第八章+細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

復(fù)習(xí)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分選有哪兩條途徑？共翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)途徑翻譯后轉(zhuǎn)運(yùn)途徑英國(guó)詩(shī)人JohnDonne:“Nomanisanisland”第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要內(nèi)容概述細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的整合與控制一、細(xì)胞通訊

第一節(jié)概述細(xì)胞通訊:一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞，并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，再通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過(guò)程。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞間實(shí)現(xiàn)通訊的關(guān)鍵過(guò)程

（一）細(xì)胞通訊的方式(1)細(xì)胞通過(guò)分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行細(xì)胞間相互通訊(2)細(xì)胞間接觸性依賴(lài)的通訊(3)細(xì)胞間形成間隙連接使細(xì)胞質(zhì)相互溝通，通過(guò)交換小分子來(lái)實(shí)現(xiàn)代謝耦聯(lián)或電耦聯(lián)（3）細(xì)胞間隙連接接觸依賴(lài)性通訊化學(xué)通訊（1）（2）接觸性依賴(lài)的通訊通過(guò)分泌化學(xué)信號(hào)的細(xì)胞間通訊方式通過(guò)胞外信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞通訊的一般步驟特定的細(xì)胞合成并釋放信號(hào)分子信號(hào)分子經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞信號(hào)分子與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)信號(hào)的解除，細(xì)胞反應(yīng)終止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞通訊的方式及引起的某些反應(yīng)（二）信號(hào)分子與受體1.細(xì)胞的信號(hào)分子親脂性信號(hào)分子：甾類(lèi)激素、甲狀腺素…親水性信號(hào)分子：神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、局部化學(xué)遞質(zhì)、大多數(shù)激素…氣體性信號(hào)分子：一氧化氮（NO）…

是細(xì)胞的信息載體，包括化學(xué)信號(hào)、物理信號(hào)等?；瘜W(xué)信號(hào)分子的類(lèi)型：細(xì)胞間信號(hào)分子影響細(xì)胞功能的途徑種類(lèi)信號(hào)分子受體引起細(xì)胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、

–氨基丁酸質(zhì)膜受體影響離子通道關(guān)閉生長(zhǎng)因子類(lèi)胰島素樣生長(zhǎng)因-1、表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類(lèi)激素類(lèi)固醇激素、甲狀腺素質(zhì)膜受體胞內(nèi)受體同上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄維生素

維生素A、維生素D

胞內(nèi)受體

同上

2、受體（receptor)

受體：是一種能夠識(shí)別和選擇結(jié)合某種配體（信號(hào)分子），并能引起細(xì)胞功能變化的生物大分子。絕大多數(shù)受體是糖蛋白，少數(shù)是糖脂兩個(gè)功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)、效應(yīng)區(qū)受體特點(diǎn)：能識(shí)別配體并與之特異性結(jié)合；能啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將信號(hào)擴(kuò)大，將信號(hào)轉(zhuǎn)至效應(yīng)器。兩類(lèi)受體：（2）細(xì)胞表面受體：位于細(xì)胞質(zhì)膜上，主要與大的信號(hào)分子或小的親水性信號(hào)分子作用（1）細(xì)胞內(nèi)受體：位于細(xì)胞核和胞質(zhì)溶膠，主要識(shí)別能夠穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜的小的脂溶性的信號(hào)分子。

