制劑注冊核查講義上

制劑注冊核查講義上第一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

醫(yī)療機構(gòu)制劑曾有過稱謂：

醫(yī)院制劑

院內(nèi)制劑

自配制劑

醫(yī)療單位制劑……

醫(yī)療機構(gòu)制劑是醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準而配制、自用的固定的處方制劑。醫(yī)療機構(gòu)制劑定義一、醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法修訂背景

第二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日醫(yī)療機構(gòu)制劑歷史沿革年代

狀態(tài)主要分布上世紀50-60年劑型單純，設(shè)備簡單，條件簡陋城市二三級醫(yī)院上世紀70-80年“三土四自”

開始配制注射劑、大輸液和大量的中藥制劑公社衛(wèi)生院上世紀90-00年制劑室與制劑數(shù)量達高峰，各地開始初步整頓制劑室發(fā)展到城市一級醫(yī)院，制劑增加主要是民營醫(yī)院本世紀至今

全國制劑室全面整頓提高，制劑數(shù)量大幅減少

制劑室數(shù)量減少第三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日摸清家底

了解情況2005年《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》頒布后，聽取各方意見，于2010年三部委頒布了《加強醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑管理的意見》。隨即，國家藥監(jiān)局立項，開展全國醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊狀況調(diào)研。

制劑注冊狀況調(diào)研

●承擔北京市藥監(jiān)局有關(guān)醫(yī)療機構(gòu)制劑管理課題多項●參與《有關(guān)加強醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑管理意見》起草●在全國各地進行39號文件解讀和中藥制劑注冊講座●承接北京地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)的中藥制劑研發(fā)注冊數(shù)百項

北京市中藥研究所承擔該課題基礎(chǔ)第四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

依據(jù)《全國醫(yī)療機構(gòu)制劑現(xiàn)狀調(diào)研》課題，調(diào)研方式有統(tǒng)計表格、調(diào)查問卷、現(xiàn)場訪問、會議座談等方式。

通過調(diào)研分析表明，現(xiàn)行醫(yī)療機構(gòu)制劑管理模式基本適合我國醫(yī)療機構(gòu)制劑現(xiàn)狀，《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》發(fā)揮了應(yīng)有的歷史作用，有效控制了醫(yī)療機構(gòu)制劑的盲目新增速度，推動了制劑注冊水平的提高?！夺t(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》整體架構(gòu)可不變。

全國范圍內(nèi)廣泛征求意見第五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日全國醫(yī)療機構(gòu)制劑品種數(shù)量中藥制劑32697個化學(xué)制劑18084個64.4%35.6%

截止2012年12月底

全國31個省份醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊品種總數(shù)50781個

5萬第六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日最多

因歷史條件、政策掌握等因素，各地區(qū)制劑數(shù)量差距很大，最多4274個，最少61個。≥3000個6個省份7個省份500-1000個＜500個1000-3000個6個省份12個省份第七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日全國醫(yī)療機構(gòu)制劑劑型分布情況品種較多的中藥制劑劑型

全國32697個中藥制劑品種中，有上千品種的劑型有：丸劑、膠囊劑、合劑、散劑、顆粒劑和片劑，可見傳統(tǒng)劑型居主要地位，但也不乏氣霧劑、貼膏劑等現(xiàn)代劑型第八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日品種較少的中藥制劑劑型第九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

全國18084個化學(xué)制劑品種中，有上千品種的劑型有：溶液劑、耳用制劑、鼻用制劑、眼用制劑、軟膏劑、搽劑、酊劑等，其中酊、水、油、膏等傳統(tǒng)小劑型居前列，反映出化學(xué)制劑對上市藥品的拾遺補缺作用第十頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日第十一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

第20號令頒布以前，醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊尺度由各省份自行掌握，本世紀初的幾年中，制劑新增品種注冊增長過快。據(jù)統(tǒng)計，全國31省份2001年新增注冊品種僅669個，2005年達3692個。第20號令頒布后，全國醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊工作有了一個總的原則，即便各省份在文件執(zhí)行上有寬有嚴，但畢竟有了上位法的約束，此后幾年新增品種注冊基本呈穩(wěn)定增長趨勢。20號令前后新制劑品種注冊數(shù)量比較第十二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日2001-2012年全國制劑新增品種

18、20號令后呈穩(wěn)定趨勢第十三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

按國家《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》標準和GPP要求,制劑室全面實施空氣凈化系統(tǒng)裝置和規(guī)范的生產(chǎn)工藝布局：人流物流分開；配制、分裝與貼簽包裝分開；內(nèi)服與外用分開；無菌與其他制劑分開。

投入大，要求高，使得醫(yī)療機構(gòu)制劑室舉步維艱。

醫(yī)療機構(gòu)制劑配制現(xiàn)狀

第十四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

制劑室出路

關(guān)停并轉(zhuǎn)

投資改造

其中空氣凈化設(shè)備和純水設(shè)備投入較大，對一個原有制劑室進行改造約需數(shù)百萬元，建一個上千平米的新制劑室約需上千萬元。而制劑品種多、配制量小、批次多、清場頻繁、原輔料占壓、人員成本高，故而許多醫(yī)療機構(gòu)不愿為制劑室改造費繼續(xù)投資。第十五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

醫(yī)院對制劑室重視程度低，制劑室的建設(shè)和管理向來不為醫(yī)院的重要工作，藥學(xué)部門被“邊緣化”“后勤化”，往往要為醫(yī)療工作讓路，在臨床學(xué)科發(fā)展用房緊張的情況下，醫(yī)院更愿意將制劑室改為醫(yī)療用途。

第十六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

近些年來藥用原料、輔料、水、電、氣、人員工資都在大幅上漲，而制劑老品種調(diào)價途徑不暢，加之化藥制劑品種多、規(guī)格多、劑型多、批量小,設(shè)備利用率低等，形成制劑投入產(chǎn)出倒掛，成本核算嚴重虧損，虧損只能由醫(yī)院自我消化，嚴重影響了醫(yī)療機構(gòu)在制劑室上投入的積極性。第十七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日醫(yī)療機構(gòu)制劑發(fā)展趨勢

《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》2005年試行版正在修訂中第十八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

調(diào)研結(jié)果顯示，2005年FDA頒發(fā)20號令，起到了積極作用。由于是全國第一部有關(guān)醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊的法規(guī)，存在一些有待研究與完善的問題。第十九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

二、2015年醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法

（征求意見稿）解讀

醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（征求意見稿）2015年1月26日

第一章總則

第四章補充申請與再注冊

第二章申報與審批

第五章監(jiān)督管理

第三章調(diào)劑使用

第六章附則

總計四十九條第二十頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日1.“市場上沒有供應(yīng)的品種”的掌握

第三條

醫(yī)療機構(gòu)制劑，是指醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準而配制、自用的固定處方制劑。

醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑，應(yīng)當是市場上沒有供應(yīng)的品種。說明：國家層面沒有統(tǒng)一要求，各地掌握不同。不少省份針對因為利潤較低廠家沒有生產(chǎn)的品種給予了制劑放行綠燈。但尚未了解到因藥品招標原因缺少的品種而批準制劑的，這種情況是否可以用自費藥方式解決。第二十一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

第四條下列情形不納入醫(yī)療機構(gòu)制劑管理范疇：

（一）

中藥加工成細粉，臨用時加水、酒、醋、蜜、麻油等中藥傳統(tǒng)基質(zhì)調(diào)配、外用，在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)由醫(yī)務(wù)人員調(diào)配使用；

