免疫病理學(xué)研究進(jìn)展專家講座

免疫病理學(xué)

（Immunopathology）

研究進(jìn)展王青青wqq@浙江大學(xué)免疫學(xué)研究所醫(yī)學(xué)院科研樓B801免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第1頁參考書

Abul

K.

Abbas,

Andrew

H.

Lichtman,

Shiv

Pillai.

Cellularand

molecular

immunology.

Elsevier

Saunders

publishing.(7th

edition）Kenneth

M.

Murphy.Janeway's

Immunobiology.Garland

Science.

(8th

edition)人衛(wèi)出版社，碩士教材《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》，免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第2頁P(yáng)PT下載：王青青個(gè)人主頁/qingqingwang左下角“鏈接”中下載：課件下載，選擇“秋”文件夾驗(yàn)證碼1234免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第3頁Immunologyisthestudyofthewaysinwhichthebodydefendsitselffrominfectiousagentsandotherforeignsubstancesinitsenvironment.Immunesystem骨髓脾臟淋巴結(jié)胸腺機(jī)體識(shí)別自我與非我物質(zhì)，經(jīng)過免疫應(yīng)答來排斥非我異物，以維護(hù)本身穩(wěn)定性。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第4頁Immunology

-TheBasisofMedicinethephysiologicalfunctioningoftheimmunesysteminstatesofbothhealthanddisease;malfunctionsoftheimmunesysteminimmunologicaldisorders;thephysical,chemicalandphysiologicalcharacteristicsofthecomponentsoftheimmunesystem.免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第5頁主要免疫細(xì)胞免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第6頁免疫關(guān)鍵“自我””（self）“非我”(nonself)免疫應(yīng)答immuneresponse免疫耐受

immunetolerance)免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第7頁免疫系統(tǒng)功效生理和病理表現(xiàn)

功效免疫防御免疫穩(wěn)定免疫監(jiān)視生理性反應(yīng)(有利)抵抗、去除病原體入侵去除體內(nèi)衰老、損傷、變性細(xì)胞識(shí)別、去除體內(nèi)突變細(xì)胞病理性反應(yīng)(有害)超敏反應(yīng)(過分)

免疫缺點(diǎn)(不足)本身免疫病(過分)

發(fā)生腫瘤(不足)免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第8頁ImmuneResponse免疫應(yīng)答

Innateimmuneresponse天然

naturalimmuneresponsenon-specificimmuneresponse

Adaptiveimmuneresponse適應(yīng)性

acquiredimmuneresponsespecificimmuneresponse免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第9頁固有免疫(innateimmunity)

非特異性防御入侵病原體宿主抵抗病原體入侵第一道防線可開啟適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并參加適應(yīng)性免疫效應(yīng)過程

適應(yīng)性免疫(adaptiveimmunity)

高度特異性針對(duì)某一病原體機(jī)體取得性、抗原特異性抗病原體感染固有免疫（先天免疫）和適應(yīng)性免疫免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第10頁Innateimmuneresponse

Physiologicalbarriersskinmucousmembranes

Phagocytosispolymorphonuclearleukocytes(PMN)monocytes/macrophages

Naturalkiller(NK)cell

Complementandacutephaseproteins

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第11頁固有應(yīng)答特點(diǎn)PRR識(shí)別PAMP無clone性擴(kuò)增快速產(chǎn)生效應(yīng)無免疫耐受、無免疫記憶免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第12頁單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第13頁Dendriticcells(DC)DendriticcellswerefirstdescribedbyPaulLangerhans(Langerhanscells)inthelatenineteenthcentury.Itwasn'tuntil1973,however,thattheterm"dendriticcells"wascoinedbyRalphM.SteinmanandZanvilA.Cohn.InSteinmanwasawardedtheAlbertLaskerAwardforBasicMedicalResearchforhisdiscovery.免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第14頁InnateimmuneresponseMacrophageAttackingE.coli免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第15頁適應(yīng)性免疫靶分子———抗原效應(yīng)成份——淋巴細(xì)胞（T、B細(xì)胞）

及其產(chǎn)物（抗體等）包含體液免疫

(humoralimmunity)

細(xì)胞免疫(cellularimmunity)抗原提呈細(xì)胞Dendriticcell免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第16頁AdaptiveimmuneresponseBCR(mIg)TCRαβ免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第17頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第18頁天然免疫識(shí)別受體（Toll樣受體，TLR）：

