酰胺的合成課件

酰胺的合成吳紅偉2010.11.27

酰胺的合成吳紅偉1常見(jiàn)合成酰胺的方法羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)氨或胺與酰鹵的酰化反應(yīng)氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)其他縮合方法酯交換為酰胺氰基轉(zhuǎn)化為酰胺常見(jiàn)合成酰胺的方法羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)2羧酸與胺的縮合酰化反應(yīng)羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法:這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過(guò)量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。例如將a-羥基乙酸及芐胺于90℃共熱，并蒸出生成的水及過(guò)量的芐胺，則生成a-羥基乙?；S胺:羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)羧酸與胺的反應(yīng)是3混合酸酐法(一)氯甲酸酯法:主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐,而后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。這一反應(yīng)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，有時(shí)會(huì)停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應(yīng)；這一反應(yīng)也可用于無(wú)取代酰胺的合成?；旌纤狒?一)氯甲酸酯法:主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁4混合酸酐法(二)羰基二咪唑:應(yīng)用羰基二咪唑(CDI)與羧酸反應(yīng)得到活性較高的?；溥?，許多?；溥蛴幸欢ǖ姆€(wěn)定性，有時(shí)可以分離出來(lái)。但一般來(lái)說(shuō)其不用分離，反應(yīng)液直接與胺一鍋反應(yīng)制備相應(yīng)的酰胺；文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)的縮合性能更好。該類反應(yīng)由于CDI或CBMIT會(huì)和過(guò)量的胺反應(yīng)得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)格控制在1當(dāng)量?；旌纤狒?二)羰基二咪唑:應(yīng)用羰基二咪唑(CDI)與羧酸5混合酸酐法(二)混合酸酐法(二)6混合酸酐法(三)磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl）和對(duì)硝基苯磺酰氯（NsCl）,對(duì)硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應(yīng)生成活性更高的混合酸酐，一般二級(jí)胺和三級(jí)胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應(yīng)?；旌纤狒?三)磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成7混合酸酐法(四)Boc酸酐:通過(guò)酸與Boc酸酐反應(yīng)得到的混合酸酐與氨反應(yīng)可得到相應(yīng)的伯酰胺。混合酸酐法(四)Boc酸酐:通過(guò)酸與Boc酸酐反應(yīng)得到的混8碳二亞胺類縮合劑法（一）縮合劑:利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。碳二亞胺類縮合劑法（一）縮合劑:利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備9使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羥基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反應(yīng)的第一階段酸對(duì)碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活性酰胺，其自身會(huì)通過(guò)重排成相應(yīng)的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物(Pathb).使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如4-N,N10縮合活化劑:常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被廣泛應(yīng)用于催化各種?；磻?yīng)。有時(shí)在用DMAP催化效果不好時(shí)，可采用4-PPY，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催化能力要比DMAP高千倍左右。