（二）鮮藥榨汁；

（三）受患者委托，按醫(yī)師處方（一人一方）應(yīng)用中藥傳統(tǒng)工藝加工而成的制品。

2.不納入制劑管理的臨用調(diào)配行為說明：此條款自39號文件轉(zhuǎn)入第二十二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日說明：

（1）中藥加工成細粉，各味藥應(yīng)單獨存放，不能事先混合；（2）臨用時用中藥傳統(tǒng)基質(zhì)調(diào)配，凡士林、羊毛脂等不行；

（3)細粉僅限外用，不得用于內(nèi)服；（4）要在在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)由醫(yī)務(wù)人員調(diào)配使用，不能發(fā)給患者帶走；

（5）一人一方劑型不限，但加工必須傳統(tǒng)工藝，基本上限制在水煎工藝或生藥粉制得的合劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、茶劑，以及酒劑、酊劑。

第二十三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

對于中藥臨用調(diào)配，藥監(jiān)部門不再監(jiān)督管理，衛(wèi)生行政管理部門就要負起責(zé)任，各地區(qū)中醫(yī)管理部門應(yīng)建立相應(yīng)的中藥調(diào)劑管理辦法，如對調(diào)劑區(qū)域空間與調(diào)配設(shè)備的要求，對管理制度與操作規(guī)程的要求，對調(diào)配人員培訓(xùn)考核的要求，對調(diào)劑用原輔料的要求。在方便臨床調(diào)劑使用的同時，確?？煽匕踩?。第二十四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

第五條國家食品藥品監(jiān)督管理總局負責(zé)全國醫(yī)療機構(gòu)制劑的監(jiān)督管理工作。

第九條…藥物單次給藥毒性試驗資料及文獻資料、藥物重復(fù)給藥毒性試驗資料及文獻資料、臨床研究方案、臨床研究總結(jié)。

但是，如果處方組成含有法定標準中標識有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材，或者處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌，或者處方中的藥味用量超過藥品標準規(guī)定的，需報送藥物單次給藥毒性試驗資料及文獻資料、藥物重復(fù)給藥毒性試驗資料及文獻資料。說明：●“法定標準中標識有毒性”并未明確毒性的程度●急毒改為單次給藥毒性試驗，長毒改為重復(fù)給藥毒性試驗第二十五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

變態(tài)反應(yīng)原HZs

第二十六條醫(yī)療機構(gòu)制劑批準文號的格式為：

X藥制字H（Z或S）＋4位年號＋4位流水號。

X-省、自治區(qū)、直轄市簡稱，

H-化學(xué)藥制劑，S-變態(tài)反應(yīng)原，

Z-中藥制劑。說明：●增加變態(tài)反應(yīng)原●

化學(xué)制劑改為化學(xué)藥制劑第二十六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

第二十八條

……

省、自治區(qū)、直轄市之間醫(yī)療機構(gòu)制劑的調(diào)劑使用以及國家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定的特殊制劑的調(diào)劑使用，應(yīng)當由取得制劑批準文號的醫(yī)療機構(gòu)向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門提出申請，說明使用理由、期限、數(shù)量和范圍，經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門同意，由使用單位將審查意見和相關(guān)資料一并報送使用單位所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門批準后，報國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案。說明：跨省份制劑調(diào)劑政策放寬第二十七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

第三十二條醫(yī)療機構(gòu)制劑批準文號的有效期為5年。有效期屆滿需要繼續(xù)配制的，申請人應(yīng)當在有效期屆滿前6個月按照原申請配制程序提出再注冊申請，報送有關(guān)資料。

第三十九條醫(yī)療機構(gòu)不再具有配制制劑的資格或者條件時，其取得的相應(yīng)制劑批準文號自行廢止，并由省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門予以注銷，但允許委托配制的中藥制劑及多家醫(yī)療機構(gòu)共建的制劑室配制制劑的批準文號除外。

說明：●再注冊由3年改為5年?！?/p>

化學(xué)藥制劑是通過允許委托加工方式

還是允許制劑室共建來滿足臨床需求第二十八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

第四十七條……

“傳統(tǒng)工藝配制”，是指配制工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致，包括中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水提取制成的固體、半固體和液體傳統(tǒng)劑型、現(xiàn)代劑型，也包括按傳統(tǒng)方法制成的酒劑、酊劑。

“本醫(yī)療機構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史”，是指能夠提供在本醫(yī)療機構(gòu)連續(xù)使用5年以上的文字證明資料（如醫(yī)師處方，科研課題記錄，臨床調(diào)劑記錄等),并提供100例以上相對完整的臨床病歷。說明：●詮釋了“傳統(tǒng)工藝配制”●

解釋了“應(yīng)用歷史證明”第二十九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

三、制劑注冊申請免臨床要求

20號令附件：根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的），且該處方在本醫(yī)療機構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可免報資料項13-17。

資料：13藥效、14急毒、15長毒、16臨床方案、17臨床總結(jié)制劑注冊申請免臨床依據(jù)第三十頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日申免資料前提

1、組方必須符合中醫(yī)藥理論，也就是限制在經(jīng)驗方。

2、限制在傳統(tǒng)工藝配制（劑型未限）也就是限制在水煎液體制劑、生藥粉固體制劑，酒浸的酒劑、酊劑。

3、有下列情況之一者不能免急毒、長毒：

●處方組成含有法定標準中標識有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材；

●處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌；

●處方中的藥味用量超過藥品標準規(guī)定的。

第三十一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

4、提供臨床應(yīng)用五年以上歷史的文字證明：如醫(yī)師處方，病歷、科研課題記錄，臨床調(diào)劑記錄、專利、發(fā)表論文等)。

5、年病例應(yīng)呈勻態(tài)分布，年不少于15例。

6、擬申報制劑的處方組成與劑量，與臨床應(yīng)用處方藥味，非君臣和主佐藥，調(diào)整率在10-20%。

7、總結(jié)病例中進行了安全性評價的病例不少于50%。

8、具有客觀的療效性評價。

9、總結(jié)病例能提供原始病歷、留存處方、門診記錄、原始報告單、理化檢查登記、影象檢查資料、病例聯(lián)系電話等。第三十二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

合法用于臨床第一階段第二階段

四、醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊評審程序要求

第三十三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日注冊制劑第一步--申請臨床許可

1.