BruceA.BeutlerJulesA.Hoffman樹突狀細(xì)胞（DC）：

RalphM.Steinman免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第19頁TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine朱爾斯·霍夫曼（JulesA.Hoffmann）于1941年生于盧森堡Echternach。他在法國(guó)斯特拉斯堡大學(xué)學(xué)習(xí)，于1969年取得博士學(xué)位。在德國(guó)馬爾堡大學(xué)從事博士后工作之后，他回到斯特拉斯堡，從1974年到年間擔(dān)任一個(gè)研究試驗(yàn)室責(zé)任人。他還擔(dān)任過斯特拉斯堡分子細(xì)胞生物學(xué)研究所主任，并在-年間擔(dān)任法國(guó)科學(xué)院院長(zhǎng)。

In1996,histeamreportedthattheTollgene,wasimportantforbattlinginfections.B.

Lemaitreetal.Cell86,973–983;1996免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第20頁布魯斯·巴特勒（BruceA.Beutler）1957年出生于美國(guó)芝加哥。1981年在芝加哥大學(xué)取得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位（MD），之后在紐約洛克菲勒大學(xué)和達(dá)拉斯德克薩斯大學(xué)從事科學(xué)工作，并發(fā)覺了LPS（細(xì)菌脂多糖）受體。從年開始，他成為美國(guó)LaJolla市斯科利普斯研究院（TheScrippsResearchInstitute）遺傳與免疫學(xué)教授。TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicineHisteameventuallyfoundLPS-sensinggene,anditlookedremarkablylikeHoffmann'sToll.識(shí)別細(xì)菌脂多糖（LPS）受體Toll-likereceptor4A.Poltoraket.al.Science282,2085–2088;1998免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第21頁TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine拉爾夫·斯坦曼（RalphM.Steinman）【已故】1943年出生于加拿大蒙特利爾，在麥吉爾大學(xué)學(xué)習(xí)生物學(xué)和化學(xué)。之后在美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，1968年取得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位（MD）。于1970年被紐約洛克菲勒大學(xué)接納，從1988年起成為免疫學(xué)教授。擔(dān)任該校免疫學(xué)與免疫性疾病中心主任。

發(fā)覺樹突狀細(xì)胞Dendriticcells,DC是開啟適應(yīng)性免疫應(yīng)答關(guān)鍵細(xì)胞R.M.SteinmanandZ.A.Cohn.J.Exp.Med.137,1142–1162;1973

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第22頁發(fā)覺了激活免疫系統(tǒng)法則，改變了我們對(duì)于免疫系統(tǒng)認(rèn)識(shí)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第23頁

Xuetao

Cao.ImmunologyinChina:thepast,presentandfuture.

NatImmunol.,9:339-342免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第24頁immunopathology-thebranchofimmunologythatdealswithpathologiesoftheimmunesystem.研究免疫系統(tǒng)功效異常和免疫應(yīng)答所引發(fā)病理現(xiàn)象科學(xué)。包括范圍較廣，包含本身免疫病、超敏反應(yīng)、免疫缺點(diǎn)、免疫增生等。免疫系統(tǒng)識(shí)別和排斥抗原性異物在多數(shù)情況下對(duì)機(jī)體是有利，不過，也有一些免疫反應(yīng)不利于機(jī)體，能引發(fā)功效紊亂或（和）組織損害，比如對(duì)移植物排斥和對(duì)本身成份免疫應(yīng)答。Immunopathology免疫病理學(xué)免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第25頁當(dāng)代免疫病理學(xué)研究逐步說明了許多長(zhǎng)久以來未被認(rèn)識(shí)疾病病因、發(fā)病機(jī)制及其本質(zhì)（分子水平），發(fā)覺許多疾病發(fā)生發(fā)展均與機(jī)體免疫狀態(tài)親密相關(guān)，為疾病防治開辟了新思緒和前景。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第26頁Immunopathology

Hypersensitivity-overactiveimmuneresponseImmunodeficiency-ineffectiveimmuneresponseAutoimmunity-inappropriatereactiontoselfantigens免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第27頁Hypersensitivity

