高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化課件

高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院教育部和衛(wèi)生部心血管重構(gòu)和功能研究實(shí)驗(yàn)室張運(yùn)

高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心血管疾?。喝蛐粤餍胁∵M(jìn)入本世紀(jì)以來，心血管疾病已成為我國的第一位殺手2007年我國271.6萬人死于心血管疾病，占疾病死亡總?cè)藬?shù)的34%，平均每11.6秒死亡1人，這一死亡速度是美國人的3倍（每34秒死亡1人），相當(dāng)于每10天發(fā)生一次汶川大地震！我國2002年衛(wèi)生總費(fèi)用為5684億元，2007年上升到10966億元，5年內(nèi)翻了一番心血管疾病：全球性流行病進(jìn)入本世紀(jì)以來，心血管疾病已成為我國武陽豐等，中華流行病學(xué)雜志2004年10月第25卷第10期北京石景山區(qū)1198名農(nóng)村居民（43-73歲）：橫斷面調(diào)查和頸動(dòng)脈超聲理想血壓1期高血壓2期高血壓3期高血壓OR值11.72.32.111.61.73.9不同血壓類型人群檢出斑塊的危險(xiǎn)性比較高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率更高武陽豐等，中華流行病學(xué)雜志2004年10月第25卷第10期PreventionandControl(2005)1:3–15PBDAY研究(PathobiologicalDeterminantsofAtherosclerosisinYouthStudy)

全球15個(gè)國家的18個(gè)臨床中心

1277名因外傷死亡的人群（年齡15-34歲）P<0.001P<0.001P<0.0010102030405060胸主動(dòng)脈腹主動(dòng)脈右冠狀動(dòng)脈高血壓血壓正常發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的百分比394954即使年輕高血壓患者，AS發(fā)生率已高達(dá)約50%PreventionandControl(2005)LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂CRP動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制

內(nèi)皮功能受損是啟動(dòng)因子

LDL-C是罪魁禍?zhǔn)?/p>

炎癥反應(yīng)貫穿全程高血壓(+)＋高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)LibbyP.Circulation.2001;104高血壓與血管壁細(xì)胞力學(xué)的關(guān)系力學(xué)改變剪切力環(huán)周張力靜水壓靜水壓血液對單位面積血管壁的側(cè)壓力（血壓）

VEC形態(tài)變長及不規(guī)則抑制NO、PGI2的生成

ET分泌功能增加

ACE活性增加促進(jìn)細(xì)胞增殖，過高促進(jìn)凋亡（180mmHg）

tPAmRNA表達(dá)下降

高血壓與血管壁細(xì)胞力學(xué)的關(guān)系力學(xué)改變剪切力單核細(xì)胞LDL穿透性↑巨噬細(xì)胞內(nèi)皮依賴的血管舒張性↓內(nèi)皮通透性↑oxLDL脂蛋白與血管壁的接觸時(shí)間↑高血壓加劇動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生單核細(xì)胞LDL穿透性↑巨噬細(xì)胞內(nèi)皮依賴的血管舒張性↓內(nèi)皮通透急性心肌梗死的冠脈狹窄程度<5050-70>70

直徑狹窄百分比（%）Datafrom4studies.Smith.Circulation.1996;93:2205-2211.患者百分比%急性心梗前的冠脈狹窄程度(n=195)急性心肌梗死的冠脈狹窄程度<5050-70>70直徑狹窄百PathogenesisofACSTCFAPlaqueruptureThinfibrouscapPlaqueerosionPathogenesisofACSTCFAPlaqueThin-CapFibroAtheromaTCFAThinfibrouscapFibroatheromaTCFAThin-CapFibroAtheromaTCFAThinDeterminantsofPlaqueRuptureMorphologyofTCFAActiveinflammationHemodynamictriggersDeterminantsofPlaqueRupture易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展

模型190只雄性新西蘭兔隨機(jī)分為A組（球囊損傷腹主動(dòng)脈內(nèi)皮+1%CH飼料喂養(yǎng)）80只和B組（1%CH喂養(yǎng)）10只球囊損傷腹主動(dòng)脈內(nèi)皮8周后，將A組分為p53（A1組）和LacZ（A2組）轉(zhuǎn)染組各40只在A1和A2組，經(jīng)導(dǎo)管分別向腹主動(dòng)脈斑塊部位各注入10μlAd5-p53重組載體和10μlAd5-LacZ載體對A1、A2和B組給予蝰蛇毒和組胺進(jìn)行藥物觸發(fā)ChenWQ,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2007,293:2836-2844易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型1ChenWQ,et