1-16號資料整理、填報申請表、醫(yī)院蓋章

2.報本省級食品藥品監(jiān)督管理局受理中心

3.審評中心審查或組織專家審評會

4.根據(jù)發(fā)補通知修改完善上報資料

5.審評中心將審評結(jié)果送注冊部門

6.藥品檢驗所技術(shù)復(fù)核檢驗

7.注冊部門擬批文呈有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)簽字

8.下發(fā)臨床試驗許可批文

第三十四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日注冊制劑第二步--臨床研究1.臨床準GCP體系建立

2.參與制劑臨床實驗人員培訓(xùn)3.臨床研究用樣品加工及檢測4.完善臨床試驗計劃與患者知情同意書5.倫理委員會審查通過6.進行臨床試驗60例，有效性安全性總結(jié)7.三批近期中試規(guī)模以上加工樣品及檢測8.包裝、標簽、說明書等第三十五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

1.確定制劑加工單位，若委托則簽委托合同

2.準備配制申請表及資料17等相關(guān)資料

3.后省級藥監(jiān)局核發(fā)制劑配制許可批準文號

4.地方發(fā)改委物價申報或備案5.制劑加工

6.用于臨床注冊制劑第三步--申請配制許可

第三十六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日資料號

資料名稱1制劑名稱及命名依據(jù)2立題目的以及該品種的市場供應(yīng)情況3證明性文件4標簽及說明書設(shè)計樣稿5處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況6配制工藝的研究資料及文獻資料7質(zhì)量研究的試驗資料及文獻資料8制劑的質(zhì)量標準草案及起草說明；9制劑的穩(wěn)定性試驗資料10樣品的自檢報告書11輔料的來源及質(zhì)量標準12直接接觸制劑的包裝材料和容器選擇依據(jù)及質(zhì)量標準13主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料14急性毒性試驗資料及文獻資料15長期毒性試驗資料及文獻資料16臨床研究方案17臨床研究總結(jié)申報醫(yī)院中藥制劑提交的資料

第三十七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的名稱應(yīng)按照《中國藥品通用名稱命名原則》命名，包括通用名稱、漢語拼音名。

制劑規(guī)范名稱一般由“屬格”＋“主格”構(gòu)成，屬格可以處方中的藥味數(shù)、藥材名稱、藥性、功能等表述，主格為劑型名。如已上市中藥單味制劑的“三七片”，復(fù)方制劑的“柏子養(yǎng)心丸”；也可將主要藥味名縮寫命名，如“香連丸”、“參芪消渴膠囊”；也有以處方藥味數(shù)或藥味劑量比例命名，如“二冬膏”、“六一散”等。

制劑命名應(yīng)避免“同方異名”和“同名異方”。

資料1：制劑名稱及命名依據(jù)第三十八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

資料2:立題目的以及該品種的市場供應(yīng)情況

1.首先應(yīng)闡述該制劑所治病癥的流行病學(xué)情況，西醫(yī)藥治療該病癥的優(yōu)劣，中醫(yī)藥治療該病癥的理論與優(yōu)勢等。

2.詳述制劑組方的來源及原方劑在臨床的應(yīng)用情況、取得的成果及應(yīng)用前景。

3.與國家已批準類同的中成藥進行比較，如處方組成差異、中醫(yī)藥理法方藥的特色、功能主治特點與臨床用藥優(yōu)勢。體現(xiàn)比現(xiàn)有治療藥物具有的優(yōu)勢：如降低毒副反應(yīng)，或填補某一適應(yīng)證型的缺少。

4.簡述該制劑應(yīng)用的臨床意義與社會效益。

第三十九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日資料3：注冊申請時要提供的證明性文件

1.《醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》復(fù)印件、《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》復(fù)印件。

2.醫(yī)療機構(gòu)制劑或者使用的處方、工藝等的專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。

3.提供化學(xué)原料藥的合法來源證明文件，包括：原料藥的批準證明性文件、銷售發(fā)票、檢驗報告書、藥品標準等資料復(fù)印件。

4.直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊證書復(fù)印件。

資質(zhì)

專利

原料輔料第四十頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

5.《醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床研究批件》復(fù)印件。

6.未取得《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機構(gòu)申請醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑，還應(yīng)當提供以下資料：委托配制中藥制劑雙方簽訂的委托配制合同、制劑配制單位《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復(fù)印件。

此項各地要求不盡相同，如北京市增加了“其它委托進行試驗的還應(yīng)提供與受托單位簽定的合同以及受托單位必要的資質(zhì)證明”要求。批件合同第四十一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日資料4：標簽及說明書設(shè)計樣稿

●醫(yī)療機構(gòu)制劑標簽是指制劑包裝上印有或者貼有的內(nèi)容，包括內(nèi)標簽和外標簽。直接印在或者貼在接觸制劑內(nèi)包裝上的為內(nèi)標簽，印在或者貼在內(nèi)包裝以外其它包裝的標簽為外標簽。

●內(nèi)包裝尺寸過小無法標明全部內(nèi)容的，內(nèi)標簽至少應(yīng)當標注藥品通用名稱、規(guī)格、產(chǎn)品批號、有效期等內(nèi)容。

●

供臨床使用的最小包裝必須附有說明書或者該包裝標簽上必須包括說明書的全部內(nèi)容。

第四十二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日要求項目制劑名稱成份性狀功能主治規(guī)格用法用量不良反應(yīng)禁忌注意事項貯藏生產(chǎn)日期產(chǎn)品批號有效期批準文號配制單位受托配制單位內(nèi)標簽＋±±±＋±±±±±±＋＋±±±外標簽＋＋＋±＋±±±±＋＋＋＋＋＋＋說明書＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

內(nèi)標簽、外標簽和說明書的內(nèi)容要求比較第四十三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●所有醫(yī)療機構(gòu)制劑說明書、標簽均需標注“本制劑僅限本醫(yī)療機構(gòu)使用”的字樣。

●

制劑處方中含有或可能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為國家興奮劑目錄所列禁用物質(zhì)的，如麻黃堿、士的寧、嗎啡等的，說明書或者標簽必須注明“運動員慎用”警示語。

●禁忌項應(yīng)列出本制劑不能應(yīng)用的各種情況，例如禁止應(yīng)用的人群、疾病等情況，例如“孕婦禁用”、“脾胃虛寒者禁用”等。

●不良反應(yīng)項應(yīng)列出該制劑臨床合理用藥情況下出現(xiàn)的反應(yīng)及嚴重程度、發(fā)生的頻率或癥狀等，例如“偶見用藥部位出現(xiàn)紅疹、水皰”等。

第四十四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●應(yīng)列出臨床醫(yī)生、患者須要關(guān)注的問題，包括需要慎用的情況（如中醫(yī)證候、病機或體質(zhì)等因素需要慎用者以及飲食、妊娠、配伍等方面的注意事項）；影響藥物療效的因素（如食物、煙、酒等）；用藥過程中需觀察的情況（如過敏反應(yīng)，定期檢查血象、肝功能、腎功能等）及用藥對于臨床檢驗的影響等。例如“對于實證或陽虛重濕體質(zhì)者慎用”、“哺乳期婦女慎用”、“服藥期間禁辛辣”、“應(yīng)咨詢醫(yī)師并注意監(jiān)測血糖值的變化”等。

●制劑中若含有馬兜鈴酸等成分，應(yīng)按國家規(guī)定在說明書與標簽中特別注明要求注明的內(nèi)容。第四十五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

1.應(yīng)用中醫(yī)理論對處方主治病癥的病因病機進行分析闡述，并針對其病因、病機提出應(yīng)相應(yīng)的治則，法隨證出，確定功能主治。如強直性脊柱炎濕熱瘀阻證，其功能則為“清熱利濕、化瘀通絡(luò)”。

2.論述要把握

方隨法立、依方選藥原則。全方依藥物主次按君臣佐使原則排列明確，一般是

一君二臣或兩君四臣，其余為佐使。在中醫(yī)理論闡述時注意結(jié)合古籍文獻、臨床經(jīng)驗現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論等。

資料5：處方組成、來源、理論依據(jù)以及背景

第四十六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日資料6：配制工藝的研究資料及文獻資料經(jīng)濟可持續(xù)性生產(chǎn)成本環(huán)保

工藝設(shè)計第四十七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日常用的提取方法

提取工藝的評價方法：

●以藥材有效成分或主要化學(xué)成分為指標

●生物學(xué)指標

評價指標要反映出提取物安全、有效、質(zhì)量可控第四十八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日藥材粉碎粒度溶劑種類溶劑加入量溶劑濃度提取前浸泡時間提取時間提取次數(shù)

