自發(fā)性腦出血患者的血壓管理

急性腦出血的血壓管理-INTERACT2研究解讀目錄腦出血的血壓管理目標和危害嚴重急性腦出血的血壓管理研究

ICHADAPT研究Interact研究解讀2010AHA/ASA自發(fā)性腦出血指南對ICH患者降壓推薦意見1SBP>200mmHg或MAP>150mmHg,建議持續(xù)靜脈應(yīng)用降壓藥物快速降壓，需頻繁血壓監(jiān)測，5min/次中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152(IIb類,證據(jù)水平C)MorgensternLB,etal.Stroke.2010;41(9):2108-2129.23SBP>180mmHg或MAP>130mmHg，且可能存在顱內(nèi)壓升高，可考慮監(jiān)測顱內(nèi)壓，并間斷或持續(xù)靜脈應(yīng)用降壓藥物以降壓，保持腦灌注壓≥60mmHgSBP>180mmHg或MAP>130mmHg,且沒有顱內(nèi)壓升高的證據(jù)，可考慮間斷或持續(xù)應(yīng)用降壓藥物溫和降壓（如可降壓至160/90mmHg或MAP至110mmHg），監(jiān)測血壓，15min/次大多數(shù)腦出血患者血壓水平極高患者比例(%)收縮壓QureshiAI,etal.AmJEmergMed.2007;25(1):32–38.美國563704例卒中患者腦出血患者隨血壓升高，血腫擴大發(fā)生率增高腦出血患者急性期血壓升高可以引起持續(xù)的活動性出血，導(dǎo)致血腫擴大OhwakiK,etal.Stroke.2004;35(6):1364-1367.血腫擴大率(%)9%30%P=0.025腦出血患者血壓升高與不良預(yù)后顯著相關(guān)研究納入266例腦出血患者，22.9%的出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，且收縮壓每升高10mmHg，早期神經(jīng)功能惡化的危險性增加17%4.LeiraR,etal.Neurology.2004;63(3):461–467.因素OR95%CIP年齡1.030.99-1.070.10性別，男性1.960.88-4.350.09發(fā)病時間0.960.90-1.030.29CSS評分1.130.96-1.320.12早期腦出血增長4.341.29-14.50.02腦室出血48小時2.651.40-5.04<0.01收縮壓48h每升高10mmHg1.171.02-1.320.03急性腦出血的血壓管理研究ICHADAPT研究：腦出血急性降低動脈壓試驗ButcherKS,etal.Stroke.2013;44(3):620-626.75例自發(fā)性腦出血患者的基線SBP＞150mmHg，發(fā)病后24h內(nèi)隨機分配為降壓目標SBP＜150mmHg組與SBP＜180mmHg組，隨機化后2hCT灌注成像，主要終點為血腫周圍腦組織1厘米內(nèi)的相對腦血流(rCBF)＜150mmHg組基線SBP：182±20mmHg＜180mmHg組基線SBP：184±25mmHgP=0.60＜150mmHg組治療2h后SBP：140±19mmHg＜180mmHg組治療2h后SBP：162±12mmHgP＜0.001P=0.19rCBF(mL/100g每分鐘)1201301401501601701801902000153045607590105120時間(分)收縮壓(mmHg)＜150mmHg＜180mmHg*****：各時間點兩組間比較具有顯著差異結(jié)果：強化降壓并不影響血腫周圍相對腦血流量ICHADAPT研究顯示，ICH后強化快速降壓與血腫外周rCBF變化無相關(guān)性結(jié)論：ICH后快速BP降低不減少血腫周圍腦組織的CBF，這些生理數(shù)據(jù)支持ICH后急性和積極降壓的安全性線性回歸分析顯示，無論SBP＜150mmHg或＜180mmHg，均與血腫外周相對腦血流量變化無相關(guān)性1.21.00.20.0-150-100-50050收縮壓變化(mmHg)＜150mmHg＜180mmHg＜150mmHg＜180mmHgSBP＜150mmHg與rCBF相關(guān)性：R=0.00005；95%CI，-0.001to0.001SBP＜180mmHg與rCBF相關(guān)性：R=0.000；95%CI，-0.001to0.001ButcherKS,etal.Stroke.2013;44(3):620-626.INTERACT1&2研究解讀INTERACT1研究：急性腦出血的強化降壓治療多中心、開放、隨機對照試驗納入來自中國、韓國和澳大利亞的44家醫(yī)院的18歲以上的404例經(jīng)CT診斷的急性腦出血患者，受試者收縮壓(SBP)均明顯升高(血壓測量≥2次且SBP在150-220mmHg之間，每次記錄間隔≥2分鐘)，均在急性腦出血發(fā)作6h內(nèi)接受降壓治療，并于治療開始、24h和72h接受CT檢查，安全性和臨床結(jié)局的隨訪為90天主要終點：24h血腫體積比例變化次要終點：血腫體積測量，安全性和臨床評價持續(xù)到90天AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.評估急性腦出血的早期降壓治療的療效和安全性404例入選201例隨機分配基于指南降壓治療(62例未接受過降壓治療)目標收縮壓180mmHg203例隨機分配早期強化降壓治療(4例未接受過降壓治療)目標收縮壓140mmHg201例療效和安全分析203例療效和安全分析1例無ICH172例進行CT診斷174例進行CT診斷早期強化治療組急性腦出血發(fā)作患者SBP顯著降低基于指南標準血壓組者使用烏拉地爾進行靜脈注射人數(shù)達18%早期強化降壓組患者使用烏拉地爾進行靜脈注射人數(shù)高達47%AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.收縮壓mmHg基于指南標準血壓組(n=201)早期強化降壓組(n=203)組間差異：13.3mmHg,95%CI8.9-17.6mmHg;P＜0.0001從隨機化后到第1小時1-24小時組間差異：10.8mmHg,95%CI7.7-13.9mmHg;P＜0.0001基于指南標準血壓組(n=201)早期強化降壓組(n=203)收縮壓mmHg本資料僅限武田內(nèi)部學(xué)習(xí)交流之用，不得在武田外部使用或用于任何醫(yī)學(xué)推廣或廣告之目的。急性腦出血早期強化降壓治療可以降低血腫增長基于指南標準血壓組*(n=201)早期強化降壓組#(n=203)平均血腫增長比例(%)*平均基線體積：12.7mL，SD11.6#平均基線體積：14.2mL，SD14.5組間差異：22.6%,95%CI0.6-44.5%;P=0.04AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.收縮壓降低至最低水平(中位數(shù)135mmHg)時，