縮合活化劑:常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲11三個(gè)常用的縮合劑的比較在三個(gè)常用的縮合劑中，DCC和DIC的價(jià)格較為便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個(gè)最大的缺點(diǎn)就是反應(yīng)的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機(jī)相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過(guò)一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對(duì)要比其他溶劑小，因此處理這類反應(yīng)一般蒸掉反應(yīng)溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進(jìn)一步處理。DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機(jī)溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。目前在藥物化學(xué)中用的最多的是EDCI，其一個(gè)主要的特點(diǎn)就是其反應(yīng)后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意:這一反應(yīng)HOBt一般是缺不了的，否則有可能導(dǎo)致縮合產(chǎn)率太低）。有時(shí)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)會(huì)停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號(hào)較強(qiáng)，可通過(guò)MS或LC-MS檢測(cè)到）。三個(gè)常用的縮合劑的比較在三個(gè)常用的縮合劑中，DC12由于HOBt也是水溶性的，其使得反應(yīng)的處理和純化相對(duì)要容易。一般在這一縮合中要加入堿，特別當(dāng)用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加2-3當(dāng)量的N-甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺（DIEA）,縮合時(shí)以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用DMF作反應(yīng)溶劑，再使用該方法進(jìn)行。在使用該方法進(jìn)行氨基酸縮合時(shí)，一般投料必須在零下20－30℃下進(jìn)行，并在此溫度下攪拌近一小時(shí)后再室溫?cái)嚢?，否則其會(huì)引起氨基酸的消旋化。由于HOBt也是水溶性的，其使得反應(yīng)的處理和純化相對(duì)要容易。13鎓鹽類的縮合劑法（一）鎓鹽類的縮合劑：近年來(lái)，許多鹽縮合劑被相繼開(kāi)發(fā)出來(lái)用于酰胺的縮合反應(yīng)，從鹽的種類來(lái)分，主要有兩類：一類是碳鎓鹽，目前常用的為O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、O-(N-丁二酰亞胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）等。鎓鹽類的縮合劑法（一）鎓鹽類的縮合劑：近年來(lái)，許多鹽縮合劑被14鎓鹽類的縮合劑法（一）鎓鹽類的縮合劑法（一）15這些試劑性能及應(yīng)用有一些區(qū)別：HATU是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，但由于它價(jià)格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)才用到它。HBTU相對(duì)來(lái)說(shuō)要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應(yīng)，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要?dú)w功于有更好活性的Cl-HOBt中間體。TSTU和TNTU可以用于含水溶劑的酰胺化反應(yīng)。若將HATU和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩腛-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）,但這些試劑的價(jià)格極其昂貴。這些試劑性能及應(yīng)用有一些區(qū)別：HATU是活性最高的碳鎓鹽類16使用碳鎓鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過(guò)分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng)的活性酯，以下以HATU的縮合反應(yīng)為例，說(shuō)明其反應(yīng)機(jī)理。使用碳鎓鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過(guò)分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得17鎓鹽類的縮合劑法（二）另一類為鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸鹽（BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來(lái)被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽（PyBOP）所代替。在鏻鎓鹽類的縮合劑中PyBOP的是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時(shí)常常用PyBOP可以得到更好的結(jié)果。