)物蛋白。該實(shí)驗(yàn)研究中可能是鮮肉和牛奶起了保護(hù)作用，即它們提供了糙皮病預(yù)防因子。Goldberger的結(jié)論：96Topley的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)70天后180只15天后44只由150只減少到20只Topley的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)70天后15天后44只由150只971955年Francis進(jìn)行的Salk疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)是迄今規(guī)模最大的人群實(shí)驗(yàn)1980年～1983年Lanrence等在英國(guó)先后開展了給予葉酸和多種維生素或改善孕婦膳食，以降低神經(jīng)管缺陷復(fù)現(xiàn)率（recurrence）的效果研究。1979年前后中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開展向人群投硒制劑以預(yù)防克山病的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)蘇德隆等在啟東進(jìn)行的水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）1955年Francis進(jìn)行的Salk疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)是迄今規(guī)模98

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是按隨機(jī)分配的原則，將研究對(duì)象分為兩組或多組，分別接受不同的干預(yù)措施，隨訪觀察一定的時(shí)間，比較兩組人群的結(jié)局。從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實(shí)驗(yàn)性研究方法。二實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)概念二實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)概念99目標(biāo)人群樣本實(shí)驗(yàn)組（干預(yù)措施）對(duì)照組（對(duì)照措施）結(jié)局+結(jié)局－結(jié)局+結(jié)局－隨訪觀察隨機(jī)分組

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究原理示意圖研究方向樣本實(shí)驗(yàn)組結(jié)局+結(jié)局－結(jié)局+結(jié)局－隨訪觀察隨機(jī)分組100三基本特點(diǎn)前瞻前瞻性研究干預(yù)施加一種或多種人為干預(yù)處理隨機(jī)研究對(duì)象隨機(jī)分配到比較組對(duì)照有平行的或可比的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組具備這四個(gè)基本特點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)稱為真實(shí)驗(yàn)（trueexperiment）

不設(shè)對(duì)照組或設(shè)對(duì)照組不能隨機(jī)分組的實(shí)驗(yàn)稱為類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）或半實(shí)驗(yàn)（semi-experiment）三基本特點(diǎn)前瞻前瞻性研究具備這四個(gè)基本特點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)101臨床試驗(yàn)（clinicaltrials)based-patients現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)

(fieldtrials)based-population社區(qū)實(shí)驗(yàn)

(communitytrials)based-community（communityinterventionprogram，CIP）（community-basedpublichealthtrial）（lifestyleinterventiontrials）四研究類型臨床試驗(yàn)（clinicaltrials)四研究類型102五用途預(yù)防措施的效果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)某種新的藥物、療法或生物制劑的效果驗(yàn)證疾病的病因醫(yī)療保健措施的評(píng)價(jià)五用途103第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施明確研究目的確定設(shè)計(jì)類型確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)研究對(duì)象的選擇樣本大小的確定隨機(jī)化分組設(shè)立對(duì)照盲法的應(yīng)用基本原則與步驟第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施明確研究目的基本原則與步驟104一實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的選擇人口相對(duì)穩(wěn)定，并有足夠的數(shù)量。研究疾病在本地區(qū)發(fā)病率較高。疫苗效果評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)。實(shí)驗(yàn)地區(qū)衛(wèi)生醫(yī)療條件較好。領(lǐng)導(dǎo)重視，有協(xié)作精神和條件。一實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的選擇人口相對(duì)穩(wěn)定，并有足夠的數(shù)量。105二實(shí)驗(yàn)對(duì)象的選擇對(duì)干預(yù)措施有效研究對(duì)象的代表性好預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生率較高容易隨訪的人群干預(yù)措施對(duì)其有益或至少無(wú)害依從性好、樂于接受并堅(jiān)持試驗(yàn)二實(shí)驗(yàn)對(duì)象的選擇對(duì)干預(yù)措施有效106三樣本量的估計(jì)（一）決定條件干預(yù)措施實(shí)施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率第I型（α）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率第II型（β）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對(duì)象分組數(shù)量三樣本量的估計(jì)（一）決定條件107（二）樣本量計(jì)算1.非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：

p1：對(duì)照組發(fā)生率p2：試驗(yàn)組發(fā)生率：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大?。ǘ颖玖坑?jì)算1.非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：p1：對(duì)照組發(fā)生108例如：假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過(guò)干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定α水平為0.01，β水平為5%，把握度（1-β）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問(wèn)兩組要觀察多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可從表6-1查出，雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zα為2.58，Zβ為1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3代入公式:即每組需觀察184例例如：假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過(guò)干預(yù)措施發(fā)病率下降到21092.連續(xù)變量樣本量計(jì)算：

σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差d:為兩組連續(xù)變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式以上公式適用于N≥30時(shí)2.連續(xù)變量樣本量計(jì)算：σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差110例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇方差為（25mg/dl）2，本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，α水平為0.05、β為0.05，試計(jì)算各組樣本數(shù)。σ為25，d為15，從表6－2查得Zα為1.96，Zβ為1.64，代入公式：

即每組需觀察72例

查表法，首先計(jì)算每組需樣本大小為74例，與公式計(jì)算法接近例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低1111四隨機(jī)化分組簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization）分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）四隨機(jī)化分組簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomiza112

簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization）

例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：

研究對(duì)象編號(hào)12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization）113優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào)。因此，研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)。優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。114

分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）

例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。共計(jì)分成18層，每層研究對(duì)象隨機(jī)分成4組，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等組。分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomizati115優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn):分組前需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單這一點(diǎn)上具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率116

整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）

優(yōu)點(diǎn):實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn):抽樣誤差大，分析工作量大。整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）117五設(shè)立對(duì)照

原因：不能預(yù)知的結(jié)局霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）潛在的未知因素的影響

方式：安慰劑對(duì)照自身對(duì)照交叉對(duì)照五設(shè)立對(duì)照原因：118六盲法的應(yīng)用單盲（singleblind）

研究對(duì)象不知分組情況雙盲（doubleblind）

研究對(duì)象、研究者不知分組情況三盲（tripleblind）

研究對(duì)、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況六盲法的應(yīng)用單盲（singleblind）119（一）偏倚的防止1．排除（exclusions）

經(jīng)過(guò)排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究結(jié)果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究對(duì)象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。

第三節(jié)資料的整理與分析（一）偏倚的防止1．排除（exclusions）1202．退出（withdrawal）

不合格（ineligibility）不依從（noncompliance）

實(shí)驗(yàn)組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出（drop-out）實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組成員不遵守對(duì)照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于加入（drop-in）實(shí)驗(yàn)組。研究對(duì)象不遵守實(shí)驗(yàn)規(guī)程的原因一般有以下幾種：①實(shí)驗(yàn)或?qū)φ沾胧┯懈弊饔谩＂谘芯繉?duì)象對(duì)實(shí)驗(yàn)不感興趣。③研究對(duì)象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。2．退出（withdrawal）不合格（ineligibi1211.意向性分析是比較①組十②組和③組十④組。它反映了干預(yù)措施的效果。如干預(yù)措施確實(shí)有效，該種分析往往會(huì)低估其效果。2.依從性分析是比較①組和③組，而不計(jì)③組和④組。它只對(duì)實(shí)驗(yàn)依從的人進(jìn)行分析，但由于剔出了不依從者，可能高估干預(yù)的效果。3.接受干預(yù)措施分析是比較①組十④組和②組十③組。它只對(duì)接受了實(shí)際干預(yù)措施者進(jìn)行分析，但因?yàn)楸容^的對(duì)象非隨機(jī)分組，可能存在偏倚。隨機(jī)對(duì)照干預(yù)結(jié)局分組隨即分組結(jié)果A治療B治療實(shí)際依從情況完成A治療未完成A治療完成B治療未完成B治療或改為B治療或改為A治療資料整理分組①②③④1.意向性分析是比較①組十②組和③組十④組。它反映了干預(yù)122失訪（losstofollow-up）是指研究對(duì)象因遷移或與本病無(wú)關(guān)的其他疾病死亡等而造成失訪。在流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)中應(yīng)盡量設(shè)法減少失訪，一般要求失訪率不超過(guò)10％，在實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)失訪時(shí)，盡量用電話、其他通訊或?qū)ｉT訪視進(jìn)行調(diào)查。不合格、不依從、失訪可引起原定的樣本量不足、破壞原來(lái)的隨機(jī)化分組，使研究工作效力降低。如不合格、不依從、失訪在試驗(yàn)組和對(duì)照組分配不均衡，更會(huì)對(duì)研究結(jié)果的真實(shí)性產(chǎn)生影響，因隨機(jī)化不僅決定試驗(yàn)人群的分配，也決定試驗(yàn)人群的數(shù)據(jù)分析。失訪（losstofollow-up）是指研究對(duì)象因123（二）實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)1.原則