血腫體積增大風險降至最低基線血壓和血腫體積絕對增長值(P=0.26)及血腫增長比例(P=0.12)之間無明顯關(guān)聯(lián)；治療24h收縮壓和血腫體積絕對增長值(P=0.03)及血腫增長比例(P=0.03)之間有顯著關(guān)聯(lián)。INTERACT研究結(jié)果首次顯示，當急性腦出血患者收縮壓降至130-140mmHg，并將該血壓水平維持≥24h時，血腫體積增大風險最低AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.ArimaH,etal.Hypertension.2010;56(5):852-858.-208642150160170180190200210120130140150160170180-2086420105040302012013014015016017018001050403020150160170180190200210血腫體積絕對增長(mL)血腫體積絕對增長(mL)治療24h達到的收縮壓(mmHg)基線收縮壓(mmHg)<171(n=117)171-190(n=113)>190(n=116)<144(n=116)144-158(n=114)>158(n=116)治療24h達到的收縮壓(mmHg)基線收縮壓(mmHg)<171(n=117)171-190(n=113)>190(n=116)<144(n=116)144-158(n=114)>158(n=116)血腫增長比例(%)血腫增長比例(%)

關(guān)鍵臨床試驗結(jié)果介紹歐洲腦卒中大會要點倫敦2013.

5.

29-31CraigAnderson資金來源為澳大利亞國家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究理事會(NHMRC)國際合作項目INTERACT2的

研究人員分布21個國家的144家醫(yī)院急性腦出血強化降壓治療臨床研究（二期)主要目的按治療策略明確:早期強化降壓組

(目標收縮壓<140mmHg)依照指南推薦的‘標準’降壓對照組(目標收縮壓<180mmHg)

比較是否能改善急性自發(fā)性顱內(nèi)出血(ICH)的患者無重大殘疾生存情況標準治療方案：由醫(yī)生選擇當?shù)孬@得的降壓藥物進行靜脈給藥(IV)16INTERACT2研究單位分布Australia14centresChina49centresIndia/Pakistan13centresUSA(Rochester)1centreChile6centresArgentina6centresBrazil9centresEuropeAustria,Finland,France,Germany,Portugal,Spain,Switzerland,TheNetherlands,Italy,Poland64centresUK27centresINTERACT2的