超敏反應(yīng)免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第28頁

又稱變態(tài)反應(yīng)(allergy)，是指機(jī)體受同一抗原物質(zhì)再次刺激后產(chǎn)生一個(gè)異?；虿±硇悦庖邞?yīng)答。能引發(fā)變態(tài)反應(yīng)抗原稱做變應(yīng)原(allergen)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第29頁首次注射海葵毒素?zé)o顯著反應(yīng)再次注射?？舅卦斐晒匪劳鯮ichet和Porteir提出了過敏反應(yīng)概念，二人所以獲1913年諾貝爾獎(jiǎng)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第30頁1921年，Prausnitz將其摯友Kustner對(duì)魚過敏血清注入自已前臂內(nèi)，一定時(shí)間后將魚提取液注入相同位置，結(jié)果注射局部很快出現(xiàn)紅暈和風(fēng)團(tuán)反應(yīng)，他們將引發(fā)此反應(yīng)血清中因子稱為反應(yīng)素，這就是著名P-K試驗(yàn)。當(dāng)前臨床上用于診療變態(tài)反應(yīng)皮膚試驗(yàn)也由此衍生而來。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第31頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第32頁超敏反應(yīng)分型：1963年，Gell和Coobs依據(jù)超敏反應(yīng)發(fā)生速度、發(fā)病機(jī)理和臨床特征將超敏反應(yīng)分為I、II、III、IV型。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第33頁I型II型III型IV型免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第34頁速發(fā)型超敏反應(yīng)細(xì)胞溶解型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)I型超敏反應(yīng)IV超敏反應(yīng)III型超敏反應(yīng)II型超敏反應(yīng)直接或間接由Ig引起由T細(xì)胞引發(fā)免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第35頁第一節(jié)I型超敏反應(yīng)

又稱速發(fā)型超敏反應(yīng)。IgE牢靠地在肥大細(xì)胞表面，特異性地同進(jìn)入體內(nèi)抗原結(jié)合，促使肥大細(xì)胞釋放組胺等介質(zhì)，引發(fā)支氣管哮喘等一系列反應(yīng)，這種反應(yīng)可能是局部性，也可能是全身性。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第36頁一、發(fā)病機(jī)理I型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生可分為兩個(gè)階段：致敏階段和發(fā)敏階段（效應(yīng)階段）。致敏階段：抗原進(jìn)入機(jī)體后，誘發(fā)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，之后以其Fc段與肥大細(xì)胞表面高特異性Fc受體結(jié)合，使機(jī)體呈致敏狀態(tài)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第37頁發(fā)敏階段：再次進(jìn)入機(jī)體同一抗原與已經(jīng)結(jié)合在肥大細(xì)胞上IgE發(fā)生特異性反應(yīng)，使肥大細(xì)胞發(fā)生脫顆粒，將細(xì)胞中組胺、白三烯等物質(zhì)釋放，誘發(fā)組織反應(yīng)，使平滑肌收縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加，出現(xiàn)一系列過敏反應(yīng)癥狀過程。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第38頁

致敏階段效應(yīng)階段Th2BIL-4/IL-13Th

IgETh2

單核細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞

嗜堿性粒細(xì)胞DC巨噬細(xì)胞花粉寄生蟲產(chǎn)生變應(yīng)原體表屏障首次接觸變應(yīng)原次級(jí)淋巴器官

局部組織

血液循環(huán)

肥大細(xì)胞IgE結(jié)合FceRI陽性肥大細(xì)胞漿細(xì)胞Th2驅(qū)動(dòng)IgE應(yīng)答再次接觸變應(yīng)原APC

肥大細(xì)胞脫顆粒環(huán)境炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)白細(xì)胞趨化與活化（數(shù)小時(shí)內(nèi)）炎癥介質(zhì)對(duì)組織細(xì)胞長(zhǎng)久作用對(duì)組織中靶細(xì)胞速發(fā)效應(yīng)急性反應(yīng)（數(shù)分鐘內(nèi)）延遲相反應(yīng)（數(shù)小時(shí)內(nèi)）屢次重復(fù)接觸變應(yīng)原慢性過敏性炎癥在數(shù)天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)造成局部組織結(jié)構(gòu)永久性損傷與功能障礙IgE介導(dǎo)超敏反應(yīng)機(jī)制免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第39頁靜息肥大細(xì)胞激活后5

分鐘激活后60

分鐘免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第40頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第41頁二、常見病癥過敏性休克過敏性休克是最嚴(yán)重全身性I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，大多數(shù)患者發(fā)生于接觸變應(yīng)原后數(shù)分鐘后出現(xiàn)癥狀，如搶救不及時(shí)，可在短期內(nèi)死亡。

