硝酸酯類藥物應(yīng)用-課件

硝酸酯的藥理學(xué)特性

及其在心血管疾病中的應(yīng)用內(nèi)容提要1234硝酸酯類在心血管疾病應(yīng)用中的地位硝酸酯類藥物的藥理特性長效硝酸酯藥物---依姆多的治療優(yōu)勢硝酸酯類在臨床應(yīng)用中的主要問題1846年第一次合成NTG——用于合成炸藥1867年第一次應(yīng)用亞硝酸異戊酯吸入緩解心絞痛急性發(fā)作（LancetJuly27,1867）1879年第一次用NTG緩解心絞痛急性發(fā)作（LancetJan128,1879）1950年第一個新合成的硝酸酯分子結(jié)構(gòu)ISDN在瑞典上市

1970年新適應(yīng)癥——心力衰竭、心肌梗塞1978年第一個5-ISMN”elantan

”long上市古老的藥物百年的歷史1980年發(fā)現(xiàn)新的硝酸酯藥理作用:抑制血小板聚集;改善血粘度;改善缺血所致的心肌代謝異常;抑制血管平滑肌增生等.1987年發(fā)現(xiàn)硝酸酯細(xì)胞水平的作用機理：NO供體藥物

1992年被美國Science雜志選為當(dāng)年的明星分子(Moleculeoftheyear)1998年NO的研究獲”諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎“1999年德國柏林舉行“硝酸酯---120年”大會2010年中華醫(yī)學(xué)會心血管分會組織主委、專家編纂的硝酸酯藥物臨床應(yīng)用的中國專家共識。古老的藥物百年的歷史硝酸酯的作用機制:外源性的NO供體有機硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓內(nèi)皮細(xì)胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細(xì)胞谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化↑抑制Ca2+內(nèi)流減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+排出硝酸酯血液動力學(xué)效應(yīng)平滑肌細(xì)胞舒張

擴張血管降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力tPCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴張靜脈

容量血管小動脈擴張外周阻力血管冠狀血管擴張冠狀血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供應(yīng)PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=PulmonaryarterialpressureO2供應(yīng)PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure抗心肌缺血治療的原理擴張動脈降低

動脈阻力降低后負(fù)荷降低

交感興奮性降低心率

和心肌收縮力降低心臟負(fù)擔(dān)左心室右心室舒張冠狀動脈改善

冠脈血供擴張靜脈降低

靜脈回流降低前負(fù)荷大中小容量血管擴張：

-回心血量下降

-心室容積下降

-左心室灌注壓、收縮壓下降-心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素）

-心肌前負(fù)荷下降心肌氧需求量硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)冠脈輸送血管擴張：

-有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧-擴張側(cè)枝血管-有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)-避免“竊血”現(xiàn)象血液重分布—改善缺血區(qū)灌注阻力小動脈擴張

:

-心臟后負(fù)荷下降

-心肌氧需求量進一步下降（MVO2）伴隨的負(fù)效應(yīng)

-反射性心動過速和心肌收縮力增加

-增加氧耗量 系統(tǒng)收縮壓局部血管阻力靜脈(容量血管)動脈(傳導(dǎo)血管)小動脈(阻力血管)基線硝酸酯劑量：小劑量擴張靜脈大劑量擴張動脈硝酸酯劑量—效應(yīng)關(guān)系硝酸酯類藥物的分類及代表

硝酸甘油（Nitroglycerin,NTG）

二硝酸異山梨酯（Isosorbide

dinitrate,ISDN）：消心痛，異舒吉（注射液）單硝酸異山梨酯（Isosorbide

mononitrate,ISMN）：依姆多、魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂定戊四硝酯（pentaerythrityl

tetranitrate,PET）：已很少應(yīng)用OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbide

dinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸異山梨酯（ISDN）及其代謝CH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GTN硝

酸

甘

油二

硝

酸

異

山

梨

酯

5－

單

硝起效時間1-3mins.l.1-5mins.l.15-30minoral.10-15minoral消

除半

衰

期2-4

min30－40

min

4－5

h

首

過

代

謝強有無生物利用度＜1％oral20－30％oral

100％oral55%t.d.s.100％i.v.40—60％s.l.活

性

代

謝

產(chǎn)

