中藥化學(xué)對(duì)照品期間核查

中藥化學(xué)對(duì)照品期間核查第1頁/共26頁中藥化學(xué)對(duì)照品概況自1985年建立第一批對(duì)照品以來，中藥化學(xué)對(duì)照品從有到無，從弱到強(qiáng)。目前發(fā)展到包括鑒別、檢查、含量測(cè)定等621個(gè)中藥化學(xué)對(duì)照品。涵蓋包括中國(guó)藥典在內(nèi)的所有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)第2頁/共26頁中藥化學(xué)對(duì)照品概況廣泛用于標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)、生產(chǎn)、科研和教學(xué)基本滿足于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)需要品種數(shù)量將大量增加對(duì)照提取物將陸續(xù)進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際合作將進(jìn)一步加深中藥化學(xué)對(duì)照品穩(wěn)定性核查第3頁/共26頁中藥化學(xué)對(duì)照品標(biāo)定程序候選物篩選標(biāo)化結(jié)構(gòu)鑒定純度、含量標(biāo)化報(bào)告標(biāo)化所、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委員會(huì)、院長(zhǎng)審批是否分裝、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)研究第4頁/共26頁結(jié)構(gòu)鑒定

NMR（1D、2D、DEPT、NOE）

MS

IR

UVX-ray第5頁/共26頁13C-NMR和DEPTOCH2OCH2OCH3C20H30O8第6頁/共26頁IR第7頁/共26頁MS[M+Na]+[M-glc+H]+[M-glc-butyl-O+H]+第8頁/共26頁純度及有關(guān)參數(shù)分析TLC、HPLC/GC純度水分熾灼殘?jiān)埸c(diǎn)熱分析（TGA、DSC）引濕性溶劑殘留均勻性檢測(cè)穩(wěn)定性核查內(nèi)容第9頁/共26頁包裝和儲(chǔ)存包裝和儲(chǔ)存情況和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量穩(wěn)定性密切相關(guān)包裝原則：減少接觸—包材、空氣、光包裝形式：螺口瓶、安瓿瓶貯藏要求：低溫、干燥、避光