用定性指標(biāo)并盡可能用客觀定量指標(biāo)測(cè)定方法有較高的真實(shí)性和可靠性易于觀察和測(cè)量，易為受試者所接受（二）資料分析1.描述性分析2.推斷性分析3.臨床和公共衛(wèi)生意義分析（二）實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)1.原則（二）資料分析1.描述性124

評(píng)價(jià)治療措施效果主要指標(biāo)有效率（effectiverate）治愈率（curerate）病死率（casefatalityrate）生存率（survivalrate）絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（ARR）相對(duì)危險(xiǎn)降低率（RRR）預(yù)防一例不良事件需治療總例數(shù)（NNT=1/ARR）評(píng)價(jià)治療措施效果主要指標(biāo)有效率（effectiverat125絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（absoluteriskreduction，

ARR）

是試驗(yàn)組事件發(fā)生率與對(duì)照組發(fā)生率之間的絕對(duì)差值。該值越大，說(shuō)明治療產(chǎn)生的臨床效果越大。

ARR=︱CER-ERR︱

相對(duì)危險(xiǎn)降低率（relativeriskreduction，

RRR）

是絕對(duì)危險(xiǎn)降低率占對(duì)照組事件發(fā)生率的比例。此值的大小表示試驗(yàn)組比對(duì)照組治療后有關(guān)臨床事件發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度下降的水平，通常RRR在25％～50％或以上才有臨床意義。

（RRR）=︱CER-ERR︱／CER=ARR／CER需治療人數(shù)（numberneededtotreat，NNT）

即避免發(fā)生1例臨床事件所需治療的病人例數(shù)。NNT是治療性試驗(yàn)效果的良好量化指標(biāo)，有重要的臨床價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

NNT=1/ARR絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（absoluteriskreductio126為觀察干擾素治療慢性乙肝的效果，進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在干擾素治療的300例研究對(duì)象中，有105例HBeAg轉(zhuǎn)陰，而常規(guī)治療的300例中，僅有60例轉(zhuǎn)陰。1．試驗(yàn)組事件的發(fā)生率（EER）EER=（事件發(fā)生例數(shù)／試驗(yàn)組研究對(duì)象例數(shù)）×100％=105／300×100％=35％

2．對(duì)照組事件的發(fā)生率（CER）CER=（事件發(fā)生例數(shù)／對(duì)照組研究對(duì)象例數(shù)）×100％=60／300×100％=20％為觀察干擾素治療慢性乙肝的效果，進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)1273．絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（ARR）ARR=︱CER-ERR︱=︱20％-35％︱=15％4．相對(duì)危險(xiǎn)降低率（RRR）RRR=︱CER-ERR︱／CER=ARR／CER=︱20％-35％︱／20％

=15％／20％=75％5．避免一例臨床事件發(fā)生需要治療的病例數(shù)（NNT）NNT=1／ARR=1／15％=7該結(jié)果說(shuō)明若應(yīng)用干擾素治療7此類例患者，能使1例患者HBeAg轉(zhuǎn)陰。3．絕對(duì)危險(xiǎn)降低率（ARR）128

評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果主要指標(biāo)

保護(hù)率

（protectiverate，PR）效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)抗體陽(yáng)性率抗體幾何平均滴度（GMT）評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果主要指標(biāo)保護(hù)率（protective129

保護(hù)率（protectiverate，PR）

n1、n2分別為對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組人數(shù)P1、P2分別為對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組發(fā)病率Q1=1-P1，Q2=1-P2保護(hù)率（protectiverate，PR）n1、130