物無2-ISMN，5-ISMN無脂

溶

性劑型口服、舌下、貼膜、靜脈、外用膏口服（速釋）舌下、靜脈噴霧劑口服口服緩釋代表藥物的藥代動力學(xué)特點比較臨床應(yīng)用廣泛心肌缺血綜合征心絞痛、無癥狀性心肌缺血、急性心肌梗塞、冠狀動脈痙攣(ACS)控制血壓高血壓急癥、圍手術(shù)期高血壓、老年收縮期高血壓心力衰竭急性心力衰竭、與地高辛和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭其他抗血小板作用、改善心室重構(gòu)硝酸酯類在心血管疾病應(yīng)用中的地位慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

2003-2006-2007ACC/AHA/ESC/中華醫(yī)學(xué)會心血管學(xué)分會中華心血管病雜志編委會硝酸酯類在心血管疾病應(yīng)用中的地位藥物治療：預(yù)防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦

-舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發(fā)作(I-B)

--阻滯劑存在禁忌癥時，首選鈣拮抗劑或長效硝酸酯控制癥狀(I-B)

-單用-阻滯劑效果不佳時合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B)

-若-阻滯劑出現(xiàn)不良反應(yīng)，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代(I-C)AHA/ACCGuidelinesAHA/ACC的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作(I-B)當(dāng)不能耐受β-受體阻滯劑或β-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可使用鈣拮抗劑(I-A)、長效硝酸酯類(I-C)或尼可地爾(I-C)作為減輕癥狀的治療藥物當(dāng)β-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，聯(lián)合使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B)(2006ESC/中華心血管分會2007)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

(2006ESC/中華心血管分會2007)當(dāng)使用長效鈣拮抗劑單一治療或聯(lián)合β受體阻滯劑治療效果不理想時，將長效鈣拮抗劑換用或加用長效硝酸酯類或尼可地爾，使用硝酸酯類，應(yīng)注意避免耐藥性產(chǎn)生(IIa-C).18治療急性心力衰竭的血管擴張劑血管擴張劑

適應(yīng)癥

劑量主要副作用

其他

硝酸甘油肺淤血/水腫

起始20μg/min，

低血壓，

連續(xù)用藥

5-單硝酸鹽血壓>90mmHg

頭痛

時耐藥

二硝酸異

肺淤血/水腫

起始1mg/h低血壓

連續(xù)用藥

山梨醇酯

最大10mg/h頭痛

時耐藥

硝普鈉高血壓HF肺淤血/水腫0.3-5μg/kg/min低血壓，

敏感性低

異氰酸鹽

中毒

腦鈉素*肺淤血/水腫

沖擊量2μg/kg+低血壓

0.015-0.03μg/kg/min

*ESC國家限制使用

最大200μg/min血壓>90mmHg血壓>90mmHg血壓>90mmHg2008年ESC急性心力衰竭臨床指南2009ACC/AHA成人心力衰竭診療指南IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIB對于已經(jīng)服用ACE抑制劑和β受體阻滯劑而心衰癥狀持續(xù)存在的LVEF降低患者可加用肼屈嗪和硝酸酯類藥物。IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIB對于接受ACE抑制劑、β受體阻滯劑加利尿劑最佳治療情況下仍有中重度癥狀的非裔美國心衰患者，建議聯(lián)用肼屈嗪和硝酸酯類藥物以改善預(yù)后。新建議無變化硝酸酯類對晚期心衰患者的使用建議在許多臨床情況下需要加用血管擴張劑:對于血壓不低、利尿劑和標(biāo)準(zhǔn)口服藥物治療（如維持此前的心衰用藥——若適用）后效果不佳、充血性癥狀持續(xù)的患者，可加用靜脈血管擴張劑（如硝普鈉、硝酸甘油或奈西利肽）。

無論使用何種藥物，醫(yī)生應(yīng)確保實際的血管內(nèi)容量是充足的，患者的血壓能夠耐受擴血管藥物。對住院患者的使用建議(新內(nèi)容)2009ACC/AHA