基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂率P<0.01ChenWQ,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2007,293:2836-2844基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂率P<0.01Chen斑塊破裂和血栓形成斑塊破裂和血栓形成易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型240只新西蘭兔隨機(jī)分為A組17只、B組16只和C組7只球囊損傷主動(dòng)脈后，給予1%CH飼料喂養(yǎng)10周，后以正常飼料喂養(yǎng)6周在血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下，將50μl包含p53或lacZ腺病毒懸浮液由腹主動(dòng)脈外膜分別注入A和B組的最大斑塊中兩周后，A、B兩組應(yīng)用蝰蛇毒和組胺進(jìn)行藥物觸發(fā)ZhangL,etal.JCellMolMed,inpress易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型2ZhangL,et血管內(nèi)超聲引導(dǎo)的斑塊內(nèi)注射血管內(nèi)超聲引導(dǎo)的斑塊內(nèi)注射易損斑塊動(dòng)物模型的改進(jìn)斑塊內(nèi)基因注射技術(shù)創(chuàng)傷較小轉(zhuǎn)染病毒劑量易于控制轉(zhuǎn)染效率和靶向性提高適于進(jìn)行藥物干預(yù)的慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有助于闡明p53基因致斑塊易損的機(jī)制易損斑塊動(dòng)物模型的改進(jìn)斑塊內(nèi)基因注射技術(shù)

基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂的發(fā)生率P<0.05ZhangL,etal.JCellMolMed,inpress基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂的發(fā)生率P<0.05ZhangL基因轉(zhuǎn)染部位的斑塊破裂基因轉(zhuǎn)染部位的斑塊破裂易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型356只新西蘭兔高脂喂養(yǎng)1周后，球囊損傷腹主動(dòng)脈。繼續(xù)高脂喂養(yǎng)9周后，改普通飲食8周應(yīng)用血管內(nèi)超聲，選擇3個(gè)厚度相似的斑塊，第一個(gè)注入CH或RBC，第二個(gè)注入生理鹽水，第三個(gè)作為空白對照將兔子隨機(jī)分為4個(gè)組，每組選一個(gè)斑塊在IVUS引導(dǎo)下分別注入CH50μL、CH100μl、自體紅細(xì)胞50μL和自體紅細(xì)胞100μLLinHL,etal.JMolCellCardiol,2007,43:272-280易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型3LinHL,eta斑塊內(nèi)出血的造模過程LinHL,etal.JMolCellCardiol,2007,43:272-280斑塊內(nèi)出血的造模過程LinHL,etal.JMol斑塊破裂的發(fā)生率與空白斑塊比較*P<0.05*LinHL,etal.JMolCellCardiol,2007,43:272-280斑塊破裂的發(fā)生率與空白斑塊比較*P<0.05*LinH易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型4108只雄性ApoE小鼠，隨機(jī)分為應(yīng)激組、LPS組、應(yīng)激/LPS組和對照組所有小鼠給予高脂飲食和頸動(dòng)脈套管手術(shù)4周后，LPS組和應(yīng)激/LPS組腹腔內(nèi)注射LPS共8周（每周兩次，每次1mg/kg）手術(shù)8周后，應(yīng)激和應(yīng)激/LPS組給予足底電擊和噪音刺激4周（每天1小時(shí)）Atherosclerosis,2007,197:67-71;AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2009易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型4AtheroscleroVulnerablePlaquesinApoE-/-MiceVulnerablePlaquesinApoE-/-PlaqueRuptureinApoE-/-MicePlaqueRuptureinApoE-/-Mic小鼠斑塊自發(fā)性破裂的發(fā)生率**與對照組比較*P<0.05NiM,etal.Atherosclerosis,2007,197:67-71小鼠斑塊自發(fā)性破裂的發(fā)生率**與對照組比較*P<0.05Ni應(yīng)邀為英國《Heart》撰寫綜述應(yīng)邀為英國《Heart》撰寫綜述易損斑塊分子機(jī)制的研究eNOS基因調(diào)控新機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)eNOS基因的內(nèi)含子4可編碼27NT的miRNA，該miRNA存在于內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，起到調(diào)控eNOS基因表達(dá)的作用證實(shí)27NT的miRNA是通過eNOS基因的pre-mRNA剪切而產(chǎn)生，并定位了相關(guān)的剪切位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)27NT的miRNA誘導(dǎo)eNOS基因甲基化，并通過調(diào)節(jié)eNOS基因啟動(dòng)子核小體的改變來調(diào)控eNOSPNAS,2005;JBiolChem,2008;MolBiolCell,2008易損斑塊分子機(jī)制的研究eNOS基因調(diào)控新機(jī)制的研究PNAS,易損斑塊分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞P4Hα(I)啟動(dòng)子的TNF-α反應(yīng)元件，證實(shí)NonO蛋白結(jié)合在此部位應(yīng)用特異性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-α介導(dǎo)的抑制P4Hα(1)的作用減弱了70%，這一作用可能通過ASK1-JNK通路所介導(dǎo)在國際上首次揭示了炎癥抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成的新的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路ZhangC,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007,27:1760-1767易損斑塊分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞P4Hα(I)啟易損斑塊分子機(jī)制的研究ZhangC,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007,27:1760-1767易損斑塊分子機(jī)制的研究ZhangC,etal.Art