鎓鹽類的縮合劑法（二）另一類為鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-118有機(jī)磷類縮合劑多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷?；B氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。有機(jī)磷類縮合劑多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的19有機(jī)磷類縮合劑在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反應(yīng)活性低時(shí)，常常得到?；倪蛲椤Ａ硗?，BOP-Cl的溶解性較差，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，有時(shí)會(huì)長(zhǎng)達(dá)四五天，常用DMF做反應(yīng)溶劑。有機(jī)磷類縮合劑在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECP常用于20應(yīng)用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反應(yīng)用DCC只有15%的收率,但用DPP-Cl可以得到94%收率:用BOP-Cl為縮合劑合成酰胺：應(yīng)用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反應(yīng)用DCC只有15%21其它縮合劑三苯基磷-多鹵代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS等也可以用于酰胺的縮合。另外，當(dāng)分子內(nèi)有多個(gè)羧基存在時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道使用三（2，6-二甲氧基苯基）鉍作縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應(yīng)。用三苯基磷-多鹵代甲烷合成酰胺其它縮合劑三苯基磷-多鹵代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷22有報(bào)道用DMTMM為縮合劑,反應(yīng)可以在醇或水中反應(yīng):有報(bào)道用DMTMM為縮合劑,反應(yīng)可以在醇或水中反應(yīng):23用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺用三苯基磷-NBS合成酰胺用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺用三苯基磷-NBS合成酰胺24氨或胺與酰鹵的?；磻?yīng)酰鹵(酰氯、酰溴和酰氟)與氨或胺作用是合成酰胺的最簡(jiǎn)便的方法。通過(guò)酰氯、酰溴與脂肪族、芳香族胺均可迅速?；暂^高的產(chǎn)率生成酰胺。但酰氟對(duì)水和其他親核試劑較為穩(wěn)定。一般酰氯、酰溴與胺反應(yīng)是放熱的，有時(shí)甚至極為激烈，因此通常在冰冷卻下進(jìn)行反應(yīng)，亦可使用一定量的溶劑以減緩反應(yīng)速度。常用溶劑為二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反應(yīng)中生成的鹵化氫，因此需要用堿除去鹵化氫，以防止其與胺成鹽。有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿均可用于此類反應(yīng)，常用的有機(jī)堿有三乙胺、吡啶等，常用的無(wú)機(jī)堿有Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,NaOH,KOH等。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，許多反應(yīng)用無(wú)機(jī)堿反應(yīng)更干凈且容易處理。對(duì)于一些位阻較大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不發(fā)生反應(yīng)，此時(shí)我們需要加入催化劑如DMAP等，有時(shí)也可不加任何堿直接由胺和酰氯高溫回流反應(yīng)得到酰胺。

氨或胺與酰鹵的?；磻?yīng)酰鹵(酰氯、酰溴和酰氟)與氨或胺作25酰鹵的制備酰氯主要通過(guò)二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸點(diǎn)的底物來(lái)說(shuō)，二氯亞砜是最合適的試劑；一般的酸在二氯亞砜回流數(shù)小時(shí)后，蒸掉過(guò)量二氯亞砜及溶劑后，再用些甲苯帶一下殘余的二氯亞砜即可用于下步反應(yīng)。對(duì)低沸點(diǎn)的底物來(lái)說(shuō)，則使用三氯氧磷較為方便，主要由于低沸點(diǎn)很容易蒸餾出來(lái)。對(duì)于a-氨基酸，由于相應(yīng)的酰氯在加熱會(huì)分解，因而一般不通過(guò)二氯亞砜和三氯氧磷的制備。當(dāng)分子中有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)存在時(shí)，無(wú)法使用二氯亞砜，一般采用等當(dāng)量的草酰氯和堿(少量的DMF有較好的催化作用),一鍋發(fā)生酰氯再直接用于下步反應(yīng).酰鹵的制備酰氯主要通過(guò)二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸點(diǎn)的底物26酰鹵的?；苽漉０酚悯Ｂ群铣甚０罚ㄓ袡C(jī)堿）用酰氯合成酰胺（無(wú)機(jī)堿）對(duì)于活性最弱的雜環(huán)胺:酰鹵的酰化制備酰胺用酰氯合成酰胺（有機(jī)堿）用酰氯合成酰胺（無(wú)27氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)