成人心力衰竭診療指南合并高血壓、冠脈缺血或明顯二尖瓣反流的心衰患者是使用硝酸甘油靜脈制劑的理想人群。

然而，硝酸甘油具有快速耐受性，高達(dá)20%的心衰患者可發(fā)生硝酸甘油抵抗，甚至在大劑量時。2009ACC/AHA

成人心力衰竭診療指南硝酸甘油可同時擴張靜脈和動脈的硝普鈉能降低前負(fù)荷和后負(fù)荷，也能擴張肺血管。相關(guān)的療效證據(jù)有限，通常需要進行有創(chuàng)性血流動力學(xué)血壓監(jiān)測。硝普鈉有可能引起顯著的低血壓，一般在監(jiān)護狀態(tài)下使用；長時間靜脈輸注硝普鈉會導(dǎo)致硫氰酸鹽中毒，尤其有腎功能不全時。硝普鈉對于伴高血壓或重度二尖瓣反流合并左心室功能不全的嚴(yán)重充血性心衰患者可能有效。硝普鈉2009ACC/AHA

成人心力衰竭診療指南2010年我國急性心力衰竭診斷和治療指南指南強調(diào):血壓正常而伴低灌注狀態(tài)或有明顯淤血且尿量顯著減少的患者應(yīng)盡早應(yīng)用。小心控制藥物劑量和速度，合適的劑量應(yīng)使平均動脈血壓降低10mmHg左右，需防止血壓過度下降,SBP降低至90～100mmHg以下應(yīng)減量或停用。常用的種類有硝酸酯類（硝酸甘油、二硝酸異山梨酯）、硝普鈉、烏拉地爾以及rhBNP（新活素）。血管擴張劑在急性心衰治療中重要地位但應(yīng)注意硝酸酯類臨床應(yīng)用中的主要問題不良反應(yīng)耐藥性反跳現(xiàn)象

不良反應(yīng)硝酸酯類藥物頭痛頭暈低血壓心率加快惡心1.搏動性頭痛：與腦血管擴張有關(guān)，連續(xù)用或減量可減輕；

------顱高壓不宜用2.低血壓：與血管擴張有關(guān)，小劑量開始；坐/臥位用藥，偶有昏厥，平臥、下肢抬高；

------血容量不足不宜用3.心率加快：血管擴張后反射性心率↑；減少劑量或加用β阻滯劑可減輕；

------血容量不足，低血壓不宜用不良反應(yīng)及合理用藥表現(xiàn)：原用劑量不能控制發(fā)作,需要增加劑量才能獲得同樣的治療效應(yīng)或隨時間對于固定劑量的治療反應(yīng)減低.多見于靜注、口含、貼片，且有交叉耐受性，但口服、軟膏較少發(fā)生。

耐藥性硝酸鹽耐藥性機制假說1、血容量擴張學(xué)說:長期→容量↑→抵消前負(fù)荷降低，但使用利尿劑無效2、—SH基耗竭學(xué)說:細(xì)胞內(nèi)胱氨酸釋放SH→環(huán)鳥甘酶→NO↑，但NO氧化SH。3、神經(jīng)激素激活學(xué)說:

RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié)4、自由基氧化NO:其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產(chǎn)者.5、低親和力和高親和力硝酸鹽受體：高敏感受體↓(許多臨床支持調(diào)高劑量仍然有效).

●盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍需要增加。

●病人再三請求用效果好的或藥力更強的硝酸酯治療。

●運動耐量降低能顯示出其失效。硝酸酯耐藥性的依據(jù)①采用間歇療法：偏心（不對稱）法或間歇法給藥,即每日應(yīng)保持6－8小時血中“無”硝酸酯類藥物

使用一天一次緩釋的長效單硝酸異山梨酯（ISMN）;

在低或無硝酸鹽期使用CCB或β受體阻滯劑，特別是夜間發(fā)作時。

②避免大劑量或無間歇使用緩釋制劑③補充巰基供體④聯(lián)合用藥,如ACEI、ARB、β受體阻滯劑或利尿劑等解決硝酸酯耐藥性的對策

給藥間期：

-“反跳性心絞痛”

-“反跳性血管痙攣收縮”

給藥次數(shù)過多且不均衡，難于長期堅持

偏心給藥法的不足之處CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.停藥的反跳現(xiàn)象---停服硝酸酯類藥物或間斷性給藥治療時，在這段無硝酸酯類藥物期間可發(fā)生反跳性心絞痛加重，再引起與運動及情緒等無關(guān)的心絞痛的出現(xiàn)稱為停藥的反跳現(xiàn)象。

在停藥期間可發(fā)生自發(fā)性冠狀動脈痙攣和急性心肌梗死。依姆多采用獨特的Durules緩釋技術(shù)