離子通道受體Ｇ蛋白偶聯(lián)受體酶聯(lián)受體(生長(zhǎng)因子受體)（1）表面受體的類(lèi)型細(xì)胞對(duì)信號(hào)應(yīng)答的兩種方式信號(hào)分子與受體相互作用的復(fù)雜性相同信號(hào)作用于不同的細(xì)胞可產(chǎn)生不同效應(yīng)不同信號(hào)可產(chǎn)生相同效應(yīng)：如腎上腺素、胰高血糖素，都能促進(jìn)肝糖原降解而升高血糖。3.第二信使與分子開(kāi)關(guān)第二信使的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)50年代，E.W.Sutherland在研究肝組織中糖原是如何分解時(shí)發(fā)現(xiàn)了cAMP。其后提出激素作用的第二信使學(xué)說(shuō)，1971年獲諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第一信使：細(xì)胞外信號(hào)分子。第二信使：第一信使與受體作用后在細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子。目前公認(rèn)的第二信使包括cAMP、cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二?；视?DAG)、Ca2+等。功能:啟動(dòng)和協(xié)助細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的逐級(jí)放大。第二信使的特性：◆由第一信使同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)◆能啟動(dòng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的信號(hào)應(yīng)答◆僅在細(xì)胞內(nèi)起作用◆對(duì)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)起到逐級(jí)放大和終止的作用（2）分子開(kāi)關(guān)：對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行精確調(diào)控通過(guò)磷酸化傳遞信號(hào)通過(guò)GTP結(jié)合蛋白傳遞信號(hào)蛋白激酶激活蛋白磷酸酶去活性Fig.細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中兩類(lèi)分子開(kāi)關(guān)蛋白二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號(hào)蛋白

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受信號(hào)分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過(guò)程。

胞外信號(hào)分子受體胞內(nèi)信號(hào)分子靶蛋白新陳代謝酶基因調(diào)控蛋白細(xì)胞支架蛋白改變新陳代謝改變基因表達(dá)改變細(xì)胞形狀或運(yùn)動(dòng)通過(guò)細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑的組成組成從細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào)途徑的各類(lèi)信號(hào)蛋白組分：①轉(zhuǎn)承蛋白②信使蛋白③接頭蛋白④放大和轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白⑤傳感蛋白⑥分歧蛋白⑦整合蛋白⑧潛在基因調(diào)控蛋白轉(zhuǎn)承蛋白接頭蛋白分歧蛋白放大和轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白整合蛋白信使蛋白潛在基因調(diào)控蛋白細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)●特異性●信號(hào)轉(zhuǎn)換●逐級(jí)放大●信號(hào)終止或下調(diào)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，上游蛋白對(duì)下游蛋白活性的改變主要是通過(guò)添加或除去磷酸集團(tuán)進(jìn)行的。(二)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性●對(duì)信號(hào)具有整合作用●細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)于多細(xì)胞生物體的發(fā)生和組織的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細(xì)胞的功能，控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、分化和死亡是必須的。細(xì)胞外信號(hào)不同的組合可以引起動(dòng)物細(xì)胞不同的應(yīng)答第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控細(xì)胞內(nèi)受體超家族的本質(zhì)是依賴(lài)激素激活的基因調(diào)控蛋白，有3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：核受體結(jié)構(gòu)示意圖（A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型;（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員抑制蛋白復(fù)合物激素結(jié)合位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域激素甾類(lèi)激素介導(dǎo)的信號(hào)通路

初級(jí)反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)生迅速次級(jí)反應(yīng)：初級(jí)反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用類(lèi)固醇激素誘導(dǎo)的基因活化通常分為兩個(gè)階段NO的作用機(jī)理：乙酰膽堿→血管內(nèi)皮細(xì)胞→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌細(xì)胞→鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶→cGMP→血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+離子濃度下降→平滑肌舒張→血管擴(kuò)張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO。二、NO作為氣體信號(hào)分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合由于NO的半衰期很短(5-10秒鐘)，所以它只能作用于相鄰細(xì)胞。1998年三位美國(guó)科學(xué)家因?qū)O信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

由三部分組成：7次跨膜的受體G蛋白效應(yīng)物（酶）第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活

G蛋白耦聯(lián)受體◆G蛋白的結(jié)構(gòu)與功能G蛋白（GTP結(jié)合蛋白）：參與細(xì)胞的多種生命活動(dòng)：細(xì)胞通訊、核糖體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)合、小泡運(yùn)輸、微管組裝、蛋白質(zhì)合成組成：由三個(gè)亞基α、β、γ組成，βγ兩亞基通常緊密結(jié)合在一起，只有蛋白變性時(shí)才分開(kāi)。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了小分子G蛋白家族，為單聚體，共50多種。這些小分子G蛋白為重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)。包括Ras家族、Rho家族、Rab家族和其他等四類(lèi)。α亞基上有GTP結(jié)合位點(diǎn)，具有GTP激酶的活性結(jié)構(gòu)域，ADP核糖化位點(diǎn)。G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起分子開(kāi)關(guān)的作用非活化型活化型