研究單位分布21個國家的144家醫(yī)院本資料僅限武田內(nèi)部學(xué)習(xí)交流之用，不得在武田外部使用或用于任何醫(yī)學(xué)推廣或廣告之目的。方案概要來自INTERACT1(LancetNeurol

2008)和(IntJStroke2010)由CT/MRI證實為急性自發(fā)性ICH發(fā)病6小時內(nèi)收縮壓：150-220mmHg無治療禁忌癥住院的患者體征、

NIHSS、GCS

和BP7超過7天以上強化降壓組SBP<140mmHg標準降壓對照組指南SBP<180mmHg隨機化18改良Rankin量表（mRS)獨立評定第90天的結(jié)果2800例樣本量得到90%統(tǒng)計效能，結(jié)果中絕對下降7%（相對14%）(常規(guī)降壓組與積極降壓組比較：50%vs.43%)

患者流程

–招募2839例患者(2008.10-2012.8)1382例患者(98.5%)的初步結(jié)果1412例患者(98.3%)的初步結(jié)果

2839例隨機化共評估篩查28,829例

3例無知情同意1例無基線資料2例失訪3例

撤回知情同意12例存活但無mRS數(shù)據(jù)排除原因(n=3572)39%時間窗之外16%判斷不可能獲益11%BP在標準以外8%計劃較早手術(shù)5%拒絕21%其他原因6411例完成篩選日志19強化降壓組

1403例

標準降壓對照組1436例5例

無知情同意1例無基線資料5例失訪4例撤回知情同意9例無mRS數(shù)據(jù)存活

基線–人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征*變量強化降壓組(N=1399)標準降壓對照組(N=1430)發(fā)病至隨機化時間，均數(shù)(標準差)3.8(1.2)3.8(1.2)年齡，歲，均數(shù)(標準差)63(13)64(13)男性64%62%中國人68%68%血壓(mmHg)179/101179/101高血壓病史72%73%NIHSS評分，中位數(shù)(四分位距)10(6-15)11(6-16)GCS評分，中位數(shù)(四分位距)14(12-15)14(12-15)ICH體積，中位數(shù)(四分位距)mL11(6-19)11(6-20)腦出血深部位置83%83%腦室擴大29%28%20*均無統(tǒng)計學(xué)顯著差異變量強化降壓組(N=1399)標準降壓對照組(N=1430)P值自ICH到開始治療的時間(h)<0.001中位數(shù)(IQR)4.0(2.9-5.1)4.5(3.0-7.0)自隨機入組到開始治療的時間(h)<0.001中位數(shù)(IQR)0.1(0.0-0.39)0.3(0.0-2.8)血壓-第一個24小時降壓治療患者數(shù)(%)任何靜脈治療1260(90.1)613(42.9)<0.001使用單一靜脈藥物849(60.7)421(29.4)<0.001靜脈藥物使用類別α-腎上腺素受體拮抗劑，如烏拉地爾454(32.5)191(13.4)鈣通道阻滯劑,如尼卡地平、硝苯地平等227(16.2)122(8.5)α和β受體阻滯劑，如拉貝洛爾202(14.4)83(5.8)硝酸甘油209(14.9)59(4.1)利尿劑,如速尿174(12.4)94(6.6)硝普鈉169(12.1)28(2.0)肼屈嗪82(5.9)50(3.5)其他85(6.1)44(3.1)顱內(nèi)出血患者的治療AndersonCSetal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1214609IQR:四分位距%2280%變量強化降壓組(N=1399)標準降壓對照組(N=1430)任何靜脈治療90%43%*靜脈推注+靜脈滴注聯(lián)合治療30%18%*多種藥物26%8%**P<0.001顱內(nèi)出血患者的治療變量積極降壓組(N=1399)常規(guī)降壓組(N=1430)P值發(fā)病開始到7天內(nèi)的治療和手術(shù)患者數(shù)(%)插管96/1379(7.0)93/1400(6.6)0.74進入重癥監(jiān)護病房532/1379(38.6)529/1400(37.8)0.67下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防性治療306/1379(22.2)304/1400(21.7)0.76壓縮襪147/1379(10.7)146/1400(10.4)0.84皮下注射肝素248/1379(18.0)245/1400(17.5)0.74靜脈注射甘露醇855/1379(62.0)864/1400(61.7)0.88止血治療*57/1379(4.1)40/1400(2.9)0.07任何外科干預(yù)血腫清除或減壓術(shù)43/1379(3.1)38/1400(2.7)0.53腦室引流插入41/1379(3.0)44/1400(3.1)0.80決定撤出積極治療和護理75/1379(5.4)46/1400(3.3)0.005AndersonCSetal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1214609*止血療法包括使用新鮮冰凍血漿、維生素K和重組因子VIIa（續(xù)表）收縮壓時間趨勢