40年代以前，過敏性休克主要是因?yàn)樽⑸洚惙N動(dòng)物血清引發(fā)，40年代后，過敏性休克主要是因?yàn)樽⑸淝嗝顾匾l(fā)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第42頁1、血清過敏性休克

臨床上應(yīng)用動(dòng)物免疫血清，如用馬破傷風(fēng)抗毒素進(jìn)行治療或緊急預(yù)防時(shí)，可發(fā)生過敏性休克。這是因?yàn)轳R免疫血清中抗破傷風(fēng)毒素抗體對(duì)人來說是異種蛋白，含有免疫原性。休克發(fā)生速度很快，從接觸抗血清至死亡，時(shí)間間隔約為15~120分鐘不等。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第43頁2、藥品過敏性休克

這類過敏性休克以青霉素最常見，鏈霉素和頭孢類抗生素也可引發(fā)。青霉素分子同機(jī)體蛋白質(zhì)氨基發(fā)生共價(jià)結(jié)合，形成青霉噻唑蛋白，直接成為變應(yīng)原。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第44頁

任何路徑應(yīng)用青霉素，如肌肉注射、靜脈注射、口服、皮膚涂擦均能引發(fā)過敏癥發(fā)生，不過這其中以肌肉注射最為常見，而且首次注射青霉素也能夠發(fā)生過敏性休克。這是因?yàn)樵谌粘Ｉ钪锌赡芙?jīng)過一些路徑接觸過青霉素。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第45頁可使機(jī)體處于致敏狀態(tài)路徑：吸入青霉菌脫落孢子；使用被青霉素污染器皿；青霉素降解產(chǎn)物經(jīng)空氣吸入。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第46頁過敏性休克搶救辦法：中止注射；在注射部位近心端扎止血帶；皮下注射0.1%腎上腺素0.5ml。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第47頁皮膚超敏反應(yīng)

這是最常見皮膚變態(tài)反應(yīng)性疾病，約70%病人有陽性家族史。病變以皮疹為主，特點(diǎn)是猛烈瘙癢；易發(fā)于肘窩、頸部和面部；大多數(shù)病人間歇發(fā)作。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第48頁

成人型皮損表現(xiàn)不泛發(fā)融合扁平丘疹，病損皮膚增厚苔蘚化。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第49頁食物變態(tài)反應(yīng)

少數(shù)人吃了魚、蝦、蟹、牛奶等后可出現(xiàn)腹痛、腹等癥狀，個(gè)別嚴(yán)重者甚至發(fā)生過敏性休克。防治這類變態(tài)反應(yīng)最有效方法是早確定致敏食物，防止食用；食物煮熟后其變應(yīng)原性約降低50%，提倡熟食。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第50頁昆蟲變態(tài)反應(yīng)

這類變應(yīng)反應(yīng)是由昆蟲分泌物、排泄物及蟲體引發(fā)變態(tài)反應(yīng)。致敏昆蟲蜜蜂、大蜂、黃蜂、細(xì)腰蜂、蟑螂、螞蟻等。昆蟲叮蜇引發(fā)急性全身性反應(yīng)有過敏性休克特征。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第51頁

普通昆蟲變態(tài)反應(yīng)在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)可自行消退，但少數(shù)患者可出現(xiàn)致命性反應(yīng)，美國(guó)每年約有40人死于昆蟲叮蜇。首先是由昆蟲毒素作用所致；另首先是因?yàn)榛颊邫C(jī)體不能有效地滅活蟲體特異性抗原物質(zhì)所致。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第52頁I型超敏反應(yīng)防治標(biāo)準(zhǔn)找出變應(yīng)原，防止接觸；皮膚試驗(yàn)；特異性脫敏敏療法，利用小劑量變應(yīng)原屢次注射可到達(dá)脫敏目標(biāo)；藥品治療。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第53頁第二節(jié)II型超敏反應(yīng)

某一細(xì)胞或組織抗體與此細(xì)胞或組織反應(yīng)并對(duì)其造成損傷過程稱為II型變態(tài)反應(yīng)，又稱細(xì)胞溶解型變態(tài)反應(yīng)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第54頁一、發(fā)病機(jī)制