炎癥抑制斑塊膠原合成的分子機(jī)制ATVB“在本期的ATVB，張澄等人研究了TNF-α對于P4H表達(dá)的抑制作用，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)JNK通路抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成的新機(jī)制。通過抑制血管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通過NonO蛋白的抑制，有可能增加斑塊的穩(wěn)定性和減少致命性心血管事件的發(fā)生率。這種方法是否可特異地改善心血管患者的預(yù)后且無不利的副作用，目前尚不明了，但張澄等人的研究提供了一個(gè)值得嘗試的新靶標(biāo)”

炎癥抑制斑塊膠原合成的分子機(jī)制ATVB“在本期的ATVB血管重構(gòu)分子機(jī)制的研究血管正性重構(gòu)是斑塊破裂的危險(xiǎn)因素，血管外膜成纖維細(xì)胞在血管重構(gòu)中起核心作用在國際上首次報(bào)道Smad,MAPK和整聯(lián)蛋白信號(hào)通路的交互作用是血管外膜成纖維細(xì)胞發(fā)揮生物活性的主要機(jī)制轉(zhuǎn)換生長因子TGF-1可增強(qiáng)血管外膜成纖維細(xì)胞的生物學(xué)功能，而特異性生長抑制同源基因（Gax）可通過抑制上述信號(hào)轉(zhuǎn)到通路的交互作用而抑制血管外膜成纖維細(xì)胞的功能LiuP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2008,28(4):725-731血管重構(gòu)分子機(jī)制的研究血管正性重構(gòu)是斑塊破裂的危險(xiǎn)因素，血管高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化課件高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化課件不同剪切力對MMP-9mRNA表達(dá)的影響SunHW,etal.BBRC,2007,353:152-158不同剪切力對MMP-9mRNA表達(dá)的影響SunHW,e頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中DingSF,etal.AmJMedSci.2008,336(1):27-31頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中Ding“動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨嗜細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、激活的內(nèi)皮細(xì)胞和增生型平滑肌細(xì)胞可產(chǎn)生和分泌某些分子，可用于頸斑塊不穩(wěn)定和破裂的生物標(biāo)記物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、sPLA2、MPO、MCP-1等”

[69，70]基于頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)的介入治療推薦意見：1.在介入治療之前，所有患者均應(yīng)進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)學(xué)的評價(jià)[B]；2.應(yīng)采用可靠的影像學(xué)技術(shù)或生物標(biāo)記物檢出介入治療前后具有栓塞危險(xiǎn)的斑塊[C]“動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨嗜細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、激活的內(nèi)皮細(xì)胞和頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中易損斑塊檢測方法的研究通過斑塊三維超聲影像學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊在心動(dòng)周期中的體積壓縮比可獨(dú)立預(yù)測缺血性腦卒中，預(yù)測價(jià)值大于傳統(tǒng)的臨床危險(xiǎn)因素和斑塊影像學(xué)的其他指標(biāo)這一研究為研究頸動(dòng)脈斑塊的彈性力學(xué)和檢出缺血性腦卒中高?；颊咛峁┝藷o創(chuàng)性的新方法

頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中易損斑塊檢測方法的研究頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變斑塊三維顯像斑塊收縮和舒張期體積

ZhangPF,etal.JHypertens,2009;27:348-356頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變斑塊三維顯像斑塊收縮和舒張期體積頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中ZhangPF,etal.JHypertens,2009;27:348-356

頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中ZhangPF,etal.頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中該研究打開了一個(gè)使我們不僅只觀察動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小和形態(tài)，而且可觀察斑塊力學(xué)的新窗口，這一令人感興趣的新技術(shù)具有發(fā)展前途，值得深入研究頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中該研究打開了一個(gè)使我們不僅只觀察動(dòng)易損斑塊數(shù)學(xué)模型的建立SuHJ,etal.SciChinaSeriesG.2004,47(7):452-462

SuHJ,etal.SciChinaSeriesG.2008,51(7):867-872基本方程易損斑塊數(shù)學(xué)模型的建立SuHJ,etal.SciCIVUS徑向彈性圖的研究斑塊肩部應(yīng)變漸變斑塊肩部應(yīng)變劇變IVUS徑向彈性圖的研究斑塊肩部應(yīng)變漸變斑塊肩部應(yīng)變劇變動(dòng)脈彈性圖的研究判斷纖維脂質(zhì)斑塊的特異性和敏感性與斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞含量的相關(guān)性動(dòng)脈彈性圖的研究判斷纖維脂質(zhì)斑塊的特異性和敏感性與斑塊內(nèi)巨噬三維血管內(nèi)超聲彈性圖技術(shù)的建立三維血管內(nèi)超聲彈性圖技術(shù)的建立

PlaqueRupturePredictorsinRabbits

(LogisticRegression)PredictorsOR

PEI7.0560.003PA（mm2）1.9420.032hsCRP(ng/mL)1.0250.006AIIc%（dB）0.8560.002ChenWQ,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2007,293:2836-2844PlaqueRupturePredictorsMultivariateLogisticRegressionAnalysis

FactorsβSEpOR95%CIforORIMT(mm)0.0170.0070.011.0171.004–1.030Vmax(m/s)0.0050.0020.0081.0051.001–1.009