1小時-Δ14mmHg(P<0.0001)6小時-Δ14mmHg(P<0.0001)收縮壓控制

中位數(shù)(四分位數(shù))至治療時間：強化降壓組4h(3-5)vs.標準降壓對照組5h(3-7)強化降壓組達標(<140mmHg)在1小時：462(33%)在6小時：731(53%)平均收縮壓(mmHg)0110120130140150160170180190200R153045606121824234567標準降壓對照組強化降壓組////分鐘小時天164153150139ampmampmampmampmampmampm15分鐘以后P<0.0001Targetlevel24

主要臨床終點

90天時的死亡或嚴重殘疾(mRS3-6)%(N=1399)(N=1430)52.0%55.6%比值比=0.87(95%CI：0.75-1.01)

P=0.0625在幸存者中比值比=0.85(95%CI0.73-0.99)P=0.05關(guān)鍵次要臨床終點

mRS評分(0-6)的序列回歸分析偏移比值比=0.87(95%CI：0.77-1.00);P=0.042618.0%18.8%16.6%19.0%

\12.0%8.0%0123456強化降壓組嚴重殘疾死亡殘疾但尚可能獨立生活18.7%15.9%18.1%6.0%21.1%8.1%12.0%7.6%標準降壓對照組健康相關(guān)的生活質(zhì)量

EuroQolEQ-5D涉及的‘任何問題’vs.‘無問題’有問題%P=0.13P=0.0127健康效用–強化降壓組與標準降壓對照組比較：0.6vs.0.55;P=0.002健康相關(guān)的生活質(zhì)量

健康效用(EQ-5D)使用英國人口作為參考28-0.59完全健康死亡可以想象的很差的健康Cohen標準(1988)0.2-0.5=‘小到中等差異’WaltersandBrazier(2005)-0.01-0.14=‘最小重要性差異’0本資料僅限武田內(nèi)部學(xué)習(xí)交流之用，不得在武田外部使用或用于任何醫(yī)學(xué)推廣或廣告之目的。29年齡<65歲

≥65歲區(qū)域

中國

其他至隨機入組時間<4小時

≥4小時基線收縮壓<180mmHg

≥180mmHg高血壓病史

是

否基線NIHSS評分<15

≥15基線血腫體積

<15ml

≥15ml基線血腫位置

深部

其他總體強化降壓組340(43.3)379(63.6)431(45.8)288(65.5)435(54.3)284(48.9)372(50.0)347(54.4)524(52.5)194(50.7)393(39.8)324(82.9)285(39.3)383(69.1)568(53.1)100(47.6)719(52.0)標準降壓對照組352(46.7)433(65.7)480(49.6)305(68.7)465(56.7)320(54.1)400(53.8)385(57.6)555(54.3)228(58.9)440(44.3)341(83.4)309(42.0)416(73.4)614(56.9)111(49.8)785(55.6)OR(95%CI)0.87(0.71to1.06)0.91(0.72to1.15)0.86(0.72to1.03)0.86(0.65to1.14)0.91(0.75to1.10)0.81(0.65to1.02)0.86(0.70to1.05)0.88(0.70to1.09)0.93(0.78to1.11)0.72(0.54to0.95)0.83(0.70to0.99)0.96(0.67to1.40)0.90(0.73to1.10)0.81(0.63to1.05)0.86(0.73to1.02)0.92(0.63to1.34)0.87(0.75to1.01)P值0.76

0.97

0.48

0.90

0.12

0.48

0.57

0.76

0.51.02.0比值比(95%CI)強化降壓更優(yōu)標準降壓更優(yōu)事件數(shù)(%)預(yù)先設(shè)定的亞組和主要終點

安全性-具體的死亡原因,n(%)死亡原因強化降壓組(N=1394)標準降壓對照組(N=1421)P值原發(fā)ICH事件直接作用103(7.4)111(7.8)0.67心血管疾病14(1.0)15(1.1)0.90ICH0(0.0)2(0.1)缺血/未分類型中風1(0.1)1(0.1)急性心肌梗塞(MI)/冠狀動脈事件/其他3(0.2)1(0.1)

其他血管疾病2(0.1)2(0.1)

其他心臟病8(0.6)9(0