影響提取的因素

影響因素

采用單因素法或多因素、多水平（正交試驗）法進行優(yōu)選。在工藝的優(yōu)化過程中要引入科學(xué)合理的設(shè)計方法以及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法

第四十九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日精制工藝

精制工藝亦稱除雜或純化，是中藥制劑制備工藝中重要步驟，目的是為了盡可能多地富集得到有效成分,除去無效成分。同時縮小了制劑的體積,提高制劑穩(wěn)定性，改善制劑的外觀和口感等。

除去固體雜質(zhì)的方式很多，常用的有靜置沉降、離心沉降、濾紙過濾、微孔濾膜過濾、超濾等，均可有效地去除固體雜質(zhì)

可溶性雜質(zhì)多用乙醇沉淀法加以去除

除固體

雜質(zhì)除可溶性雜質(zhì)

大孔樹脂吸附法、絮凝沉淀法可有效地去除雜質(zhì)，但成本較高，在醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑制備中較少應(yīng)用

除雜

第五十頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日濃縮

濃縮是為了提高液體制劑濃度或為固體制劑干燥做準備,提取精制后的藥液一般采取加熱的方法，使藥液中部分溶劑氣化除去，提高藥液濃度。減壓濃縮使容器中形成一定的真空度而強化蒸發(fā)，因藥液沸點降低，減少有效物質(zhì)分解，此法為中藥制劑濃縮的常用方法。常壓濃縮濃縮減壓濃縮薄膜濃縮能源消耗大，有效成分易損失，在中藥制劑生產(chǎn)中已幾乎不用。薄膜濃縮是利用液體形成薄膜而蒸發(fā)，較好地避免有效物質(zhì)因過熱的損失，目前也是中藥制備工藝中的常規(guī)手段。第五十一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

依據(jù)提取物的理化性質(zhì)、制劑的要求，影響濃縮、干燥效果的因素，選擇相應(yīng)的干燥工藝路線，進一步去除多余的溶劑，將濃縮浸膏干燥，達到要求的含水量，以便于制劑成型。

干

燥

●常用干燥的方法有減壓干燥、熱風(fēng)干燥、沸騰干燥、紅外干燥、噴霧干燥、微波干燥等熱能干燥。

●冷凍干燥是將物料冰凍至冰點以下，在適宜的真空環(huán)境下令水分固化升華而除去，設(shè)備昂貴，在中藥制劑中鮮有應(yīng)用。

●對含有揮發(fā)性、熱不穩(wěn)定性有效成分，干燥時應(yīng)考察其保留情況，以保障濃縮物或干燥物的質(zhì)量。

第五十二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日劑型選擇“五方便”用藥對象選擇因素臨床需要組方劑量目標

保證劑型選擇的依據(jù)充分，處方設(shè)計合理，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過程能得到有效控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)生產(chǎn)

運輸

貯藏

攜帶

使用藥物性質(zhì)給藥途徑第五十三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

中試研究的目的是對實驗室制備工藝合理性的驗證和完善，是保證制備工藝可行、穩(wěn)定、可重復(fù)的必要環(huán)節(jié)。

中試過程中應(yīng)考察工藝、設(shè)備及其性能的適應(yīng)性，加強制備工藝關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)考核，修訂、完善適合生產(chǎn)的制備工藝。

中試投料量與批次

●中試研究的投料量至少應(yīng)在工藝處方量的10倍量以上。

●中試樣品研制至少應(yīng)進行三批次以上。

●

依該制劑所制定的質(zhì)量標準對三批中試樣品進行檢測，以評價研究確定的配制工藝是否穩(wěn)定、均一。中試第五十四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

工藝研究資料應(yīng)詳盡說明原料藥材的鑒定與檢驗、配制工藝路線設(shè)計、劑型選擇、工藝各步驟技術(shù)參數(shù)的選擇確定。中試研究及制劑質(zhì)量考察的全部研究過程、研究結(jié)果、選定的技術(shù)參數(shù)和確定的配制工藝。每個工藝步驟的研究均應(yīng)提供試驗方法、試驗結(jié)果、試驗小結(jié)、確定的工藝步驟及其技術(shù)參數(shù)。配制工藝的研究資料應(yīng)提供全部試驗數(shù)據(jù)。

●

藥味名稱按現(xiàn)行版法定標準規(guī)范書寫；藥味按君、臣、佐、使排列；制成量1000個制劑單位（片、粒、貼、g、ml……）。

●制法要參照現(xiàn)行版《藥典》規(guī)范書寫，寫明制備工藝步驟、工藝參數(shù)、添加輔料的種類和數(shù)量及制成量。

●資料中要附有配制工藝流程圖，要表現(xiàn)出每步工藝操作過程，主要技術(shù)參數(shù)(溶媒量、溫度、壓力、相對密度、時間等)。

工藝研究資料

第五十五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

1、質(zhì)量研究部分應(yīng)提供全部研究試驗內(nèi)容，但重點是進行過研究，而結(jié)果不理想未收入質(zhì)量標準正文中的鑒別、檢查、含量測定等試驗內(nèi)容。同質(zhì)量標準正文起草說明一樣，應(yīng)將這些未列入項目的實驗條件、方法和結(jié)果等詳細歸納本研究資料中，以說明進行過的相關(guān)研究工作。

資料7與“資料8-質(zhì)量標準及起草說明資料”不同在哪里？

資料7：質(zhì)量研究的試驗資料及文獻資料第五十六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

2、質(zhì)量標準正文是經(jīng)研究確定、擬申報提請藥品監(jiān)督管理部門復(fù)核的質(zhì)量標準草案，應(yīng)參照現(xiàn)行版《中國藥典》格式書寫，包括制劑的中文名、漢語拼音名、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物（或提取物）測定、含量測定、功能主治、用法用量、注意事項、規(guī)格、貯藏等。

3、質(zhì)量標準起草說明部分是對質(zhì)量標準正文的闡述，該項資料應(yīng)詳述質(zhì)量標準中各項目的設(shè)置及限度確定的依據(jù)，包括原理的解釋、試驗數(shù)據(jù)和實驗結(jié)果、圖譜照片等。第五十七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●中藥制劑質(zhì)量研究要在處方組成確定、用量固定，原輔料具有法定標準且來源準確，原輔料質(zhì)量穩(wěn)定，制備工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上開展工作。

●

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑質(zhì)量標準研究應(yīng)結(jié)合處方組成、制備工藝、臨床使用、活性成分等綜合考慮，按照現(xiàn)行版《中國藥典》附錄制劑通則項下的規(guī)定和該制劑的特性確定檢測項目，根據(jù)試驗結(jié)果建立檢驗方法，制定檢測標準。

●

研究制訂的質(zhì)量標準應(yīng)能夠反映制劑的內(nèi)在質(zhì)量，建立的檢驗方法應(yīng)專屬性強、重現(xiàn)性好。

資料8：制劑的質(zhì)量標準草案及起草說明第五十八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●顯微鑒別：以原藥材粉末入藥的制劑，取樣置高倍顯微鏡下，檢視其易察見的特征或組織，并拍攝照片附于資料。

●

薄層鑒別（TLC）：又稱薄層色譜鑒別，系將供試品溶液點樣于薄層板上，經(jīng)展開、檢視后所得的色譜圖，與適宜的對照物按同法所得的色譜圖作對比，該法多用于藥品鑒別或雜質(zhì)檢查。鑒