-GDP

-GTP+

RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP二、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路根據(jù)引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同，分為◆cAMP信號(hào)通路◆磷脂酰肌醇信號(hào)通路（一）以cAMP為第二信使的信號(hào)通路細(xì)胞外信號(hào)與相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化而引起細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)通路。cAMP作為第二信使主要通過(guò)激活蛋白激酶A進(jìn)行信號(hào)放大?！颿AMP信號(hào)通路組成激活型（Rs)抑制型（Ri)

活化型(Gs)

抑制型(Gi)

效應(yīng)物：即腺苷酸環(huán)化酶(AC)受體

G蛋白接受激活型信號(hào)后通過(guò)Gs

激活腺苷酸環(huán)化酶的活性通過(guò)Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，降低細(xì)胞質(zhì)中cAMP的水平激活腺苷酸環(huán)化酶的活性，提高細(xì)胞質(zhì)中cAMP的水平抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，降低細(xì)胞質(zhì)中cAMP的水平

在信號(hào)傳遞中，必有正、負(fù)兩種相輔相成的反饋機(jī)制來(lái)調(diào)控其傳遞！●激活型由激活型的信號(hào)作用于激活型的受體，經(jīng)激活型的G蛋白去激活腺苷酸環(huán)化酶，從而提高cAMP的濃度引起細(xì)胞的反應(yīng)。●抑制型通過(guò)抑制型的信號(hào)分子作用于抑制型的受體，經(jīng)抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。激活型與抑制型受體進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的效應(yīng)在該系統(tǒng)中，G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起著分子開(kāi)關(guān)的作用，將信號(hào)從受體傳遞給效應(yīng)物。包括三個(gè)過(guò)程：配體（信號(hào)分子）＋受體受體的構(gòu)型改變，提高與G蛋白的親和力受體＋G蛋白受體－G蛋白復(fù)合物α亞基－GTPG蛋白活化激活效應(yīng)物（腺苷酸環(huán)化酶）●G蛋白被受體激活●G蛋白將信號(hào)向效應(yīng)物轉(zhuǎn)移●信號(hào)作用終止Gs的調(diào)節(jié)作用配體結(jié)合改變受體構(gòu)象，暴露出與Gs結(jié)合位點(diǎn)配體－受體復(fù)合物與Gs結(jié)合GDP解離，GTP取代與之結(jié)合，導(dǎo)致α亞基從Gs復(fù)合物上解離α亞基結(jié)合并活化腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，同時(shí)配體與受體解離，受體恢復(fù)原來(lái)構(gòu)象GTP水解導(dǎo)致α亞基脫離腺苷酸環(huán)化酶并與βγ復(fù)合物結(jié)合成Gs蛋白Gi的調(diào)節(jié)作用：Gi對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制通過(guò)兩條途徑：Gi的α亞基與βγ亞基解離后，①通過(guò)α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；②通過(guò)βγ亞基與游離的Gsα亞基結(jié)合，阻斷Gs的α亞基對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的活化。cAMP的合成與分解:由腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成●第二信使：cAMP●腺苷酸環(huán)化酶：跨膜蛋白，在Mg2+或Mn2+的存在下可催化ATP生成cAMP通過(guò)cAMP介導(dǎo)的激素應(yīng)答實(shí)例組織激素應(yīng)答肝腎上腺素和胰高血糖素糖原水解，葡萄糖合成糖原合成的抑制心肌腎上腺素加快收縮

腎加壓素提高表皮細(xì)胞對(duì)水的通透性脂肪腎上腺素和胰高血糖素三酰甘油降解●

cAMP的作用機(jī)制

通過(guò)活化cAMP依賴(lài)的蛋白激酶A蛋白激酶A(PKA)是由四個(gè)亞基組成的四聚體:

兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基(R亞基)兩個(gè)催化亞基(C亞基)蛋白激酶A的激活cAMP信號(hào)通路蛋白激酶A的作用機(jī)理