引發(fā)II型超敏反應(yīng)變應(yīng)原為細(xì)胞表面抗原。變應(yīng)原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體IgG和IgM，該類抗體含有補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)，抗體與位于細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，可經(jīng)過激活補(bǔ)體經(jīng)典路徑，造成靶細(xì)胞裂解。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第55頁細(xì)胞表面抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG、IgMY補(bǔ)體細(xì)胞溶解免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第56頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第57頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第58頁二、常見病癥輸血反應(yīng)A型血A型血抗原A型血輸入B型血體內(nèi)B型血體內(nèi)存在抗A抗體補(bǔ)體抗原抗體反應(yīng)輸血活化血細(xì)胞溶解免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第59頁新生兒溶血癥新生兒溶血癥大多發(fā)生在Rh陰性母親妊娠Rh陽性胎兒，尤其是再次妊娠胎兒。當(dāng)首次妊娠分娩時(shí)，因其產(chǎn)道損傷或胎盤剝離出血，胎兒Rh陽性紅細(xì)胞進(jìn)入母體，引發(fā)抗Rh抗體IgG產(chǎn)生；當(dāng)再次妊娠時(shí)，如胎兒仍是Rh陽性胎兒，則母體IgG抗體經(jīng)過胎盤，進(jìn)入胎兒體內(nèi)與胎兒Rh陽性紅細(xì)胞結(jié)合，造成紅細(xì)胞破壞，故胎兒出生后發(fā)生新生兒溶血癥。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第60頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第61頁

母體內(nèi)IgG與胎兒體內(nèi)Rh抗原結(jié)合，造成胎兒出生后發(fā)生新生兒溶血癥。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第62頁第三節(jié)III型超敏反應(yīng)

抗體與抗原分子結(jié)合成免疫復(fù)合物后，沉積于全身或局部血管基底膜，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，吸引白細(xì)胞和血小板聚集，造成在復(fù)合物沉積部位出現(xiàn)一系列炎癥反應(yīng)，這種病理反應(yīng)被稱為III型變態(tài)反應(yīng)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第63頁III型超敏反應(yīng)

---免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)Arthus反應(yīng)及類Arthus反應(yīng)血清?。╯erumsickness）細(xì)菌或者病毒感染后腎小球腎炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第64頁一、發(fā)病機(jī)制

體內(nèi)抗原與對(duì)應(yīng)抗體結(jié)合成免疫復(fù)合物后，大部分被吞噬細(xì)胞所去除，不過一些較小分子免疫復(fù)合物不易被去除，它們隨血流沉積于毛細(xì)血管基底膜、腎臟、關(guān)節(jié)等處，并經(jīng)過活化補(bǔ)體、趨化中性粒細(xì)胞而引發(fā)炎癥。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第65頁

抗原抗體復(fù)合物形成抗原多于抗體

抗原與抗體數(shù)量相當(dāng)抗原少于抗體免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第66頁Arthus’sreaction經(jīng)抗原重復(fù)免疫之后,注射抗原皮下出現(xiàn)局部紅腫、出血和壞死等猛烈炎癥反應(yīng)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第67頁C3aC5a

肥大細(xì)胞

血小板補(bǔ)體抗體抗原內(nèi)皮細(xì)胞

復(fù)合物血管活性胺C5a

中性粒細(xì)胞

血小板凝聚

免疫復(fù)合物沉淀趨化活性酶微血栓形成基底膜血管壁12免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第68頁免疫復(fù)合物型腎小球腎炎

常見于A族溶血性鏈球菌感染后2-3周?？贵w與鏈球菌可溶性抗原形成復(fù)合物，沉積于腎小球基底膜處。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第69頁RA和SLE

本身抗體與可溶性本身抗原形成免疫復(fù)合物，沉積于皮下、關(guān)節(jié)和腎小球基底膜等處。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第70頁二、常見病癥血清病首次注射較大劑量含抗毒素馬血清7~14天后發(fā)生，這是因?yàn)楫a(chǎn)生抗體與還未完全排出含抗毒素馬血清形成中等大小免疫復(fù)合物所致。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第71頁Arthus反應(yīng)此病癥在抗原注射時(shí)發(fā)生，機(jī)體屢次注射相同抗原時(shí)，因?yàn)榭乖煌Ｏ蜓軆?nèi)滲透，血液中抗體由血管壁向外擴(kuò)散，在血管基底膜上便會(huì)出現(xiàn)抗原抗體復(fù)合物，激活補(bǔ)體，使血管基底膜細(xì)胞破裂，最終造成壞死性血管炎甚至是潰瘍。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第72頁Authus反應(yīng)免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第73頁系統(tǒng)性紅斑狼瘡體內(nèi)核物質(zhì)和抗核抗體形成免疫復(fù)合物重復(fù)沉積于腎小球、關(guān)節(jié)等處，從而引發(fā)腎小球腎炎、關(guān)節(jié)炎等癥。該病經(jīng)典特征是面部蝴蝶斑，此病多見于年輕女性。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第74頁