別

凡經(jīng)過提取制備的制劑,其鑒別應(yīng)采用薄層色譜法。以原藥材粉末入藥的制劑，在完成顯微鑒別研究后，對君臣藥、貴重藥、毒性藥酌加薄層鑒別研究。第五十九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日重金屬

一些多年生根類藥材、棲于土壤的蟲類藥材、熬制的膠類藥材、礦物質(zhì)藥材等易含重金屬、砷鹽,《中國藥典》2010版一部對西洋參、甘草、黃芪、丹參、金銀花、石膏、煅石膏、白芍、白礬、玄明粉、地龍、芒硝、西瓜霜、冰片、龜甲膠、阿膠、鹿角膠等規(guī)定了重金屬、砷鹽檢查。故中藥制劑組方中含有這些藥材要進行重金屬，砷鹽檢測研究。有的地方食品藥品監(jiān)督管理部門要求中藥制劑全部進行重金屬、砷鹽檢測的研究。

檢測研究結(jié)果重金屬含量大于百萬分之十(10ppm)，砷鹽含量大于百萬分之二(2ppm)時，應(yīng)將相應(yīng)的檢查方法及限度列入制劑質(zhì)量標準正文。第六十頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

穩(wěn)定性試驗是評價中藥制劑質(zhì)量的重要指標之一，是確定制劑有效期的主要依據(jù)。穩(wěn)定性研究包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。

穩(wěn)定性研究的考察項目一般選擇質(zhì)量標準中的性狀、鑒別、檢查、微生物限度、浸出物（或提取物）、含量測定等能夠反映制劑質(zhì)量的項目。資料9：制劑的穩(wěn)定性試驗資料第六十一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●

穩(wěn)定性影響因素試驗是在劇烈（強光、高溫、高濕）條件下，研究確定制劑穩(wěn)定性的影響因素和藥物的變化情況。影響因素試驗一般可采用1批小試規(guī)模配制樣品。

●穩(wěn)定性加速試驗是在溫度提高（一般為40℃±2℃）、濕度加大（一般為RH75%±5%）的條件下進行的試驗，其目的是在較短的時間內(nèi)（0、1、2、3個月），考察了解制劑在該條件下的變化，為制劑的設(shè)計、質(zhì)量評價、選擇包裝、確立運輸、貯存條件等提供試驗依據(jù)，并初步預(yù)測樣品的穩(wěn)定性。加速試驗應(yīng)采用不少于3批中試規(guī)模樣品。第六十二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●長期穩(wěn)定性試驗應(yīng)采用不少于3批中試規(guī)模樣品，選擇與制劑實際貯存條件接近的試驗條件，一般在溫度25℃±2℃、RH60%±10%，或在常溫條件下進行，分別于0、1、2、3、6、12、18、24個月取樣檢測。微生物限度檢測可適當減少考察時間點，但至少應(yīng)涵蓋0月、中間點及終點（即擬訂有效期的時間點）。

長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果為制訂制劑有效期提供科學(xué)依據(jù)

第六十三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●樣品自檢是指由醫(yī)療機構(gòu)對制劑進行檢驗并出具的檢驗報告書。

●未取得《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機構(gòu)申請醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑者，應(yīng)當提供受委托配制單位出具的連續(xù)3批制劑樣品的自檢報告。

●檢驗的樣品批號應(yīng)與藥品監(jiān)督管理部門研制現(xiàn)場核查抽取、藥品檢驗所復(fù)核檢驗樣品的批號一致。資料10：樣品自檢報告

第六十四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●輔料系指在制劑處方設(shè)計時，為解決制劑的成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性而加入處方中除主藥以外的一切藥用物料的統(tǒng)稱。

●輔料依據(jù)其在制劑中的作用和用途分為溶劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗粘合劑、滲透促進劑、pH值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑等。資料11：輔料來源及質(zhì)量標準

第六十五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●

輔料除了賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，與藥品的質(zhì)量、安全性和有效性相關(guān)。因此，輔料種類及其用量應(yīng)依據(jù)藥物特性與劑型要求進行篩選，不可盲目濫用輔料。

●

制劑配制所用輔料一般應(yīng)符合藥用輔料標準的要求，應(yīng)列出制劑配制用輔料品種名稱、輔料作用歸類、執(zhí)行標準、生產(chǎn)廠家及其有關(guān)資質(zhì)復(fù)印件。第六十六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

直接接觸藥品的包裝材料或容器（簡稱“藥包材”），系指制劑配制所使用的直接接觸藥品的包裝材料或容器。

國家食品藥品監(jiān)督管理局在《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》中公布了實施注冊管理的藥包材產(chǎn)品目錄，包括輸液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、藥用（注射劑、口服或者外用劑型）瓶（管、蓋）、藥用膠塞、藥用預(yù)灌封注射器、藥用滴眼（鼻、耳）劑瓶（管）、藥用硬片（膜）、藥用鋁箔、藥用軟膏管（盒）、藥用噴（氣）霧劑泵（閥門、罐、筒）、藥用干燥劑等11種類。資料12：直接接觸藥品的包裝材料或容器第六十七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

選擇“藥包材”的依據(jù)

●根據(jù)制劑的特性和制劑穩(wěn)定性試驗結(jié)果確定所選包材是否適宜；選用的包材應(yīng)是國家批準的直接接觸制劑的包裝容器或材料。

●在制劑申報資料中說明選擇確定所用“直接接觸制劑的包裝材料和容器”的品種名稱、選擇依據(jù)、注冊標準復(fù)印件、生產(chǎn)廠家及其有關(guān)資質(zhì)復(fù)印件。

●穩(wěn)定性考察樣品采用的藥包材與配制工藝研究選擇的藥包材應(yīng)一致第六十八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日資料13：主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料

藥效學(xué)研究是醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑研究的重要內(nèi)容之一，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)理論和/或中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，根據(jù)臨床用藥、處方組成及劑型等特點開展實驗研究，為制劑的臨床有效性提供實驗依據(jù)。

藥效學(xué)研究選擇適宜的實驗動物，通過不同的手段，造成與臨床疾病相同或相似的模型，給予試驗藥物，給藥結(jié)束后觀察動物的相關(guān)指標，以確定藥物的治療作用，得出受試藥物有無療效結(jié)論。第六十九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●

藥效學(xué)試驗設(shè)計應(yīng)圍繞著受試物的臨床適應(yīng)癥，選擇最具代表性的動物模型，其檢測指標應(yīng)盡量定量、公認、敏感、特異。藥效學(xué)試驗最好采用整體動物進行。

●藥效學(xué)試驗設(shè)計關(guān)鍵在于動物試驗?zāi)Ｐ偷倪x擇，應(yīng)采用成熟的與觀察藥物擬治療疾病相同的“中醫(yī)證候”模型或疾病模型；如缺乏成熟模型，則可通過觀察藥物擬治療疾病相近的“功能”（藥理作用）來評價藥效。藥效學(xué)試驗設(shè)計

第七十頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●當西醫(yī)疾病與中醫(yī)證候評價一致時，如癥狀的改善，可結(jié)合臨床應(yīng)用情況，進行中醫(yī)證候評價，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎紅腫、疼痛等癥狀的緩解。當西醫(yī)疾病與中醫(yī)證候評價不一致時，如降血脂、降血壓等生理指標的改善，則可不考慮中醫(yī)證候評價，按照西醫(yī)疾病驗證，例高脂血癥、高血壓病等。