效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

抗體陽(yáng)性率

抗體幾何平均滴度（GMT）

或C：編碼滴度為零時(shí)，血清稀釋倍數(shù)之倒數(shù)。M:編碼滴度之算術(shù)均數(shù)。效果指數(shù)(indexofeffectiveness,131治療措施效果的考核還可用病情輕重、病程長(zhǎng)短及病后攜帶病原狀態(tài)、后遺癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等指標(biāo)評(píng)價(jià)考核病因預(yù)防可用疾病發(fā)病率、感染率等指標(biāo)評(píng)價(jià)治療措施效果的考核還可用病情輕重、病程長(zhǎng)短及病后攜帶病原狀態(tài)132

慢性非傳染性疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)常用中間結(jié)局變量：人群認(rèn)知、態(tài)度、行為改變

行為危險(xiǎn)因素變化，如控?zé)煛⒑侠砩攀?、體育運(yùn)動(dòng)、高危人群的生活指標(biāo)等生存質(zhì)量變化，包括生理機(jī)能、心理機(jī)能、社會(huì)機(jī)能、疾病癥狀體征、對(duì)健康感受和滿意程度等主要方面干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評(píng)價(jià)等實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義133一、定義

臨床試驗(yàn)又稱治療試驗(yàn)（therapeutictrial）,是以病人為研究對(duì)象，按隨機(jī)分配的原則分組，通過(guò)比較干預(yù)組和對(duì)照組的結(jié)果，對(duì)某種藥物或治療方法的效果進(jìn)行檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)的一種前瞻性研究。

第四節(jié)臨床試驗(yàn)（clinictrial）一、定義第四節(jié)臨床試驗(yàn)（clinictrial）134二、臨床試驗(yàn)的基本特征臨床試驗(yàn)是一種特殊的前瞻性研究。臨床試驗(yàn)包括實(shí)施某項(xiàng)預(yù)先設(shè)計(jì)好的治療或預(yù)防措施，即所謂“干預(yù)（intervention）”。必須設(shè)立可與干預(yù)組比較的對(duì)照組。臨床試驗(yàn)不能強(qiáng)迫病人，而只能鼓勵(lì)病人接受某項(xiàng)新的治療而停用任何可能干擾其療效觀察的其他治療。二、臨床試驗(yàn)的基本特征臨床試驗(yàn)是一種特殊的前瞻性研究。135二、主要用途治療研究診斷研究篩檢研究預(yù)后研究病因研究二、主要用途治療研究136三、基本類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）交叉對(duì)照試驗(yàn)（crosscontroltrial）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)(no-randomizedcontrolledtrial，NRCT

)序貫試驗(yàn)（sequentialtrial）歷史性對(duì)照試驗(yàn)（historicalcontroltrial，HCT）三、基本類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontro137隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是采用隨機(jī)分配的方法，將符合要求的研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，然后接受相應(yīng)的干預(yù)措施，在相同的條件下同步地進(jìn)行研究并觀察試驗(yàn)的效應(yīng)，用觀察的效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)的一種設(shè)計(jì)方法。

優(yōu)點(diǎn)：設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，論證可靠，結(jié)論準(zhǔn)確。缺點(diǎn)：RCT因觀察時(shí)間長(zhǎng)、會(huì)使人員流失。安慰劑適用不當(dāng)會(huì)有醫(yī)德問(wèn)題。少見病、病例數(shù)量太少的疾病不宜作RCT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是采用隨機(jī)分配的方法，將符合要求的研究138對(duì)照組