PlaqueRupturePredictorsinMiceNiM,etal.Atherosclerosis,2007,197:67-71MultivariateLogisticRegressPredictorsORP95%CI

IMT(mm)9.5000.0291.256~71.861hs-CRP(mg/L)

2.9160.0391.057~8.045

RI0.0100.0120.000~0.364

PlaqueRupturePredictorsinPatients(LogisticRegression)ChenWQ,etal.AmJCardiol,2007,100:1341-1346PredictorsORP95%CI冠脈炎癥和凝血因子濃度梯度的研究在91例因胸痛進(jìn)行冠脈造影的患者進(jìn)行了體循環(huán)和冠狀循環(huán)炎癥和凝血因子濃度梯度的測定應(yīng)用冠脈血栓抽吸導(dǎo)管，在冠脈近端和遠(yuǎn)端獲取血液標(biāo)本，在國內(nèi)首次建立了測量斑塊上下游之間MPO、hsCRP、MPO、sE-選擇素、IL-18、IL-10、sCD40L、TF、TFPI等因子濃度梯度的方法學(xué)易損斑塊破裂預(yù)測的研究WangY,etal.ClinCardiol,2007,30:86-91冠脈炎癥和凝血因子濃度梯度的研究易損斑塊破裂預(yù)測的研究Wan體循環(huán)和冠狀循環(huán)TF濃度梯度比較P＜0.05P＜0.05WangY,etal.ClinCardiol,2007,30:86-91體循環(huán)和冠狀循環(huán)TF濃度梯度比較P＜0.05P＜0.05易損斑塊治療方法的研究

在兔易損斑塊的動(dòng)物模型中，對比了單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1基因缺失體pIRES-EGFP-7ND、大劑量辛伐他汀、強(qiáng)力霉素、雷帕霉素和通心絡(luò)穩(wěn)定斑塊的療效和機(jī)制pIRES-EGFP-7ND可顯著抑制單核細(xì)胞趨化聚集功能，降低斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增加膠原及平滑肌細(xì)胞的含量，減低易損指數(shù)，在不影響血脂水平的前提下增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性ZhongL,etal.JCellMolMed,2008,12（6A）2362-2371易損斑塊治療方法的研究在兔易損斑塊的動(dòng)物模型中，對比了單核易損指數(shù)的比較***P<0.01**ZhongL,etal.JCellMolMed,2008,12（6A）2362-2371易損指數(shù)的比較***P<0.01**ZhongL,et易損斑塊治療方法的研究HumGeneTher,2008;19:287-299

易損斑塊治療方法的研究HumGeneTher,在ApoE-/-小鼠易損斑塊的動(dòng)物模型中，對比了TLR4小分子干擾腺病毒和阿托伐他汀兩種方法穩(wěn)定斑塊的療效和機(jī)制兩者均可降低斑塊的易損性，但基因治療效果優(yōu)于藥物治療，這是由于TLR4小分子干擾腺病毒更顯著地抑制了斑塊的炎癥反應(yīng)易損斑塊治療方法的研究

在ApoE-/-小鼠易損斑塊的動(dòng)物模型中，對比了TLR4小分與安慰劑組比較*P<0.05,與空載體組比較ΔP<0.05,與阿托伐他汀組比較#P<0.05Δ＃*易損指數(shù)的比較與安慰劑組比較*P<0.05,與空載體組比較ΔP<0.05,易損斑塊治療方法的研究

易損斑塊治療方法的研究自行合成了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2的大鼠腺病毒載體，應(yīng)用于兔易損斑塊的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)這一載體可顯著抑制MCP-1和LOX-1基因和蛋白的表達(dá)，抑制早期斑塊的發(fā)展，減低晚期斑塊的破裂率，提示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2可能成為今后AS治療的新靶點(diǎn)易損斑塊治療方法的研究

DongB,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2008,28:1270-1276自行合成了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2的大鼠腺病毒載體，應(yīng)用于兔易損Plaquestabilityscore﹟﹡CACE-2基因治療穩(wěn)定易損斑塊MCP-1MCAdACE2AdEGFPAdACE2+A779SMCactinOilredOstain(lipids)Masson’strichome(Collegen)﹡﹡﹟﹟AdEGFP。AdACE2AdACE2+A779plaquestabilityscorePlaquestabilityscore﹟﹡C易損斑塊治療方法的研究

易損斑塊治療方法的研究在斑塊內(nèi)出血導(dǎo)致易損斑塊的兔模型中，向腹腔內(nèi)注入血紅素氧化酶HO-1的誘導(dǎo)劑HeminHO-1在斑塊中的表達(dá)顯著增加，抑制了斑塊內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，降低了斑塊內(nèi)炎癥因子的表達(dá)，與對照組相比，顯著減少了易損斑塊的破裂率為易損斑塊的治療提供了一個(gè)新方法