●如果受試物的適用癥沒有特異及穩(wěn)定的動物模型，則應(yīng)適當增加非特異性輔助試驗，以彌補缺少特異性主試驗的不足。第七十一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●常用的實驗動物有小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、貓、犬等。

●實驗動物必須健康合格，且種屬、微生物狀況、遺傳背景、年齡、體重和性別均符合試驗要求。實驗動物一般要求品系一致、年齡（一般是成年動物）、體重相當。除試驗特殊要求外，動物性別一般是雌雄各半。

●生產(chǎn)實驗動物的單位應(yīng)具有相應(yīng)“實驗動物生產(chǎn)合格證”，外購的動物需要生產(chǎn)單位提供“實驗動物質(zhì)量合格證明”。

●使用實驗動物的單位，應(yīng)為經(jīng)過當?shù)貙嶒瀯游锕芾砦瘑T會審核認證，并取得“實驗動物使用許可證”的動物實驗室。實驗動物要求第七十二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

藥效學(xué)試驗對受試藥物的要求●受試藥物應(yīng)與臨床人體試驗藥物符合同一質(zhì)量標準，應(yīng)標明名稱、批號、來源、規(guī)格、性狀、含量、保存條件和配制方法、濃度等，并附有檢驗（或自檢）報告。

●動物試驗所用輔料、溶劑、試劑等應(yīng)標明批號、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，并符合試驗要求?！駝游镌囼灲o藥途徑要與臨床一致，為了保障足夠的給藥量，動物受試藥物可以去除輔料。第七十三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●造模的藥效學(xué)試驗，通常設(shè)置受試藥物高、中、低3個劑量組，陽性藥物對照組，模型對照組，陰性對照組，必要時設(shè)空白對照組。

●

用正常動物進行藥效學(xué)試驗，可設(shè)置受試藥物高、中、低3個劑量組，陽性藥物對照組，陰性對照組。

空白對照為不給予任何受試物,陰性對照為給予同體積的水或受試物的溶劑或賦形劑。藥效學(xué)試驗中組別設(shè)置第七十四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

安全性試驗又稱毒理學(xué)研究，是通過動物試驗觀測藥物的毒性反應(yīng)結(jié)果，預(yù)測人體可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，尋找安全劑量范圍，發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)的靶器官、毒性反應(yīng)的發(fā)展過程以及可逆性等。資料14-15：安全性研究

急性毒性試驗(單次給藥毒性試驗）

長期毒性試驗(重復(fù)給藥毒性試驗）

特殊安全性試驗等

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑安全性試驗的具體試驗方法、實驗動物、受試藥物、試驗分組、給藥途徑、給藥劑量、給藥頻率、觀察指標、統(tǒng)計分析等，應(yīng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行。

安全性試驗

第七十五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

急性毒性試驗是指動物一次或24小時內(nèi)多次接受一定劑量的受試藥物，在一定時間內(nèi)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。為多次重復(fù)給藥的毒性試驗設(shè)計劑量、分析毒性作用的主要靶器官、分析人體過量時可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)、臨床的劑量選擇和觀察指標的設(shè)計等提供參考信息。

常用的試驗方法有最大給藥量、最大耐受量和半數(shù)致死量等。急性毒性試驗

1.最大給藥量：在合理的給藥濃度及合理的給藥容量的條件下，以允許最大劑量給予實驗動物，觀察動物出現(xiàn)的反應(yīng)。

2.最大耐受量：指動物能夠耐受的而不引起動物死亡的最高劑量。

3.半數(shù)致死量：指藥物能引起一群實驗動物50％死亡所需的劑量或濃度。第七十六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日●急性毒性試驗時，為了盡可能觀察到動物的急性毒性反應(yīng)，可采用不同給藥途徑進行急性毒性試驗，其中一種應(yīng)與擬臨床給藥途徑一致，如不采用臨床給藥途徑給藥，必須充分說明理由。急性毒性實驗時，經(jīng)口給藥，大鼠給藥容積一般每次不超過20ml/kg，小鼠一般每次不超過40ml/kg；其它動物及給藥途徑的給藥容量可參考相關(guān)文獻及根據(jù)實際情況確定。

●對瀕死及死亡動物應(yīng)及時進行大體解剖，其它動物在觀察期結(jié)束后進行大體解剖，當發(fā)現(xiàn)器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時，則對改變的器官進行組織病理學(xué)檢查。第七十七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●長期毒性試驗是重復(fù)給藥的毒性試驗的總稱，簡稱“長毒”，是觀察動物重復(fù)接受受試藥物后，對機體產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴重程度，主要的毒性靶器官及其損害的可逆性，提示無毒性反應(yīng)劑量及臨床上主要的監(jiān)測指標，以及為制定人用劑量提供參考。

●醫(yī)療機構(gòu)制劑長期毒性試驗口服途徑給藥的實驗動物通常為大鼠，非口服途徑給藥的實驗動物可為豚鼠或家兔。實驗要選擇正常、健康的受試動物，雌性動物應(yīng)無孕。應(yīng)根據(jù)研究期限的長短和受試物的使用人群范圍確定動物的年齡。一般情況下，大鼠為6～9周齡。長期毒性試驗第七十八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●長期毒性試驗一般設(shè)3個劑量組和溶劑或賦形劑對照組。低劑量組原則上應(yīng)高于同種動物藥效有效劑量，在此劑量下，動物不出現(xiàn)毒性反應(yīng)；高劑量組原則上應(yīng)使動物產(chǎn)生明顯的或嚴重的毒性反應(yīng)，甚至引起少數(shù)動物死亡；為觀察毒性反應(yīng)的劑量關(guān)系，在高、低劑量組之間應(yīng)再設(shè)1個中劑量組。每組動物的數(shù)量應(yīng)能夠滿足試驗結(jié)果的分析和評價的需要。一般大鼠、豚鼠可為雌、雄各10～30只。

●通常應(yīng)依據(jù)擬定的臨床療程、適應(yīng)病癥以及用藥人群，設(shè)計確定受試藥物長期毒性試驗周期。臨床單次用藥，試驗給藥周期一般為2周；臨床用藥不超2周，試驗給藥周期需1個月；臨床用藥超過2周，試驗周期應(yīng)為臨床療程的3～4倍。某些受試藥物療程雖短、但需長期反復(fù)用藥，其試驗給藥周期應(yīng)考慮適當延長。

第七十九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●長期毒性試驗要采用合適的統(tǒng)計方法進行分析，對于統(tǒng)計學(xué)P值的意義，要結(jié)合臨床實際考慮，將統(tǒng)計學(xué)差異和生物學(xué)差異結(jié)合，盡可能客觀地分析結(jié)果，得出客觀、可靠的結(jié)論。

●對有異常變化的指標應(yīng)如實反映，進行詳細分析。有統(tǒng)計學(xué)變化的指標不能簡單描述為“均在正常范圍內(nèi)”，因為均數(shù)在正常范圍內(nèi)并不代表所有數(shù)據(jù)都在正常范圍內(nèi)，是否有正常以外的數(shù)據(jù)應(yīng)予以說明并加以分析，并關(guān)注有無劑量關(guān)系。非嚙類動物試驗結(jié)果必須與給藥前數(shù)據(jù)、對照組數(shù)據(jù)和實驗室歷史背景數(shù)據(jù)進行多重比較。