酸酐與酰鹵類似，亦能作胺的?；瘎?，但酸酐的活性比相應(yīng)的酰鹵弱，因此它的胺的反應(yīng)速度比酰鹵慢。反應(yīng)可被酸催化，常用的催化劑為硫酸、過(guò)氧酸等。氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)酸酐與酰鹵類似，亦能作胺的?；瘎?8氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)酸酐一般不易制備，常用的為乙酸酐和環(huán)二酸酐如：環(huán)戊二酸酐、鄰苯二甲酸酐等等。當(dāng)鄰苯二甲酸酐的5，6位有強(qiáng)推電子或吸電子的基團(tuán)時(shí)，兩個(gè)酸酐的反應(yīng)活性并不一樣。氨或胺與酸酐的酰化反應(yīng)酸酐一般不易制備，常用的為乙酸酐和環(huán)二29其它縮合方法-硫噻唑啉3-酰基-2-硫噻唑啉是一個(gè)較為溫和的?；噭?其對(duì)各類胺的反應(yīng)選擇性較好，同時(shí)反應(yīng)可以用乙醇作溶劑。該反應(yīng)的一個(gè)特點(diǎn)是一般3-酰基-2-硫噻唑啉是黃色的，但反應(yīng)完2-硫噻唑啉為無(wú)色，因此可以通過(guò)黃色是否消失來(lái)跟蹤反應(yīng)。3-酰基-2-硫噻唑啉3-?；?2-硫噻唑啉合成酰胺其它縮合方法-硫噻唑啉3-?；?2-硫噻唑啉是一個(gè)較為溫和的30酯交換為酰胺１．酯和氨水反應(yīng)可以很方便地得到酰胺。２．N-取代酰胺一般可以利用相應(yīng)的胺與酯直接反應(yīng)得到，在有些條件下，需要有n-BuLi等強(qiáng)堿或AlMe3存在反應(yīng)才能夠順利進(jìn)行。酯交換為酰胺１．酯和氨水反應(yīng)可以很方便地得到酰胺。31酯與氨交換1.一般酯的氨解通過(guò)氨的醇溶液或氨水來(lái)進(jìn)行：a).氨的醇溶劑氨解反應(yīng)可通過(guò)加入適量的甲醇鈉和氰化鈉來(lái)催化。b).用氨水直接氨解一般需要加熱（當(dāng)該反應(yīng)溫度到100度時(shí)，一定要用高壓釜做這一反應(yīng)），這類反應(yīng)一般可以通過(guò)硫酸銅來(lái)進(jìn)行催化。反應(yīng)的條件選擇主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來(lái)得容易，甲酯要比乙酯來(lái)得快。對(duì)脂肪酸酯，α位的位阻大小也決定了反應(yīng)的快慢。2.酯通過(guò)甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相應(yīng)的酰胺。這一方法對(duì)各類的酯都比較有效，只是產(chǎn)品的分離比直接氨解稍微麻煩一些，但反應(yīng)較快。3.另外近年來(lái)，AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能團(tuán)及復(fù)雜化合物的合成中用的較多，該方法條件較強(qiáng)，各類酯都能很快的氨解。其缺點(diǎn)是AlMe3易自燃，操作不是太方便。酯與氨交換1.一般酯的氨解通過(guò)氨的醇溶液或氨水來(lái)進(jìn)行：32酯與氨交換氨水用于脂肪羧酸酯氨解

氨甲醇氨解脂肪羧酸酯

酯與氨交換氨水用于脂肪羧酸酯氨解氨甲醇氨解脂肪羧酸酯33酯與氨交換HCONH2-NaOEt體系用于酯氨解NH4Cl-AlMe3體系用于酯氨解

酯與氨交換HCONH2-NaOEt體系用于酯氨解NH4Cl34酯與脂肪伯胺的交換1.酯與脂肪伯胺的交換一般直接用無(wú)溶劑的方法加熱進(jìn)行，對(duì)于低沸點(diǎn)的伯按胺直接用其作溶劑回流即可。2.有時(shí)兩個(gè)反應(yīng)底物物都是固體無(wú)法混溶時(shí)，將兩者溶解到某一溶劑后再濃縮干即可混合均勻，一般的無(wú)溶劑加熱反應(yīng)最好一邊抽真空一邊反應(yīng)。3.有時(shí)胺的位阻較大時(shí)，也不好交換，一般也可仲胺交換反應(yīng)條件來(lái)進(jìn)行。酯與脂肪伯胺的交換1.酯與脂肪伯胺的交換一般直接用無(wú)溶劑的35酯與脂肪仲胺的交換酯與脂肪仲胺的交換一般直接交換是不行的，但其可通過(guò)相應(yīng)的氨的負(fù)離子來(lái)反應(yīng)，如通過(guò)正丁基鋰作堿，同樣三甲基鋁可用于這類交換反應(yīng)。酯與脂肪仲胺的交換酯與脂肪仲胺的交換一般直接交換是不行的，但36酯與芳胺的交換1.由于芳香胺的親核性不是太強(qiáng)，因而與酯直接交換不太容易，一般需要高溫才能交換。如果通過(guò)強(qiáng)堿將芳胺變?yōu)橄鄳?yīng)的負(fù)離子，其親核能力大大加強(qiáng)，可以發(fā)生相應(yīng)的酯交換反應(yīng)。目前常用的堿為NaHMDS,NaOEt,BuLi,EtMgBr等。2.有文獻(xiàn)報(bào)道在微波下，用KOtBu作堿在沒(méi)溶劑的情況下可一分鐘內(nèi)完成胺交換反應(yīng)。通過(guò)AlMe3也可順利地將芳胺和酯進(jìn)行交換。酯與芳胺的交換1.由于芳香胺的親核性不是太強(qiáng)，因而與酯直接37氰基水解腈加水可以分解為伯酰胺。由于伯酰胺會(huì)繼續(xù)水解為羧酸，一般要控制水解的條件。目前有許多方法報(bào)道，有時(shí)需要根據(jù)底物的特性選擇酸性，堿性或中性的水解條件。作為中性的條件，也有文獻(xiàn)報(bào)道使用鎳或鈀催化劑的方法。氰基水解腈加水可以分解為伯酰胺。