易損斑塊治療方法的研究

在斑塊內(nèi)出血導(dǎo)致易損斑塊的兔模型中，向腹腔內(nèi)注入血紅素氧化酶Hemin對斑塊破裂率的影響*P<0.05*Hemin對斑塊破裂率的影響*P<0.05*辛伐他汀組強(qiáng)力霉素組雷帕霉素組通心絡(luò)組自然消退組高脂飲食喂養(yǎng)組**********與高脂喂養(yǎng)組比較**P<0.01藥物治療對易損指數(shù)的影響B(tài)rJPharmacol,2009，JEthnopharmacol,2009斑塊易損指數(shù)辛伐他汀組強(qiáng)力霉素組雷帕霉素組通心絡(luò)組自然消退組高脂飲食喂養(yǎng)藥物治療對斑塊易損性的影響

EuropeanJournalofPharmacology,2009accepted藥物治療對斑塊易損性的影響應(yīng)用內(nèi)皮損傷、高脂喂養(yǎng)、基因轉(zhuǎn)染、應(yīng)激刺激等方法，可建立易損斑塊的兔或小鼠模型炎癥導(dǎo)致的調(diào)節(jié)斑塊膠原代謝的細(xì)胞信號(hào)通路異常是斑塊易損的主要分子生物學(xué)機(jī)制斑塊三維應(yīng)變和冠脈細(xì)胞因子濃度梯度是檢測易損斑塊的新指標(biāo)MCP-1、ACE2、TLR2、TLR4、HO-1、PPARγ、糜酶為易損斑塊治療提供了新靶點(diǎn)通心絡(luò)、強(qiáng)力霉素和雷帕霉素具有與辛伐他汀相似的穩(wěn)定斑塊的作用結(jié)論

應(yīng)用內(nèi)皮損傷、高脂喂養(yǎng)、基因轉(zhuǎn)染、應(yīng)激刺激等方法，可建立易損教育部、衛(wèi)生部心血管重構(gòu)和功能研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

衷心感謝各位專家！教育部、衛(wèi)生部心血管重構(gòu)和功能研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室衷心感謝各位專后面內(nèi)容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用資料僅供參考，實(shí)際情況實(shí)際分析后面內(nèi)容直接刪除就行主要經(jīng)營：課件設(shè)計(jì)，文檔制作，網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)布廣告等秉著以優(yōu)質(zhì)的服務(wù)對待每一位客戶，做到讓客戶滿意！致力于數(shù)據(jù)挖掘，合同簡歷、論文寫作、PPT設(shè)計(jì)、計(jì)劃書、策劃案、學(xué)習(xí)課件、各類模板等方方面面，打造全網(wǎng)一站式需求主要經(jīng)營：課件設(shè)計(jì)，文檔制作，網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)感謝您的觀看和下載Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感謝您的觀看和下載Theusercandemonstr

高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院教育部和衛(wèi)生部心血管重構(gòu)和功能研究實(shí)驗(yàn)室張運(yùn)

高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心血管疾?。喝蛐粤餍胁∵M(jìn)入本世紀(jì)以來，心血管疾病已成為我國的第一位殺手2007年我國271.6萬人死于心血管疾病，占疾病死亡總?cè)藬?shù)的34%，平均每11.6秒死亡1人，這一死亡速度是美國人的3倍（每34秒死亡1人），相當(dāng)于每10天發(fā)生一次汶川大地震！我國2002年衛(wèi)生總費(fèi)用為5684億元，2007年上升到10966億元，5年內(nèi)翻了一番心血管疾?。喝蛐粤餍胁∵M(jìn)入本世紀(jì)以來，心血管疾病已成為我國武陽豐等，中華流行病學(xué)雜志2004年10月第25卷第10期北京石景山區(qū)1198名農(nóng)村居民（43-73歲）：橫斷面調(diào)查和頸動(dòng)脈超聲理想血壓1期高血壓2期高血壓3期高血壓OR值11.72.32.111.61.73.9不同血壓類型人群檢出斑塊的危險(xiǎn)性比較高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率更高武陽豐等，中華流行病學(xué)雜志2004年10月第25卷第10期PreventionandControl(2005)1:3–15PBDAY研究(PathobiologicalDeterminantsofAtherosclerosisinYouthStudy)

全球15個(gè)國家的18個(gè)臨床中心

1277名因外傷死亡的人群（年齡15-34歲）P<0.001P<0.001P<0.0010102030405060胸主動(dòng)脈腹主動(dòng)脈右冠狀動(dòng)脈高血壓血壓正常發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的百分比394954即使年輕高血壓患者，AS發(fā)生率已高達(dá)約50%PreventionandControl(2005)LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂CRP動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制

內(nèi)皮功能受損是啟動(dòng)因子

LDL-C是罪魁禍?zhǔn)?/p>

炎癥反應(yīng)貫穿全程高血壓(+)＋高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)LibbyP.Circulation.2001;104高血壓與血管壁細(xì)胞力學(xué)的關(guān)系力學(xué)改變剪切力環(huán)周張力靜水壓靜水壓血液對單位面積血管壁的側(cè)壓力（血壓）