●對于試驗觀測指標中出現(xiàn)的異常，需重點提示臨床試驗中的防治措施和著重觀測指標，為臨床毒副反應(yīng)的監(jiān)護及血液、生化指標監(jiān)測提供依據(jù)。長期毒性試驗觀測指標中出現(xiàn)異常第八十頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

特殊安全性試驗可以有兩種理解，狹義上理解僅為生殖毒性試驗、致突變試驗和致癌試驗。廣義上則包括除了急性毒性試驗、長期毒性試驗外的所有毒性試驗項目，如藥物依賴性試驗、刺激性試驗、過敏性試驗等都在其內(nèi)。特殊安全性試驗第八十一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

(一)醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床試驗規(guī)范要求

《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》中第二十一條規(guī)定:“醫(yī)療機構(gòu)制劑的臨床研究，應(yīng)當在獲得《醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床研究批件》后，取得受試者知情同意書以及倫理委員會的同意，按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求實施”。

《藥物臨床試驗管理規(guī)范》(GoodClinicalPracticeGCP)

五、制劑的臨床研究第八十二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

1、GCP主要內(nèi)容

●

臨床試驗前的準備與必要條件●受試者的權(quán)益保障●試驗方案●研究者的職責(zé)●申辦者的職責(zé)●監(jiān)查、稽查員的職責(zé)●記錄與報告●統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)處理●試驗用藥品的管理●質(zhì)量保證●多中心試驗

第八十三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

2、醫(yī)院制劑GCP與新藥GCP要求的區(qū)別

●醫(yī)院制劑的研究者與申辦者職責(zé)為一；

●監(jiān)查、稽查的職責(zé)由醫(yī)院自己承擔；

●倫理委員會工作可委托藥監(jiān)部門認可的其他醫(yī)療機構(gòu)制劑倫理委員會代審；

●臨床試驗病例數(shù)底線要求不少以60例；

●試驗用藥非雙盲；

●試驗在本醫(yī)院進行，非多中心。第八十四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

3、醫(yī)院制劑臨床試驗規(guī)范工作1.確定臨床試驗管理體系2.倫理委員會審核3.明確試驗參與人員4.制定相關(guān)管理制度與標準操作規(guī)程（SOP）5.討論落實研究計劃與CRF表6.對有關(guān)人員進行培訓(xùn)7.入組病例簽署知情同意書8.進行規(guī)范的臨床試驗觀察9.對觀察病例進行統(tǒng)計分析，撰寫臨床試驗總結(jié)10.向藥品監(jiān)督管理部門提交臨床研究結(jié)果

第八十五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日4、臨床試驗組織管理系統(tǒng)院長主管院長倫理委員會臨床試驗管理辦公室臨床科室主任藥品管理主管負責(zé)醫(yī)師理化檢驗第八十六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

5、臨床試驗操作流程

獲得省級藥監(jiān)局注冊處臨床驗證許可批準

臨床驗證計劃等有關(guān)資料呈倫理委員會審批對醫(yī)院承擔臨床驗證相關(guān)人員進行培訓(xùn)

進行病例觀察對驗證結(jié)果進行數(shù)理統(tǒng)計與分析、撰寫總結(jié)整理申請制劑配制許可有關(guān)資料向省級藥監(jiān)局注冊處申請配制許可第八十七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

6、制劑臨床試驗程序

自愿參加者符合入選標準癥狀體征檢查.預(yù)后評估不入選療效判定完成研究治療方案研究進程順利終止研究有排除標準之一簽署知情同意出現(xiàn)研究終止事件第八十八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

(二)制劑臨床試驗的方案設(shè)計與實施1.疾病診斷標準2.病例納入標準3.病例排除與剔除標準4.試驗及給藥方法5.安全性評價標準6.療效評定標準7.病例統(tǒng)計分析8.CRF表設(shè)計與填寫第八十九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●國際統(tǒng)一標準：WHO或國際最高一級學(xué)會在近期制定通過的標準，為國際同行所公認并采用；

●國內(nèi)統(tǒng)一標準：國內(nèi)最高一級學(xué)會在近期制定通過的標準，為國內(nèi)同行所公認并采用；

●國家相關(guān)部門制定的標準：如《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、《中醫(yī)病癥診斷療效標準》、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》等；

●高等醫(yī)學(xué)院校統(tǒng)編專業(yè)教材記載的診斷標準；

●著名專家撰寫的醫(yī)學(xué)專著記載的診斷標準。

1、選好疾病診斷標準嚴謹科學(xué)規(guī)范合理公認第九十頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日分級分期分型

臨床或病理能夠分級（度）、分期、分型的，應(yīng)予明確標準。股骨頭壞死分期標準（菲卡分期）Ⅰ期：關(guān)節(jié)間隙正常，股骨頭外型正常，骨小梁結(jié)構(gòu)正?；蜉p度骨質(zhì)疏松，X線診斷不能Ⅱ期：關(guān)節(jié)間隙正常，股骨頭外型正常，骨小梁結(jié)構(gòu)骨質(zhì)疏松混有硬化，X線可診斷Ⅲ期：關(guān)節(jié)間隙正常，股骨頭外型扁、軟骨下梗塞、塌陷，骨小梁死骨形成，X線診斷明確Ⅳ期：關(guān)節(jié)間隙狹窄，股骨頭外型塌陷，骨小梁頂端破裂，X線診斷與骨關(guān)節(jié)炎不易區(qū)別例第九十一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日2、明確病例納入標準

●符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)證候辨證者；

●年齡范圍一般為18-65歲，兒童、老年病等特定人群則根據(jù)具體情況而定；

●性別隨機，特殊疾病另定；

●根據(jù)驗證需要考慮確定納入病例的病型、病程、病期、病情程度等；

●其他影響因素，如季節(jié)等。第九十二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日●不符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證者；

●癥狀、體征易混淆的疾??；

●合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。妊娠或或近期準備妊娠婦女,哺乳期婦女。過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者

●近期內(nèi)曾采用過同類藥物治療或拮抗藥物，可致使觀察藥物療效判斷困難者。3、明確病例排除標準第九十三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日4、明確剔除病例標準

●入組后發(fā)現(xiàn)受試者不符合納入標準的病例；

●使用了方案規(guī)定的禁用藥品，由于違背臨床試驗方案；

●納入后未曾用藥的病例。第九十四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日●試驗過程中自行退出者；●因各種原因療程未結(jié)束退出試驗、失訪病例；●資料不全，影響有效性和安全性判斷者；●試驗中，受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受試驗者；●試驗中，受試者依從性差，使用藥物達不到規(guī)定的80%或超過規(guī)定的120%。5、明確脫落病例標準

第九十五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日(1)隨機原則

臨床試驗必須遵守隨機化原則，非隨機的樣本不能很好地代表總體，統(tǒng)計將是無意義的。隨機方法有計算機上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字表，抽簽法、拋幣法、查表法等，其中抽簽法簡單易于掌握。

以隨機表將試驗用藥品進行編號，在病人入組后順序發(fā)藥。

6、試驗方法要嚴謹規(guī)范第九十六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

(2)對照原則

●醫(yī)院中藥制劑臨床驗證目前要求受試病例為60例，根據(jù)需要決定是否設(shè)對照組。對照方法有平行對照、自身對照等，要符合倫理原則。

●設(shè)對照組時，病例依據(jù)隨機原則分配，使兩組除用藥不同外，年齡、性別、病程長短、病情輕重等因素保持均衡。

●陽性藥對照選擇已上市、公認有效，與受試制劑品種的證候、功能主治一致，給藥途徑相同。安慰劑在醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床研究很少應(yīng)用。第九十七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日(3)給藥方法要規(guī)范詳盡