患系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者指骨，在指骨關(guān)節(jié)處可見顯著沉積物。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第75頁第四節(jié)IV型超敏反應(yīng)IV型超敏反應(yīng)與前三種類型超敏反應(yīng)不一樣，前三種超敏反應(yīng)都是直接或間接由抗體分子介導(dǎo)，而IV型超敏反應(yīng)是由致敏T細(xì)胞介導(dǎo)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第76頁機(jī)體反抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答后，T細(xì)胞造成與抗體無關(guān)組織傷害稱為IV型變態(tài)反應(yīng)；因?yàn)榇朔N變態(tài)反應(yīng)是變應(yīng)原再次刺激機(jī)體后24~48小時(shí)后發(fā)生，所以稱做遲發(fā)型超敏反應(yīng)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第77頁一、發(fā)病機(jī)制變應(yīng)原首次進(jìn)入體內(nèi)造成T細(xì)胞處于致敏狀態(tài)變應(yīng)原再次進(jìn)入體內(nèi)造成T細(xì)胞分泌淋巴毒素造成局部炎癥發(fā)生組織損傷免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第78頁二、常見病癥接觸性皮炎小分子化學(xué)物質(zhì)（藥品、染料、油漆、羽毛）與皮膚長(zhǎng)久接觸而引發(fā)。這類分子與皮膚含有親合性，可經(jīng)過與表皮角質(zhì)蛋白結(jié)合后形成完全抗原，進(jìn)入淋巴結(jié)使T細(xì)胞致敏。致敏T細(xì)胞隨血液循環(huán)分布至全身，再次接觸這些變應(yīng)原時(shí)就會(huì)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第79頁

因?yàn)榻佑|羽毛而引發(fā)接觸性皮炎免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第80頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第81頁移植排斥反應(yīng)

供體特異性HLA作為變應(yīng)原，刺激受體產(chǎn)生對(duì)應(yīng)致敏T細(xì)胞，造成IV型超敏反應(yīng)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第82頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第83頁自身免疫病

autoimmunedisease

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第84頁1959年，Burnet依據(jù)免疫耐受試驗(yàn)研究結(jié)果，提出了本身免疫耐受概念。試驗(yàn)也證實(shí)，一些近交系小鼠能對(duì)本身MHC分子和本身抗原復(fù)合物發(fā)生反應(yīng)T細(xì)胞，在胸腺內(nèi)發(fā)育階段即被消除，從而支持了相關(guān)本身免疫耐受機(jī)制“禁忌細(xì)胞系”學(xué)說。

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第85頁*中樞性免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟T、B細(xì)胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟T、B細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成免疫耐受。本身免疫耐受機(jī)制免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第86頁Centralandperipheraltolerance免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第87頁

胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對(duì)該抗原特異性細(xì)胞克隆即被去除或被“禁閉”，機(jī)體將該抗原視為本身成份，出生后將不對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。中樞免疫耐受：克隆去除學(xué)說（clonaldeletiontheory）免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第88頁中樞免疫耐受克隆去除學(xué)說（陰性選擇）本身反應(yīng)性T、B細(xì)胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表示本身抗原肽-MHC分子/本身抗原肽呈高親協(xié)力結(jié)合，從而開啟細(xì)胞程序性死亡，致克隆去除。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第89頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第90頁Clonaldeletion:

negativeselectioninthethymus免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第91頁NegativeselectionofBcellsin

bonemarrow免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第92頁外周免疫耐受本身反應(yīng)性T及B細(xì)胞逃避中樞耐受原因

胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞不表示一些外周器官組織特異性抗原或機(jī)體成熟后表示抗原；本身抗原表示水平太低或與TCR/BCR親和力低。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第93頁