由于伯酰胺會(huì)繼續(xù)水解為羧酸，38氰基水解（一）酸性水解:在酸性條件下與飽和碳相連的氰基，可以在酸中很方便的水解轉(zhuǎn)化為酰胺，并在條件較為劇烈時(shí)，很容易進(jìn)一步水解成酸。但乙烯基或芳基腈的水解條件則要求劇烈得多，一般需要強(qiáng)酸條件，而且一般不會(huì)進(jìn)一步水解。氰基水解（一）酸性水解:在酸性條件下與飽和碳相連的氰基，可以39氰基水解（二）堿性水解:在堿性條件下，利用過(guò)氧化氫氧化的方法可在室溫下短時(shí)間內(nèi)水解腈為伯酰胺，這是一個(gè)較為可靠的方法。利用NaOH(aq.)-CH2Cl2相轉(zhuǎn)移催化體系，DMSO-K2CO3體系可以用于各種腈水解為伯酰胺。氰基水解（二）堿性水解:在堿性條件下，利用過(guò)氧化氫氧化的方法40Ritter反應(yīng)叔碳正離子加成到腈基的氮原子上生成的腈鹽加水分解得到相應(yīng)的酰胺加水可以分解為酰胺。一般能產(chǎn)生碳正離子化合物都可以發(fā)生這類反應(yīng)。由于醇或烯烴在濃硫酸或其他強(qiáng)酸加熱條件下反應(yīng)，一般在此條件下穩(wěn)定的腈都可用于該類反應(yīng)。這類反應(yīng)通過(guò)腈和酸在溶劑中反應(yīng)，但對(duì)于乙腈來(lái)說(shuō)，直接用乙腈中反應(yīng)即可，對(duì)于其他較為復(fù)雜，沸點(diǎn)較高的底物，一般用冰醋酸稀釋.Ritter反應(yīng)叔碳正離子加成到腈基的氮原子上生成的腈鹽加水41Ritter反應(yīng)通過(guò)鹵素或有機(jī)硒等對(duì)烯烴加成，得到的碳正性的中間體也可用于對(duì)乙腈的加成。如果所用的是環(huán)狀烯烴，則為反式加成。Ritter反應(yīng)通過(guò)鹵素或有機(jī)硒等對(duì)烯烴加成，得到的碳正性的42小結(jié)主要介紹了合成酰胺的幾種方法：羧酸與胺的縮合酰化反應(yīng)氨或胺與酰鹵的?；磻?yīng)氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)酯交換為酰胺氰基轉(zhuǎn)化為酰胺小結(jié)主要介紹了合成酰胺的幾種方法：羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)43酰胺的合成吳紅偉2010.11.27

酰胺的合成吳紅偉44常見(jiàn)合成酰胺的方法羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)氨或胺與酰鹵的酰化反應(yīng)氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)其他縮合方法酯交換為酰胺氰基轉(zhuǎn)化為酰胺常見(jiàn)合成酰胺的方法羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)45羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法:這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過(guò)量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。例如將a-羥基乙酸及芐胺于90℃共熱，并蒸出生成的水及過(guò)量的芐胺，則生成a-羥基乙?；S胺:羧酸與胺的縮合酰化反應(yīng)羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)羧酸與胺的反應(yīng)是46混合酸酐法(一)氯甲酸酯法:主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐,而后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。這一反應(yīng)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，有時(shí)會(huì)停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應(yīng)；這一反應(yīng)也可用于無(wú)取代酰胺的合成?；旌纤狒?一)氯甲酸酯法:主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁47混合酸酐法(二)羰基二咪唑:應(yīng)用羰基二咪唑(CDI)與羧酸反應(yīng)得到活性較高的?；溥?，許多酰基咪唑有一定的穩(wěn)定性，有時(shí)可以分離出來(lái)。但一般來(lái)說(shuō)其不用分離，反應(yīng)液直接與胺一鍋反應(yīng)制備相應(yīng)的酰胺；文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)的縮合性能更好。該類反應(yīng)由于CDI或CBMIT會(huì)和過(guò)量的胺反應(yīng)得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)格控制在1當(dāng)量?；旌纤狒?二)羰基二咪唑:應(yīng)用羰基二咪唑(CDI)與羧酸48混合酸酐法(二)混合酸酐法(二)49混合酸酐法(三)磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl）和對(duì)硝基苯磺酰氯（NsCl）,對(duì)硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應(yīng)生成活性更高的混合酸酐，一般二級(jí)胺和三級(jí)胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應(yīng)?；旌纤狒?