室溫25℃

冷處2~10℃

冷凍-20±5℃第10頁/共26頁中藥化學(xué)對(duì)照品的使用中藥化學(xué)對(duì)照品用于藥用物質(zhì)和藥物制劑的鑒別、檢查和含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)適用于規(guī)定的用途；不能保證規(guī)定以外的其它用途的適用性如果將一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于規(guī)定用途以外的其它任何特定用途，必須徹底證明該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在新用途中的適用性一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)所賦的所有量值只在規(guī)定用途中使用有效，不保證用于其它用途對(duì)照品的使用基本原則是提供一次使用量，打開包裝后立即使用。其它情況下的使用由分析人員負(fù)責(zé)不建議對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)配制的對(duì)照溶液進(jìn)行儲(chǔ)存，除非用戶能證明該對(duì)照溶液的適用性第11頁/共26頁中藥化學(xué)對(duì)照品的有效期和期間核查藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不標(biāo)明有效期，但發(fā)放單位建立常規(guī)的保障體系，對(duì)其發(fā)放的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)采用有效的監(jiān)測(cè)程序，確保標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)正常儲(chǔ)存時(shí)期的質(zhì)量在監(jiān)測(cè)過程中，如果發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)生質(zhì)量問題，及時(shí)公示停止該批號(hào)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用，同時(shí)研制下一個(gè)批次為避免由于儲(chǔ)存不當(dāng)或標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)穩(wěn)定性等因素造成的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)量問題，建議用戶只訂購(gòu)滿足自己短時(shí)間內(nèi)所需數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)第12頁/共26頁國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查管理細(xì)則藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（以下簡(jiǎn)稱標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)）的穩(wěn)定性是藥品質(zhì)量控制的重要保證。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查是指標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在規(guī)定儲(chǔ)存條件下對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行的定期穩(wěn)定性考察，以確保標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在儲(chǔ)存過程中的量值準(zhǔn)確性。為規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查工作制定本實(shí)施細(xì)則。第一條為進(jìn)一步規(guī)范藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理，根據(jù)《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理辦法（試行）》的相關(guān)規(guī)定，中國(guó)食品藥品生物制品檢定研究院負(fù)責(zé)對(duì)標(biāo)定的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的穩(wěn)定性進(jìn)行全面審核，并作出可否繼續(xù)作為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的結(jié)論。第二條標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處依照期間核查工作實(shí)施細(xì)則，統(tǒng)一管理和協(xié)調(diào)期間核查工作。第三條業(yè)務(wù)科室應(yīng)在每年的11月31日前，向標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處提交“標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查申請(qǐng)表”（附件1）。第四條期間核查樣品依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)品種數(shù)量選擇。已有銷售品種500個(gè)以上每年選擇不少于10個(gè)品種，500個(gè)品種以下每年選擇2-3個(gè)品種核查。第五條期間核查用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)樣品由標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處按照隨機(jī)抽樣方案抽取。第六條首批標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)至少每?jī)赡赀M(jìn)行一次核查，直至得到完整的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。換批品種應(yīng)根據(jù)以往數(shù)據(jù)確定考察周期。不穩(wěn)定品種應(yīng)每年進(jìn)行一次核查。第七條應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的用途和特性，選擇相應(yīng)的指標(biāo)進(jìn)行考察，比如：水分/干燥失重/殘留溶劑、液相色譜/氣相色譜/差式掃描量熱法純度、生物學(xué)活性/效價(jià)、核磁共振波譜、鑒別（凝集試驗(yàn)、PCR）等。檢測(cè)方法應(yīng)與該品種的標(biāo)定方法一致。第八條期間核查應(yīng)包括外包裝是否完整、標(biāo)識(shí)是否清晰、外觀有無變化（潮解、結(jié)塊、沉淀、變色、分層、發(fā)霉等異?，F(xiàn)象），記錄檢測(cè)結(jié)果并填寫藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查結(jié)果表（附件2）后，向標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處提交期間核查報(bào)告。第九條根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查報(bào)告結(jié)果，由標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處作出繼續(xù)發(fā)放、重新定制發(fā)放或重新制備的決定（附件3），必要時(shí)可召開藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委員會(huì)專家會(huì)議，根據(jù)專家意見報(bào)主管院領(lǐng)導(dǎo)審核。第十條本實(shí)施細(xì)則由標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處負(fù)責(zé)解釋。附件1：國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查申請(qǐng)表附件2：國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查結(jié)果表附件3：國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查結(jié)果表第13頁/共26頁2013年中藥化學(xué)對(duì)照品穩(wěn)定性核查品種數(shù)目：75個(gè)核查項(xiàng)目：外包裝及外觀檢查純度分析委托意向單位：黑龍江所、北京所、湖北所、四川所、云南所、大連所第14頁/共26頁基本原則確認(rèn)對(duì)照品是否按說明書標(biāo)識(shí)條件保存稱樣量>10mg盡量采用色譜純?cè)噭┤芙鈽悠放R用現(xiàn)開現(xiàn)配色譜條件（色譜柱、流動(dòng)相組成、檢測(cè)波長(zhǎng)）參照藥典標(biāo)準(zhǔn)主峰出峰時(shí)間>10min，總分析時(shí)間為主峰出峰時(shí)間的3倍隨行溶劑空白平行操作（取樣2份）峰面積歸一化法計(jì)算純度，報(bào)告均值第15頁/共26頁注意事項(xiàng)純度≠含量色譜純度（chromatographypurity）：指在所有色譜峰中（含有關(guān)物質(zhì)峰）主成分峰所占的相對(duì)比例。反映有關(guān)物質(zhì)情況含量（content）：在所有成分中，主成分所占的相對(duì)比例，含量=總量-有關(guān)物質(zhì)-水分-殘留溶劑-熾灼殘?jiān)e例：吳茱萸次堿純度=100%，含量=99.4%第16頁/共26頁容器污染和試劑影響容器洗滌所用去污劑殘留主要影響低波長(zhǎng)測(cè)定，如203nm、210nm三萜皂苷，甾體皂苷等尤其注意試劑質(zhì)量存在差異，甲醇、乙醇、丙酮、三氯甲烷等注意事項(xiàng)使用干凈的容器和色譜純的試劑第17頁/共26頁注意事項(xiàng)隨行空白排除溶劑峰干擾苯甲酰次烏頭原堿溶劑：異丙醇-三氯甲烷（1∶1）混合溶液色譜柱：AgilentTC-C18（250mm×4.5mm，5μm）流動(dòng)相：以乙腈-四氫呋喃（25∶15）為流動(dòng)相A，以0.1mol/L醋酸銨（每1000ml含冰醋酸0.5ml）為流動(dòng)相B，A-B（23∶77），流速：1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)：235nm；進(jìn)樣10μg，除主峰外，可見雜質(zhì)峰檢出，面積歸一化純度為99.76%第18頁/共26頁注意事項(xiàng)濃度超載問題根據(jù)樣品實(shí)際情況調(diào)整定容體積刺五加皂苷D、E香蒲新苷第19頁/共26頁注意事項(xiàng)主峰和雜質(zhì)峰響應(yīng)差異黃杞苷292nm，99.51%257nm，89.71%使用藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定波長(zhǎng)第20頁/共26頁注意事項(xiàng)穩(wěn)定性問題

桂皮醛桂皮酸油狀液體白色結(jié)晶知母皂苷BⅡ臨用現(xiàn)開現(xiàn)配第21頁/共26頁中藥化學(xué)對(duì)照品期間核查報(bào)