（二）外周耐受形成指成熟T/B細(xì)胞碰到抗原刺激后不產(chǎn)生免疫應(yīng)答

1、克隆去除clonedeletion

指對(duì)組織特異性本身抗原具高親和力T細(xì)胞克隆，在特異性本身抗原濃度高時(shí)，抗原經(jīng)APC提呈，使T細(xì)胞在外周淋巴器官中被去除。外周B細(xì)胞被本身抗原激活而高表示Fas，而激活T細(xì)胞高表示FasL，以致表示FasB細(xì)胞凋亡。

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第94頁2、免疫忽略immunologicalignorance

指T細(xì)胞克隆對(duì)組織特異性本身抗原親和力低，或特異性本身抗原濃度低時(shí)，抗原經(jīng)APC提呈，不能把T細(xì)胞從外周淋巴器官中被去除，結(jié)果使本身反應(yīng)性T細(xì)胞與對(duì)應(yīng)組織特異性本身抗原并存，在正常情況下不引發(fā)本身免疫病。原因：①本身抗原濃度低，免疫原性弱；②一些本身抗原不能被APC加工處理和遞呈；③生理性屏障免疫忽略狀態(tài)下本身反應(yīng)性T細(xì)胞可因感染（分子模擬）而活化，引發(fā)本身免疫病。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第95頁

3、克隆無能（cloneanergy）或克隆不活化：只有第一信號(hào)而無第二信號(hào)時(shí)，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)路徑早期中止，細(xì)胞不能充分活化狀態(tài)。原因：①多數(shù)組織細(xì)胞雖表示本身抗原，但不表示協(xié)同刺激分子②不成熟DC提呈本身抗原，也不表示協(xié)同刺激分子。

4、耐受分離針對(duì)本身抗原B細(xì)胞得不到T細(xì)胞輔助，如T細(xì)胞不表示CD40L。

5、抑制性T細(xì)胞免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第96頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第97頁調(diào)整性T細(xì)胞（RegulatoryTcells,Treg）免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第98頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第99頁6、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中負(fù)調(diào)控分子表示不足或缺點(diǎn)，易破壞免疫耐受。如：CTLA-4,PD-1免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第100頁研究發(fā)覺，本身耐受又是相正確，“禁忌”克隆消除只是形成本身免疫耐受原因之一。在正常人和動(dòng)物體內(nèi)存在各種本身反應(yīng)性T細(xì)胞(autoreactiveTcell，ART)、本身反應(yīng)性B細(xì)胞(ARB)和本身抗體，它們并非是異?，F(xiàn)象，而是屬于正常免疫應(yīng)答。ART細(xì)胞：指能對(duì)本身Ag識(shí)別和產(chǎn)生應(yīng)答

T細(xì)胞。

ARB細(xì)胞：指能產(chǎn)生本身抗體B細(xì)胞。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第101頁

一、概念本身免疫：機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別本身成份，產(chǎn)生針對(duì)本身成份抗體或細(xì)胞免疫現(xiàn)象，稱為本身免疫。

本身免疫病：免疫調(diào)整功效紊亂，引發(fā)過分本身免疫反應(yīng)，造成器質(zhì)性損害和功效障礙者。天然本身抗體(naturalautoantibody，NAA)：指在正常機(jī)體內(nèi)含有一些本身抗體，它們效價(jià)低，不足以引發(fā)本身組織損傷，但可幫助去除衰老蛻變本身成份。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第102頁二、本身免疫病分類及共同特征(一)分類1.原發(fā)性常為特發(fā)性，與外因無顯著關(guān)系，而與遺傳原因親密相關(guān)。

(1)器官特異性：本身Ag和病變局限于同一器官。如喬本甲狀腺炎、胰島素依賴型糖尿病、多發(fā)性硬化癥。(2)非器官特異性：本身Ag和病變常呈全身分布。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)關(guān)。2.繼發(fā)性普通由特定外因所致，當(dāng)誘因除去后常能治愈，普通預(yù)后良好。

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第103頁兩類常見本身免疫病及其對(duì)應(yīng)本身抗原本身免疫病本身抗原器官特異性本身免疫病：

慢性甲狀腺炎甲狀腺球蛋白、微粒體、細(xì)胞膜表面抗原毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┘谞钕偌?xì)胞表面TSH受體原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮（Addison?。┠I上腺細(xì)胞惡性貧血胃壁細(xì)胞、內(nèi)因子慢性潰瘍性結(jié)腸炎結(jié)腸上皮細(xì)胞男性自發(fā)性不育癥精子青少年型胰島素依賴性糖尿病胰島細(xì)胞胰島素低抗型糖尿病胰島素受體重癥肌無力乙酰膽堿受體本身免疫性溶血性貧血紅細(xì)胞特發(fā)性血小板降低性紫癜血小板干燥綜合征（Sjogrenssyndrome）唾液腺管、細(xì)胞核、甲狀腺球蛋白非器官特異性本身免疫病：