治療組：補腎壯骨膠囊（本院制劑室加工）

口服一次4粒一日2次療程4周

依次寫清組別、驗證制劑名稱，生產(chǎn)單位，用法用量、療程。

例第九十八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

為考察制劑的安全性，治療組治療前后一般要進行：

●

一般體檢項目

●血、尿、便常規(guī)化驗

●心電圖

●肝功能ALT

●腎功能BUN.Cr

●其它相關(guān)檢查

(4)安全性指標要重視

臨床驗證中，要高度重視安全性考察，發(fā)生嚴重不良反應(yīng)時，應(yīng)立即停藥，并報告當?shù)厮幈O(jiān)局注冊處及倫理委員會第九十九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日（5）療效性指標要說明問題

為考察驗證制劑的療效性，要確定病癥相關(guān)癥狀、體征、理化檢測指標。評價標準要具有業(yè)內(nèi)公認性。

觀察窗設(shè)計要合理，根據(jù)具體情況確定除療前療后外，療程中要觀察幾次。某些疾病須隨訪。第一百頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日（6）理化檢測要規(guī)范客觀

1.憑臨床試驗醫(yī)師化驗/檢查單進行檢測。

2.有關(guān)化驗人員接受過醫(yī)院GCP培訓(xùn)。

3.有關(guān)化驗檢測設(shè)備須經(jīng)過計量部門年檢。

4.理化檢測報告單一般要保存至試驗正式結(jié)束后三年。

5.理化檢測原始報告單歸存在CRF表后，若因大病歷歸存或患者留存，可留存復(fù)印件。第一百零一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

受試者按照規(guī)定的藥物劑量和療程服用試驗藥物的程度。

影響依從性的因素

受試者環(huán)境因素研究者治療因素（7）病例依從性要重視第一百零二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

1.診斷正確，所給治療有效；2.對受試者仔細篩選，詳盡告知試驗有關(guān)內(nèi)容；3.依從性教育；4.建立隨訪制度；5.加強督導(dǎo)管理；6.設(shè)立補償機制。

提高依從性的措施

第一百零三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●中醫(yī)證候療效評定一般按“正常、輕度、中度、重度”四級半定量評分。主癥一般為0、2、4、6分，次癥為0、1、2、3分，舌脈像記錄不計分。

●西醫(yī)療效判定按各項癥狀、體征、理化檢查指標的量化變化分析。

7、療效評定第一百零四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

髖關(guān)節(jié)疼痛正常：髖關(guān)節(jié)無疼痛0分輕度：坐臥無疼痛，立行有疼痛，VAS標尺法測查≤32分中度：坐臥休息偶有疼痛，行走疼痛難忍，VAS標尺法測查＞3≤74分重度：任何時候均疼痛，疼痛較甚，VAS標尺法測查＞76分晨僵正常：無晨僵0分輕度：晨僵＜30min1分中度：晨僵≥30min，＜1h2分重度：晨僵≥1h3分

例1例2第一百零五頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日療效判定

療效判定標準一般分為四級：臨床痊愈（或臨床控制）、顯效、有效、無效

療效判定一般采用尼莫地平計算：

[（療前積分-療后積分）/療前積分]×100%

第一百零六頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●臨床痊愈癥狀、體征消失，理化指標（或影象學(xué)）檢查正常，積分值減少≥95%；

●顯效癥狀、體征、理化指標（或影象學(xué)）檢查明顯好轉(zhuǎn)，積分值減少≥70%，＜95%；

●有效癥狀、體征、理化指標（或影象學(xué)）檢查有所好轉(zhuǎn)，積分值減少≥30%，＜70%；

●無效癥狀、體征消失，理化指標（或影象學(xué)）未見好轉(zhuǎn)或加重，積分值減少＜30%。第一百零七頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日8、CRF表設(shè)計與填寫

病例報告表（CaseReportForm）簡稱CRF表，是臨床試驗中臨床資料的記錄方式。它是按試驗方案內(nèi)容設(shè)計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數(shù)據(jù)。

CRF表是研究方案的全面體現(xiàn)第一百零八頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●首頁

●西醫(yī)臨床癥狀、體征、理化檢查的觀察記錄表

（1）制劑臨床試驗CRF表的設(shè)計

●中醫(yī)證候評分觀察記錄表

●安全性觀察記錄表

●實驗室檢查粘貼頁

第一百零九頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

●必須能反映研究者的臨床試驗工作，不要丟失研究方案中有用的信息。

●

對于不良事件、脫落或剔除病例，當設(shè)定的項目不足以表達研究者意見時，研究者應(yīng)在CRF上書寫清楚供分析參考。

●病例報告表的每一頁應(yīng)有研究者簽字，最后一頁要有研究負責(zé)人的審核簽字。

●直接填寫CRF表，CRF表應(yīng)是原始記錄。CRF表抄錄大病歷，醫(yī)院大病歷是原始記錄。

●CRF表填寫后，要有人審核是否符合入選標準、數(shù)據(jù)是否準確等。（2）CRF表的填寫即時真實完整第一百一十頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日1、一般情況分析

對性別、年齡、病程、發(fā)病誘因、病情分級分期、療前癥狀體征及理化指標等項目進行統(tǒng)計或比較，兩組間各因素要均衡，不能有顯著性差異。組別例數(shù)Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期治療組601（1.7）3（5.0）46（76.7）10（16.7）對照組600（0.0）11（18.3）38（63.3）11（18.3）經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理（X2檢驗）X2＝7.057，P>0.05，無顯著性差異，組間有可比性。例表X兩組病情分期比較（三）制劑的臨床試驗總結(jié)

第一百一十一頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

表X中醫(yī)證候療效的比較組別例數(shù)顯效改善部分改善無改善改善率%治療組607（11.7）38（63.3）15（25.0）85.0對照組602（3.3）30（50.0)）28（46.7）76.7

治療組和對照組間療效比較（秩和檢驗），經(jīng)分析Z=2.731，P＜0.05。上表說明，治療組和對照組中醫(yī)療效比較，治療組優(yōu)于對照組，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著性差異。

2、療效驗證結(jié)果例第一百一十二頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日3、安全性考察

表X治療組治療前后不良反應(yīng)分析項目療前/療后統(tǒng)計（n）正常/正常正常/異常異常/正常異常/異常血常規(guī)RBC59001Hb58011WBC58011尿常規(guī)59001便常規(guī)59010心電圖57003肝功能ALT58002腎功能BUN60000Cr59100例第一百一十三頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日4、臨床總結(jié)注意事項

●在驗證工作全面展開前對驗證計劃應(yīng)進一步完善，盡量保證其嚴謹性與可操作性。

●原始病歷、原始報告單、影象檢查資料等要完整、內(nèi)容真實。不得涂改病歷。

●不良反應(yīng)觀察要重視，對理化指標異常病例應(yīng)予分析。第一百一十四頁，共一百二十九頁，2022年，8月28日

不良事件與不良反應(yīng)

藥物不良反應(yīng)（ADR）是指藥品在預(yù)防、診斷、治病或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害的和意料之外的反應(yīng)。它不包括無意或故意超劑量用藥引起的反應(yīng)以及用藥不當引起的反應(yīng)。

藥品不良事件（ADE）是指病人或臨床試驗受試者接受一種藥物后出