試驗(yàn)組有效無(wú)效有效無(wú)效

RCT設(shè)計(jì)框架病例總體選取樣本隨機(jī)分配隨訪隨訪（盲法）有效無(wú)效有效無(wú)效RCT設(shè)計(jì)框架選取樣本隨機(jī)分配隨訪隨訪（139交叉對(duì)照設(shè)計(jì)試驗(yàn)是RCT的一個(gè)特例，將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，在第一階段一組病人用新療法，一組病人為對(duì)照組；第一階段治療結(jié)束后，兩組對(duì)換治療。這樣每個(gè)病人兼作試驗(yàn)組成員和對(duì)照組成員。優(yōu)點(diǎn):是兩組的可比性最好，所需樣本少，依從性好，不存在醫(yī)德問(wèn)題。缺點(diǎn)：時(shí)間效應(yīng)、滯留效應(yīng)交叉對(duì)照設(shè)計(jì)試驗(yàn)是RCT的一個(gè)特例，將研究對(duì)象隨機(jī)140對(duì)照組

試驗(yàn)組有效無(wú)效有效無(wú)效交叉隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)框架病例總體選取樣本隨機(jī)分配洗脫間期盲法隨訪洗脫間期試驗(yàn)組對(duì)照組

（交叉）盲法隨訪有效無(wú)效有效無(wú)效交叉隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)框架病例總體選取隨機(jī)分配141非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究對(duì)象的分組是由研究者決定，或根據(jù)病人或家屬是否愿意接受某種治療而分組的臨床試驗(yàn)為非隨機(jī)化臨床試驗(yàn)。

優(yōu)點(diǎn)：方便、簡(jiǎn)單，容易被醫(yī)生和病人接受，依從性較高。缺點(diǎn)：由于兩組研究對(duì)象不是隨機(jī)分組，因此兩組的基本特征和影響試驗(yàn)的主要因素可能不均衡，從而會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚。

非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究對(duì)象的分組是由研究者決定，或根142對(duì)照組

試驗(yàn)組有效無(wú)效有效無(wú)效非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)框架病例總體選取樣本匹配分配隨訪隨訪有效無(wú)效有效無(wú)效非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)框架選取樣本匹配分配隨訪隨143序貫試驗(yàn)按照研究對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)的次序，每測(cè)定一個(gè)或一對(duì)研究對(duì)象后就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，一旦到可以下結(jié)論時(shí)，就可立即終止試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn):陸續(xù)試驗(yàn)，及時(shí)分析，無(wú)效立即停止，有效及時(shí)推廣，節(jié)省樣本30%-50%，計(jì)算簡(jiǎn)便缺點(diǎn)：僅適用于病程短，見效快的疾病不適用慢性??；不適用于大規(guī)模的臨床試驗(yàn)；不適用比較多個(gè)指標(biāo)的試驗(yàn)。序貫試驗(yàn)按照研究對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)的次序，每測(cè)定一個(gè)或一144歷史性對(duì)照試驗(yàn)是用新的治療措施用于一組病人，將其結(jié)果與以往同類病人的治療結(jié)果比較。

優(yōu)點(diǎn)：這種研究由于新病例都能得到新療法治療，不必另設(shè)對(duì)照組，省錢、省時(shí)間。缺點(diǎn)：由于是非隨機(jī)、非同期進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，可比性差，容易發(fā)生誤差，論證強(qiáng)度差。

歷史性對(duì)照試驗(yàn)是用新的治療措施用于一組病145四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則

隨機(jī)對(duì)照盲法四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則隨機(jī)146（一）臨床依從性（clinicalcompliance）

指研究對(duì)象按照研究設(shè)計(jì)要求執(zhí)行醫(yī)囑的程度。1.衡量依從性方法計(jì)數(shù)患者剩余的處方藥量藥物水平測(cè)定方法直接詢問(wèn)病人五、注意問(wèn)題（一）臨床依從性（clinicalcompliance）五147計(jì)數(shù)患者剩余的處方藥量藥片計(jì)數(shù)（pillcounting）是較常用的衡量依從性的辦法，特別用于一些大規(guī)模的臨床研究，在研究對(duì)象每次接受隨訪時(shí)，比較病人瓶中實(shí)際剩下的藥片數(shù)和應(yīng)該剩余的藥片數(shù)（可以從處方和用藥時(shí)間推算出），以衡量病人服藥的依從性。計(jì)數(shù)患者剩余的處方藥量148實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件講義149藥物水平測(cè)定方法