三)磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成50混合酸酐法(四)Boc酸酐:通過(guò)酸與Boc酸酐反應(yīng)得到的混合酸酐與氨反應(yīng)可得到相應(yīng)的伯酰胺?；旌纤狒?四)Boc酸酐:通過(guò)酸與Boc酸酐反應(yīng)得到的混51碳二亞胺類縮合劑法（一）縮合劑:利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。碳二亞胺類縮合劑法（一）縮合劑:利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備52使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羥基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反應(yīng)的第一階段酸對(duì)碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活性酰胺，其自身會(huì)通過(guò)重排成相應(yīng)的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物(Pathb).使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如4-N,N53縮合活化劑:常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被廣泛應(yīng)用于催化各種?；磻?yīng)。有時(shí)在用DMAP催化效果不好時(shí)，可采用4-PPY，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催化能力要比DMAP高千倍左右?？s合活化劑:常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲54三個(gè)常用的縮合劑的比較在三個(gè)常用的縮合劑中，DCC和DIC的價(jià)格較為便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個(gè)最大的缺點(diǎn)就是反應(yīng)的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機(jī)相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過(guò)一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對(duì)要比其他溶劑小，因此處理這類反應(yīng)一般蒸掉反應(yīng)溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進(jìn)一步處理。DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機(jī)溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。目前在藥物化學(xué)中用的最多的是EDCI，其一個(gè)主要的特點(diǎn)就是其反應(yīng)后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意:這一反應(yīng)HOBt一般是缺不了的，否則有可能導(dǎo)致縮合產(chǎn)率太低）。有時(shí)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)會(huì)停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號(hào)較強(qiáng)，可通過(guò)MS或LC-MS檢測(cè)到）。三個(gè)常用的縮合劑的比較在三個(gè)常用的縮合劑中，DC55由于HOBt也是水溶性的，其使得反應(yīng)的處理和純化相對(duì)要容易。一般在這一縮合中要加入堿，特別當(dāng)用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加2-3當(dāng)量的N-甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺（DIEA）,縮合時(shí)以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用DMF作反應(yīng)溶劑，再使用該方法進(jìn)行。在使用該方法進(jìn)行氨基酸縮合時(shí)，一般投料必須在零下20－30℃下進(jìn)行，并在此溫度下攪拌近一小時(shí)后再室溫?cái)嚢?，否則其會(huì)引起氨基酸的消旋化。由于HOBt也是水溶性的，其使得反應(yīng)的處理和純化相對(duì)要容易。56鎓鹽類的縮合劑法（一）鎓鹽類的縮合劑：近年來(lái)，許多鹽縮合劑被相繼開(kāi)發(fā)出來(lái)用于酰胺的縮合反應(yīng)，從鹽的種類來(lái)分，主要有兩類：一類是碳鎓鹽，目前常用的為O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、O-(N-丁二酰亞胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）等。鎓鹽類的縮合劑法（一）鎓鹽類的縮合劑：近年來(lái)，許多鹽縮合劑被57鎓鹽類的縮合劑法（一）鎓鹽類的縮合劑法（一）58這些試劑性能及應(yīng)用有一些區(qū)別：HATU是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，但由于它價(jià)格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)才用到它。