VEC形態(tài)變長及不規(guī)則抑制NO、PGI2的生成

ET分泌功能增加

ACE活性增加促進(jìn)細(xì)胞增殖，過高促進(jìn)凋亡（180mmHg）

tPAmRNA表達(dá)下降

高血壓與血管壁細(xì)胞力學(xué)的關(guān)系力學(xué)改變剪切力單核細(xì)胞LDL穿透性↑巨噬細(xì)胞內(nèi)皮依賴的血管舒張性↓內(nèi)皮通透性↑oxLDL脂蛋白與血管壁的接觸時(shí)間↑高血壓加劇動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生單核細(xì)胞LDL穿透性↑巨噬細(xì)胞內(nèi)皮依賴的血管舒張性↓內(nèi)皮通透急性心肌梗死的冠脈狹窄程度<5050-70>70

直徑狹窄百分比（%）Datafrom4studies.Smith.Circulation.1996;93:2205-2211.患者百分比%急性心梗前的冠脈狹窄程度(n=195)急性心肌梗死的冠脈狹窄程度<5050-70>70直徑狹窄百PathogenesisofACSTCFAPlaqueruptureThinfibrouscapPlaqueerosionPathogenesisofACSTCFAPlaqueThin-CapFibroAtheromaTCFAThinfibrouscapFibroatheromaTCFAThin-CapFibroAtheromaTCFAThinDeterminantsofPlaqueRuptureMorphologyofTCFAActiveinflammationHemodynamictriggersDeterminantsofPlaqueRupture易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展

模型190只雄性新西蘭兔隨機(jī)分為A組（球囊損傷腹主動(dòng)脈內(nèi)皮+1%CH飼料喂養(yǎng)）80只和B組（1%CH喂養(yǎng)）10只球囊損傷腹主動(dòng)脈內(nèi)皮8周后，將A組分為p53（A1組）和LacZ（A2組）轉(zhuǎn)染組各40只在A1和A2組，經(jīng)導(dǎo)管分別向腹主動(dòng)脈斑塊部位各注入10μlAd5-p53重組載體和10μlAd5-LacZ載體對A1、A2和B組給予蝰蛇毒和組胺進(jìn)行藥物觸發(fā)ChenWQ,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2007,293:2836-2844易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型1ChenWQ,et

基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂率P<0.01ChenWQ,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2007,293:2836-2844基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂率P<0.01Chen斑塊破裂和血栓形成斑塊破裂和血栓形成易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型240只新西蘭兔隨機(jī)分為A組17只、B組16只和C組7只球囊損傷主動(dòng)脈后，給予1%CH飼料喂養(yǎng)10周，后以正常飼料喂養(yǎng)6周在血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下，將50μl包含p53或lacZ腺病毒懸浮液由腹主動(dòng)脈外膜分別注入A和B組的最大斑塊中兩周后，A、B兩組應(yīng)用蝰蛇毒和組胺進(jìn)行藥物觸發(fā)ZhangL,etal.JCellMolMed,inpress易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型2ZhangL,et血管內(nèi)超聲引導(dǎo)的斑塊內(nèi)注射血管內(nèi)超聲引導(dǎo)的斑塊內(nèi)注射易損斑塊動(dòng)物模型的改進(jìn)斑塊內(nèi)基因注射技術(shù)創(chuàng)傷較小轉(zhuǎn)染病毒劑量易于控制轉(zhuǎn)染效率和靶向性提高適于進(jìn)行藥物干預(yù)的慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有助于闡明p53基因致斑塊易損的機(jī)制易損斑塊動(dòng)物模型的改進(jìn)斑塊內(nèi)基因注射技術(shù)