是檢測(cè)依從性的最基本方法，準(zhǔn)確性高?？蓽y(cè)定血或尿中藥物濃度及代謝產(chǎn)物，。對(duì)不能直接測(cè)定原藥物或代謝產(chǎn)物者，有時(shí)可加入某種便于檢測(cè)的指示劑（如熒光素）。用此種方法，必須了解所測(cè)藥物在人體內(nèi)的吸收和排泄規(guī)律，了解檢測(cè)方法本身的靈敏度和特異度，及根據(jù)檢測(cè)結(jié)果來(lái)確定依從性的標(biāo)準(zhǔn)。藥物水平測(cè)定方法150根據(jù)藥物療效與劑量相關(guān)的劑量一效應(yīng)曲線，當(dāng)病人用藥趨向穩(wěn)定水平時(shí)，以達(dá)到治療效應(yīng)的血藥濃度范圍或以上水平者，定為對(duì)治療依從性好的標(biāo)準(zhǔn)；臨床無(wú)效的血藥濃度水平，則為不依從者。根據(jù)藥物療效與劑量相關(guān)的劑量一效應(yīng)曲線，當(dāng)病人用藥151直接詢問(wèn)病人：

一般多采用面詢結(jié)合問(wèn)卷的方式，了解病人的依從性。通常問(wèn)題如：您在試驗(yàn)中服藥有困難嗎？是否有遺漏或停服等。面詢的優(yōu)點(diǎn)為有利于促進(jìn)醫(yī)患關(guān)系，幫助研究人員發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，改進(jìn)方法，常被用為其他衡量依從性方法的輔助手段，以及改善依從性的措施之一。

依從性記錄

A21040∨———B——————C——————副作用忘記痊愈其他未服的原因藥物處方量剩余量（片）（片）直接詢問(wèn)病人：依從性記錄A2101522.低依從性原因

主要有簡(jiǎn)單的遺忘，誤解藥物使用方法，不能耐受藥物的副作用，討厭服藥或費(fèi)用不足等。治療時(shí)間長(zhǎng)（如幾個(gè)月）或治療方案復(fù)雜對(duì)依從性也有較大的影響。3.改善依從性措施主要是使病人充分理解試驗(yàn)?zāi)康摹⒁蠹耙饬x，使病人在理解的基礎(chǔ)上給予合作。此外，在增強(qiáng)研究人員的責(zé)任感，改善服務(wù)態(tài)度和方法的基礎(chǔ)上，還必須同時(shí)加強(qiáng)試驗(yàn)工作的管理，從客觀上減少不依從的可能性。為了保證研究質(zhì)量，不依從率應(yīng)力爭(zhēng)控制在10％范圍內(nèi)。

2.低依從性原因3.改善依從性措施153（二）臨床不一致性（clinicaldisagreement）

臨床醫(yī)生在工作中經(jīng)常發(fā)生臨床意見分歧即同一醫(yī)生對(duì)同一病人連續(xù)幾次檢查結(jié)果，或者不同醫(yī)生對(duì)同一病.人的檢查結(jié)果不相符。1.發(fā)生臨床不一致性的環(huán)節(jié)收集病史體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的解釋診斷和治療（二）臨床不一致性（clinicaldisagreemen1542..產(chǎn)生臨床不一致性原因被檢查者生理、心理反應(yīng)差異檢查者的經(jīng)驗(yàn)不同檢查者感覺的生理變異檢查儀器、方法、試劑問(wèn)題，檢查環(huán)境中的干擾因素等2..產(chǎn)生臨床不一致性原因1553.減少臨床不一致性措施創(chuàng)造良好的診斷環(huán)境加強(qiáng)責(zé)任心，建立良好的醫(yī)患關(guān)系加強(qiáng)人員訓(xùn)練，熟練掌握操作技術(shù)統(tǒng)一檢查、診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)復(fù)查病史，引用資料，避免主觀臆斷、先入為主邀請(qǐng)專家和不了解病情的醫(yī)生會(huì)診，核實(shí)資料的準(zhǔn)確性用輔助檢查技術(shù)進(jìn)行復(fù)查3.減少臨床不一致性措施1564.臨床不一致性描述：常用Kappa值Kappa值是表示不同操作者對(duì)同一試驗(yàn)結(jié)果，或