被激活的蛋白激酶A可以以?xún)煞N方式起作用:①PKA使其靶酶磷酸化：將ATP上的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到特定蛋白質(zhì)的絲氨酸和蘇氨酸殘基（X-Arg-(Arg/Lys)-X-(Ser/Thr)-ф）上進(jìn)行磷酸化(快速應(yīng)答）②直接激活特定的基因調(diào)控蛋白（CREB）

（慢速應(yīng)答）對(duì)代謝的調(diào)節(jié)(快速應(yīng)答）★對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用（緩慢應(yīng)答）cAMP也能啟動(dòng)基因的表達(dá)cAMP蛋白激酶A激活轉(zhuǎn)錄因子

細(xì)胞核DNA特定位點(diǎn)（cAMP反應(yīng)元件）CREB基因轉(zhuǎn)錄GsACATPcAMPCCRRCC蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核膜ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細(xì)胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)cAMP信號(hào)的終止細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的升高對(duì)細(xì)胞的代謝及基因的表達(dá)有重要影響，因此對(duì)cAMP的濃度必須進(jìn)行嚴(yán)格控制，以免細(xì)胞一直處于過(guò)敏狀態(tài)。信號(hào)解除有兩種方式●將cAMP迅速降解，通過(guò)磷酸二酯酶●通過(guò)抑制型的信號(hào)作用于RiGiGiα與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性細(xì)菌毒素對(duì)G蛋白的修飾作用(1)霍亂毒素具有ADP－核糖轉(zhuǎn)移酶活性可以催化Gs的α亞基ADP-核糖基化，使α亞基結(jié)合的GTP不能水解，因而處于持續(xù)活化狀態(tài)。(2)百日咳毒素催化Gi的α亞基ADP－核糖基化，使Gi的α亞基不能活化，阻斷了Ri受體引起的對(duì)AC的抑制作用。(二)

磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路

第二信使：IP3,二?；视虳G4，5-二磷酸磷脂酰肌醇“雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：

胞外信號(hào)分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→

→IP3

→胞內(nèi)Ca2+濃度升高

磷脂酶C(PLC)→

→DG→激活PKC→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng)→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pH

組成：受體、G蛋白、效應(yīng)物（磷脂酶C)處于靜息狀態(tài)的磷脂酰肌醇信號(hào)通路第二信使的產(chǎn)生磷脂酶C的激活:第二信使IP3/DG的生成4，5－二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2)二?；视停―G)三磷酸肌醇（IP3)

IP3啟動(dòng)第三信使Ca2+的釋放蛋白激酶C的激活蛋白激酶C非活性時(shí)是水溶性的，激活后成為膜結(jié)合酶。其激活是脂和Ca2+依賴(lài)性在IP3、DG和Ca2+共同作用下被激活作用：蛋白激酶C可將靶蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，參與細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)的調(diào)控，同時(shí)也能作用于細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，參與基因的調(diào)控。對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用①蛋白激酶C激活蛋白激酶蛋白激酶磷酸化激活特定基因表達(dá)的調(diào)控蛋白②蛋白激酶C激活基因表達(dá)調(diào)控蛋白的抑制蛋白（磷酸化）釋放基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄兩條途徑：Ca2+的作用Ca2+除了參與蛋白激酶C的激活外，在細(xì)胞分裂、分泌活動(dòng)、內(nèi)吞作用、受精、突觸傳遞、代謝以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等都有重要作用。細(xì)胞中Ca2+濃度：靜息狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞中Ca2+濃度非常低（<10-7M），細(xì)胞外和ER中Ca2+濃度要高10000倍。

細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度的調(diào)節(jié)細(xì)胞中Ca2+濃度的調(diào)節(jié)IP3受體通道氨酸激酶受體Ca2+泵ER中Ca2+泵鈣離子通道鈣調(diào)蛋白（CaM）：存在于真核細(xì)胞中與Ca結(jié)合形成Ca2+－鈣調(diào)蛋白復(fù)合物（Ca2+-CaM）激活CaM-蛋白激酶靶蛋白磷酸化影響細(xì)胞的生命活動(dòng)鈣調(diào)蛋白IP3/DG/Ca2+信號(hào)的終止DG信號(hào)的解除：（1）被DG磷酸激酶磷酸化，生成磷