基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂的發(fā)生率P<0.05ZhangL,etal.JCellMolMed,inpress基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂的發(fā)生率P<0.05ZhangL基因轉(zhuǎn)染部位的斑塊破裂基因轉(zhuǎn)染部位的斑塊破裂易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型356只新西蘭兔高脂喂養(yǎng)1周后，球囊損傷腹主動(dòng)脈。繼續(xù)高脂喂養(yǎng)9周后，改普通飲食8周應(yīng)用血管內(nèi)超聲，選擇3個(gè)厚度相似的斑塊，第一個(gè)注入CH或RBC，第二個(gè)注入生理鹽水，第三個(gè)作為空白對照將兔子隨機(jī)分為4個(gè)組，每組選一個(gè)斑塊在IVUS引導(dǎo)下分別注入CH50μL、CH100μl、自體紅細(xì)胞50μL和自體紅細(xì)胞100μLLinHL,etal.JMolCellCardiol,2007,43:272-280易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型3LinHL,eta斑塊內(nèi)出血的造模過程LinHL,etal.JMolCellCardiol,2007,43:272-280斑塊內(nèi)出血的造模過程LinHL,etal.JMol斑塊破裂的發(fā)生率與空白斑塊比較*P<0.05*LinHL,etal.JMolCellCardiol,2007,43:272-280斑塊破裂的發(fā)生率與空白斑塊比較*P<0.05*LinH易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型4108只雄性ApoE小鼠，隨機(jī)分為應(yīng)激組、LPS組、應(yīng)激/LPS組和對照組所有小鼠給予高脂飲食和頸動(dòng)脈套管手術(shù)4周后，LPS組和應(yīng)激/LPS組腹腔內(nèi)注射LPS共8周（每周兩次，每次1mg/kg）手術(shù)8周后，應(yīng)激和應(yīng)激/LPS組給予足底電擊和噪音刺激4周（每天1小時(shí)）Atherosclerosis,2007,197:67-71;AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2009易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型4AtheroscleroVulnerablePlaquesinApoE-/-MiceVulnerablePlaquesinApoE-/-PlaqueRuptureinApoE-/-MicePlaqueRuptureinApoE-/-Mic小鼠斑塊自發(fā)性破裂的發(fā)生率**與對照組比較*P<0.05NiM,etal.Atherosclerosis,2007,197:67-71小鼠斑塊自發(fā)性破裂的發(fā)生率**與對照組比較*P<0.05Ni應(yīng)邀為英國《Heart》撰寫綜述應(yīng)邀為英國《Heart》撰寫綜述易損斑塊分子機(jī)制的研究eNOS基因調(diào)控新機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)eNOS基因的內(nèi)含子4可編碼27NT的miRNA，該miRNA存在于內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，起到調(diào)控eNOS基因表達(dá)的作用證實(shí)27NT的miRNA是通過eNOS基因的pre-mRNA剪切而產(chǎn)生，并定位了相關(guān)的剪切位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)27NT的miRNA誘導(dǎo)eNOS基因甲基化，并通過調(diào)節(jié)eNOS基因啟動(dòng)子核小體的改變來調(diào)控eNOSPNAS,2005;JBiolChem,2008;MolBiolCell,2008易損斑塊分子機(jī)制的研究eNOS基因調(diào)控新機(jī)制的研究PNAS,易損斑塊分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞P4Hα(I)啟動(dòng)子的TNF-α反應(yīng)元件，證實(shí)NonO蛋白結(jié)合在此部位應(yīng)用特異性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-α介導(dǎo)的抑制P4Hα(1)的作用減弱了70%，這一作用可能通過ASK1-JNK通路所介導(dǎo)在國際上首次揭示了炎癥抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成的新的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路ZhangC,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007,27:1760-1767易損斑塊分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞P4Hα(I)啟易損斑塊分子機(jī)制的研究ZhangC,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007,27:1760-1767易損斑塊分子機(jī)制的研究ZhangC,etal.Art

炎癥抑制斑塊膠原合成的分子機(jī)制ATVB“在本期的ATVB，張澄等人研究了TNF-α對于P4H表達(dá)的抑制作用，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)JNK通路抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成的新機(jī)制。通過抑制血管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通過NonO蛋白的抑制，有可能增加斑塊的穩(wěn)定性和減少致命性心血管事件的發(fā)生率。這種方法是否可特異地改善心血管患者的預(yù)后且無不利的副作用，目前尚不明了，但張澄等人的研究提供了一個(gè)值得嘗試的新靶標(biāo)”

炎癥抑制斑塊膠原合成的分子機(jī)制ATVB“在本期的ATVB血管重構(gòu)分子機(jī)制的研究血管正性重構(gòu)是斑塊破裂的危險(xiǎn)因素，血管外膜成纖維細(xì)胞在血管重構(gòu)中起核心作用在國際上首次報(bào)道Smad,MAPK和整聯(lián)蛋白信號(hào)通路的交互作用是血管外膜成纖維細(xì)胞發(fā)揮生物活性的主要機(jī)制轉(zhuǎn)換生長因子TGF-1可增強(qiáng)血管外膜成纖維細(xì)胞的生物學(xué)功能，而特異性生長抑制同源基因（Gax）可通過抑制上述信號(hào)轉(zhuǎn)到通路的交互作用而抑制血管外膜成纖維細(xì)胞的功能LiuP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2008,28(4):725-731血管重構(gòu)分子機(jī)制的研究血管正性重構(gòu)是斑塊破裂的危險(xiǎn)因素，血管高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化課件高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化課件不同剪切力對MMP-9mRNA表達(dá)的影響SunHW,etal.BBRC,2007,353:152-158不同剪切力對MMP-9mRNA表達(dá)的影響SunHW,e頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中DingSF,etal.AmJMedSci.2008,336(1):27-31頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中Ding“動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨嗜細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、激活的內(nèi)皮細(xì)胞和增生型平滑肌細(xì)胞可產(chǎn)生和分泌某些分子，可用于頸斑塊不穩(wěn)定和破裂的生物標(biāo)記物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、sPLA2、MPO、MCP-1等”

[69，70]基于頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)的介入治療推薦意見：1.在介入治療之前，所有患者均應(yīng)進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)學(xué)的評價(jià)[B]；2.應(yīng)采用可靠的影像學(xué)技術(shù)或生物標(biāo)記物檢出介入治療前后具有栓塞危險(xiǎn)的斑塊[C]“動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨嗜細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、激活的內(nèi)皮細(xì)胞和頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中易損斑塊檢測方法的研究通過斑塊三維超聲影像學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊在心動(dòng)周期中的體積壓縮比可獨(dú)立預(yù)測缺血性腦卒中，預(yù)測價(jià)值大于傳統(tǒng)的臨床危險(xiǎn)因素和斑塊影像學(xué)的其他指標(biāo)這一研究為研究頸動(dòng)脈斑塊的彈性力學(xué)和檢出缺血性腦卒中高?；颊咛峁┝藷o創(chuàng)性的新方法

頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中易損斑塊檢測方法的研究頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變斑塊三維顯像斑塊收縮和舒張期體積

ZhangPF,etal.JHypertens,2009;27:348-356頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變斑塊三維顯像斑塊收縮和舒張期體積頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中ZhangPF,etal.JHypertens,2009;27:348-356

頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中ZhangPF,etal.頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中該研究打開了一個(gè)使我們不僅只觀察動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小和形態(tài)，而且可觀察斑塊力學(xué)的新窗口，這一令人感興趣的新技術(shù)具有發(fā)展前途，值得深入研究頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中該研究打開了一個(gè)使我們不僅只觀察動(dòng)易損斑塊數(shù)學(xué)模型的建立SuHJ,etal.SciChinaSeriesG.2004,47(7):452-462

SuHJ,etal.SciChinaSeriesG.2008,51(7):867-872基本方程易損斑塊數(shù)學(xué)模型的建立SuHJ,etal.SciCIVUS徑向彈性圖的研究斑塊肩部應(yīng)變漸變斑塊肩部應(yīng)變劇變IVUS徑向彈性圖的研究斑塊肩部應(yīng)變漸變斑塊肩部應(yīng)變劇變動(dòng)脈彈性圖的研究判斷纖維脂質(zhì)斑塊的特異性和敏感性與斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞含量的相關(guān)性動(dòng)脈彈性圖的研究判斷纖維脂質(zhì)斑塊的特異性和敏感性與斑塊內(nèi)巨噬三維血管內(nèi)超聲彈性圖技術(shù)的建立三維血管內(nèi)超聲彈性圖技術(shù)的建立

PlaqueRupturePredictorsinRabbits

(LogisticRegression)PredictorsOR

PEI7.0560.003PA（mm2）1.9420.032hsCRP(ng/mL)1.0250.006AIIc%（dB）0.8560.002ChenWQ,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2007,293:2836-2844PlaqueRupturePredictorsMultivariateLogisticRegressionAnalysis

FactorsβSEpOR95%CIforORIMT(mm)0.0170.0070.011.0171.004–1.030Vmax(m/s)0.0050.0020.0081.0051.001–1.009

PlaqueRupturePredictorsinMiceNiM,etal.Atherosclerosis,2007,197:67-71MultivariateLogisticRegressPredictorsORP95%CI

IMT(mm)9.5000.0291.256~71.861hs-CRP(mg/L)

2.9160.0391.057~8.045

RI0.0100.0120.000~0.364

PlaqueRupturePredictorsinPatients(LogisticRegression)ChenWQ,etal.AmJCardiol,2007,100:1341-1346PredictorsORP95%CI冠脈炎癥和凝血因子濃度梯度的研究在91例因胸痛進(jìn)行冠脈造影的患者進(jìn)行了體循環(huán)和冠狀循環(huán)炎癥和凝血因子濃度梯度的測定應(yīng)用冠脈血栓抽吸導(dǎo)管，在冠脈近端和遠(yuǎn)端獲取血液標(biāo)本，在國內(nèi)首次建立了測量斑塊上下游之間MPO、hsCRP、MPO、sE-選擇素、IL-18、IL-10、sCD40L、TF、TFPI等因子濃度梯度的方法學(xué)易損斑塊破裂預(yù)測的研究WangY,etal.ClinCardiol,2007,30:86-91冠脈炎癥和凝血因子濃度梯度的研究易損斑塊破裂預(yù)測的研究Wan體循環(huán)和冠狀循環(huán)TF濃度梯度比較P＜0.05P＜0.05WangY,etal.ClinCardiol,2007,30:86-91體循環(huán)和冠狀循環(huán)TF濃度梯度比較P＜0.05P＜0.05易損斑塊治療方法的研究

在兔易損斑塊的動(dòng)物模型中，對比了單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1基因缺失體pIRES-EGFP-7ND、大劑量辛伐他汀、強(qiáng)力霉素、雷帕霉素和通心絡(luò)穩(wěn)定斑塊的療效和機(jī)制pIRES-EGFP-7ND可顯著抑制單核細(xì)胞趨化聚集功能，降低斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增加膠原及平滑肌細(xì)胞的含量，減低易損指數(shù)，在不影響血脂水平的前提下增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性ZhongL,etal.JCellMolMed,2008,12（6A）2362-2371易損斑塊治療方法的研究在兔易損斑塊的動(dòng)物模型中，對比了單核易損指數(shù)的比較***P<0.01**ZhongL,etal.JCellMolMed,2008,12（6A）2362-2371易損指數(shù)的比較***P<0.01**ZhongL,et易損斑塊治