HBTU相對(duì)來(lái)說(shuō)要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應(yīng)，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要?dú)w功于有更好活性的Cl-HOBt中間體。TSTU和TNTU可以用于含水溶劑的酰胺化反應(yīng)。若將HATU和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩腛-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）,但這些試劑的價(jià)格極其昂貴。這些試劑性能及應(yīng)用有一些區(qū)別：HATU是活性最高的碳鎓鹽類59使用碳鎓鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過(guò)分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng)的活性酯，以下以HATU的縮合反應(yīng)為例，說(shuō)明其反應(yīng)機(jī)理。使用碳鎓鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過(guò)分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得60鎓鹽類的縮合劑法（二）另一類為鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸鹽（BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來(lái)被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽（PyBOP）所代替。在鏻鎓鹽類的縮合劑中PyBOP的是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時(shí)常常用PyBOP可以得到更好的結(jié)果。鎓鹽類的縮合劑法（二）另一類為鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-161有機(jī)磷類縮合劑多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷?；B氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。有機(jī)磷類縮合劑多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的62有機(jī)磷類縮合劑在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反應(yīng)活性低時(shí)，常常得到酰化的唑烷。另外，BOP-Cl的溶解性較差，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，有時(shí)會(huì)長(zhǎng)達(dá)四五天，常用DMF做反應(yīng)溶劑。有機(jī)磷類縮合劑在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECP常用于63應(yīng)用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反應(yīng)用DCC只有15%的收率,但用DPP-Cl可以得到94%收率:用BOP-Cl為縮合劑合成酰胺：應(yīng)用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反應(yīng)用DCC只有15%64其它縮合劑三苯基磷-多鹵代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS等也可以用于酰胺的縮合。另外，當(dāng)分子內(nèi)有多個(gè)羧基存在時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道使用三（2，6-二甲氧基苯基）鉍作縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應(yīng)。用三苯基磷-多鹵代甲烷合成酰胺其它縮合劑三苯基磷-多鹵代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷65有報(bào)道用DMTMM為縮合劑,反應(yīng)可以在醇或水中反應(yīng):有報(bào)道用DMTMM為縮合劑,反應(yīng)可以在醇或水中反應(yīng):66用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺用三苯基磷-NBS合成酰胺用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺用三苯基磷-NBS合成酰胺67氨或胺與酰鹵的酰化反應(yīng)酰鹵(酰氯、酰溴和酰氟)與氨或胺作用是合成酰胺的最簡(jiǎn)便的方法。通過(guò)酰氯、酰溴與脂肪族、芳香族胺均可迅速?；?，以較高的產(chǎn)率生成酰胺。但酰氟對(duì)水和其他親核試劑較為穩(wěn)定。一般酰氯、酰溴與胺反應(yīng)是放熱的，有時(shí)甚至極為激烈，因此通常在冰冷卻下進(jìn)行反應(yīng)，亦可使用一定量的溶劑以減緩反應(yīng)速度。常用溶劑為二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反應(yīng)中生成的鹵化氫，因此需要用堿除去鹵化氫，以防止其與胺成鹽。有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿均可用于此類反應(yīng)，常用的有機(jī)堿有三乙胺、吡啶等，常用的無(wú)機(jī)堿有Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,NaOH,KOH等。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，許多反應(yīng)用無(wú)機(jī)堿反應(yīng)更干凈且容易處理。對(duì)于一些位阻較大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不發(fā)生反應(yīng)，此時(shí)我們需要加入催化劑如DMAP等，有時(shí)也可不加任何堿直接由胺和酰氯高溫回流反應(yīng)得到酰胺。