可以掰開服用，劑量調(diào)整更方便JonssonUE.EurJClin

Phamacol,1990,38(suppl1):S15-S19.舉例依姆多60mg掰開服用不破壞緩釋特性而采用其他的緩釋技術(shù)的制劑（如膠囊）不能分開服用，不易于進行劑量調(diào)整JonssonUE.EurJClin

Pharmacol.1990;38(Suppl1):S15-9.*焦曉紅.新藥與臨床.1991;10(4):212-4.時間(小時)

依姆多

60mgqd05-ISMN(nmol/l)0400800依姆多

30mgqd120016002000240024681012161418202224500nmol/l有效血藥濃度界值*頻繁給藥導(dǎo)致耐藥，帶來治療敏感性的降低ThadaniU,etal.AmJCardiol.1982Feb1;49(2):411-9.至心絞痛發(fā)作的時間12例平均年齡57歲的穩(wěn)定型心絞痛患者中的隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究。在緊急治療期，患者分別在服藥前（0h）、隨機單次口服ISDN15mg或安慰劑治療后2、4、6、8h進行踏板試驗。在持續(xù)治療期，所有患者給予安慰劑治療2周后，接著給予ISDN15mg，一天四次，持續(xù)治療1周，并分別在安慰劑和ISDN治療結(jié)束最后1天進行踏板試驗小時

給藥后時間安慰劑ISDN15mgqid小時

給藥后時間200300400時間

(秒)02468200300400時間

(秒)02468緊急治療持續(xù)治療00********相比安慰劑組，P＜0.01硝酸酯耐藥將加重缺血心臟的損傷MI/R組：單純心肌缺血/再灌注組NT+MI/R組：硝酸甘油耐藥后實行心肌缺血/再灌注處理組雄性SD大鼠隨機分組，分別接受GTN[600μgP(kg·h)]或生理鹽水靜脈滴注12h。通過測量平均動脈壓(MABP)和離體血管環(huán)張力的方法檢驗?zāi)退幍漠a(chǎn)生，耐藥和對照大鼠接受40min缺血和4h再灌注后檢測心肌細(xì)胞凋亡(TUNEL法)范謙,等.中國介入心臟病雜志,2006,14(6):353-356.硝酸酯耐藥加重了心肌缺血再灌注損傷，特別是引起再灌注后心肌細(xì)胞凋亡的增加FanQ,etal.Apoptosis,2005,10:1235–1242P

<0.01心肌細(xì)胞凋亡比例（%）12.2210510152025MI/R組NT+MI/R組因此：硝酸酯耐藥可使心肌細(xì)胞對缺血再灌注損傷更敏感依姆多—獨特Durules緩釋技術(shù)多孔的基質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)活性藥物5-ISMN非均勻分散在基質(zhì)骨架中,透孔向外擴散而釋放骨架外圍藥物分布濃度高,釋放速度較快,包埋在深層的則相反藥物釋放時限10小時兩個獨立骨架單元的復(fù)合體一天一次緩釋的非耐藥制劑經(jīng)典推薦：依姆多是長效硝酸酯的首選依姆多是長效硝酸酯的首選：療效確切具有改善冠脈血流量，平衡心臟工作和降低心排出量的雙重作用一天一次，服用方便長期使用無耐藥性無“反跳”現(xiàn)象硝酸酯用于急性期治療已被醫(yī)生和患者廣泛認(rèn)可對于肝腎功能損害和服用其他藥物的患者無禁忌癥對器官，尤其是肌收縮力無影響對糖、脂等代謝無不良作用

10.無長期不良反應(yīng)MesserliFH.CardiovascularDrugTherapy.2nded.USA.WBSaundersCo.2001:886.心血管藥物治療（第2版）明確推薦：無癥狀心絞痛有癥狀心絞痛依姆多—24小時偏心釋放，有效避免耐藥

起效快：0.5-1h

峰濃度持續(xù)4-6h,有效濃度維持12-14h

有效覆蓋心絞痛的高發(fā)時段低于治療濃度時間10-12h

有效避免耐藥性谷濃度非零狀態(tài)

anitrate-lowratherthannitrate-freeinterval

有效避免反跳性心絞痛白天發(fā)作型：清晨給藥夜間發(fā)作型：傍晚給藥JonssonUE.EurJClinPharmacol,1990,38(sup