氨或胺與酰鹵的酰化反應(yīng)酰鹵(酰氯、酰溴和酰氟)與氨或胺作68酰鹵的制備酰氯主要通過(guò)二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸點(diǎn)的底物來(lái)說(shuō)，二氯亞砜是最合適的試劑；一般的酸在二氯亞砜回流數(shù)小時(shí)后，蒸掉過(guò)量二氯亞砜及溶劑后，再用些甲苯帶一下殘余的二氯亞砜即可用于下步反應(yīng)。對(duì)低沸點(diǎn)的底物來(lái)說(shuō)，則使用三氯氧磷較為方便，主要由于低沸點(diǎn)很容易蒸餾出來(lái)。對(duì)于a-氨基酸，由于相應(yīng)的酰氯在加熱會(huì)分解，因而一般不通過(guò)二氯亞砜和三氯氧磷的制備。當(dāng)分子中有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)存在時(shí)，無(wú)法使用二氯亞砜，一般采用等當(dāng)量的草酰氯和堿(少量的DMF有較好的催化作用),一鍋發(fā)生酰氯再直接用于下步反應(yīng).酰鹵的制備酰氯主要通過(guò)二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸點(diǎn)的底物69酰鹵的酰化制備酰胺用酰氯合成酰胺（有機(jī)堿）用酰氯合成酰胺（無(wú)機(jī)堿）對(duì)于活性最弱的雜環(huán)胺:酰鹵的?；苽漉０酚悯Ｂ群铣甚０罚ㄓ袡C(jī)堿）用酰氯合成酰胺（無(wú)70氨或胺與酸酐的酰化反應(yīng)

酸酐與酰鹵類似，亦能作胺的酰化劑，但酸酐的活性比相應(yīng)的酰鹵弱，因此它的胺的反應(yīng)速度比酰鹵慢。反應(yīng)可被酸催化，常用的催化劑為硫酸、過(guò)氧酸等。氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)酸酐與酰鹵類似，亦能作胺的酰化劑，但71氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)酸酐一般不易制備，常用的為乙酸酐和環(huán)二酸酐如：環(huán)戊二酸酐、鄰苯二甲酸酐等等。當(dāng)鄰苯二甲酸酐的5，6位有強(qiáng)推電子或吸電子的基團(tuán)時(shí)，兩個(gè)酸酐的反應(yīng)活性并不一樣。氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)酸酐一般不易制備，常用的為乙酸酐和環(huán)二72其它縮合方法-硫噻唑啉3-?；?2-硫噻唑啉是一個(gè)較為溫和的?；噭?其對(duì)各類胺的反應(yīng)選擇性較好，同時(shí)反應(yīng)可以用乙醇作溶劑。該反應(yīng)的一個(gè)特點(diǎn)是一般3-酰基-2-硫噻唑啉是黃色的，但反應(yīng)完2-硫噻唑啉為無(wú)色，因此可以通過(guò)黃色是否消失來(lái)跟蹤反應(yīng)。3-?；?2-硫噻唑啉3-酰基-2-硫噻唑啉合成酰胺其它縮合方法-硫噻唑啉3-?；?2-硫噻唑啉是一個(gè)較為溫和的73酯交換為酰胺１．酯和氨水反應(yīng)可以很方便地得到酰胺。２．N-取代酰胺一般可以利用相應(yīng)的胺與酯直接反應(yīng)得到，在有些條件下，需要有n-BuLi等強(qiáng)堿或AlMe3存在反應(yīng)才能夠順利進(jìn)行。酯交換為酰胺１．酯和氨水反應(yīng)可以很方便地得到酰胺。74酯與氨交換1.一般酯的氨解通過(guò)氨的醇溶液或氨水來(lái)進(jìn)行：a).氨的醇溶劑氨解反應(yīng)可通過(guò)加入適量的甲醇鈉和氰化鈉來(lái)催化。b).用氨水直接氨解一般需要加熱（當(dāng)該反應(yīng)溫度到100度時(shí)，一定要用高壓釜做這一反應(yīng)），這類反應(yīng)一般可以通過(guò)硫酸銅來(lái)進(jìn)行催化。反應(yīng)的條件選擇主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來(lái)得容易，甲酯要比乙酯來(lái)得快。對(duì)脂肪酸酯，α位的位阻大小也決定了反應(yīng)的快慢。2.酯通過(guò)甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相應(yīng)的酰胺。這一方法對(duì)各類的酯都比較有效，只是產(chǎn)品的分離比直接氨解稍微麻煩一些，但反應(yīng)較快。3.另外近年來(lái)，AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能團(tuán)及復(fù)雜化合物的合成中用的較多，該方法條件較強(qiáng)，各類酯都能很快的氨解。其缺點(diǎn)是AlMe3易自燃，操作不是太方便。酯與氨交換1.一般酯的氨解通過(guò)氨的醇溶液或氨水來(lái)進(jìn)行：75酯與氨交換氨水用于脂肪羧酸酯氨解

氨甲醇氨解脂肪羧酸酯

酯與氨交換氨水用于脂肪羧酸酯氨解氨甲醇氨解脂肪羧酸酯76酯與氨交換