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎變性IgG系統(tǒng)紅斑狼瘡核成份、細(xì)胞漿成份（線粒體、微粒體）免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第104頁(二)基本特征

1.病程重復(fù)發(fā)作、慢性遷延

2.血清Ig升高本身抗體↑、與本身成份

起反應(yīng)致敏淋巴細(xì)胞

3.重合一個(gè)患者同時(shí)患兩種或更多屬同

一類本身免疫病

4.治療皮質(zhì)激素或其它免疫抑制劑能緩解

5.與遺傳、性別和年紀(jì)相關(guān)

6.在動(dòng)物突驗(yàn)中可復(fù)制相同病理模型，給正常

動(dòng)物注患病動(dòng)物血清或淋巴細(xì)胞可使疾病轉(zhuǎn)移。

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第105頁三、本身免疫病發(fā)病機(jī)制(一)抗原原因1.

本身Ag性質(zhì)改變(1)物理化學(xué)藥品甲基多巴改變RBC表面Rh系統(tǒng)e抗原肼苯達(dá)嗪能與細(xì)胞內(nèi)組蛋白或DNA結(jié)合，形成核抗原。

(3)生物細(xì)菌感染、病毒感染免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第106頁2.交叉抗原作用分子模擬molecularmimicry

乙型溶血性鏈球菌與人心肌Ag；致腎炎鏈球菌與腎小球基底膜；

機(jī)制：外來交叉Ag激活→Th細(xì)胞旁路→B細(xì)胞→本身抗體→本身免疫病免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第107頁微生物和人組織蛋白相同分子片段蛋白質(zhì)分子氨基酸片段氨基酸序列CMVIE279~88PDPLGRPDEDHLA-DR60~69VTELGRPDAEPolioV.VP270~79STTKESRGTT乙酰膽堿受體176~185TVIKESRGTK乳頭瘤V.E276~85SLHLESLKDS胰島素受體66~75VYGLESLKDLHIVP24160~167GVETTTPS人IgG恒定區(qū)466~473GVETTTPS麻疹V.P313~20LECIRALK髓鞘堿性蛋白18~25LECIRACK免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第108頁本身免疫性疾病交叉反應(yīng)序列蛋白起源風(fēng)濕熱QKMRRDLEEKGLRRDLDA人肌球蛋白鏈球菌細(xì)胞壁蛋白多發(fā)性硬化VVHFFKNIVVYHFVKKHV人髓磷脂堿蛋白EB病毒蛋白大鼠多發(fā)性硬化YGSLPQKSQRTQDENYGCLLPRNPRTEDQN大鼠髓磷脂堿蛋白肺炎衣原體蛋白小鼠炎癥性腸病NISDANAASIA小鼠熱休克蛋白分枝桿菌蛋白人體內(nèi)與病原體氨基酸序列（表位）相同本身蛋白成份及相關(guān)疾病免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第109頁3.隱蔽Ag釋放眼晶狀體蛋白，葡萄膜色素Ag，甲狀腺球蛋白，精子等。4.表位擴(kuò)展

epitopespreading

抗原決定簇可分為優(yōu)勢(shì)決定簇和隱蔽決定簇。前者在接觸抗原初始階段誘發(fā)免疫應(yīng)答后者在后續(xù)階段誘發(fā)免疫應(yīng)答針對(duì)本身抗原隱蔽決定簇T細(xì)胞克隆可能逃避胸腺陰性選擇，而成為本身反應(yīng)性T細(xì)胞。在本身免疫病發(fā)生過程中，這種細(xì)胞會(huì)不停識(shí)別本身抗原隱蔽決定簇，這一現(xiàn)象稱為表位擴(kuò)展。表位擴(kuò)展參加SLE、RA、多發(fā)性硬化和胰島素依賴性糖尿病發(fā)生。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第110頁(二)機(jī)體免疫功效異常1.MHC-Ⅱ類Ag表示↑

甲狀腺上皮細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腦細(xì)胞等在發(fā)生器官特異性本身免疫病時(shí)，常MHC-Ⅱ類Ag表示↑。病毒感染細(xì)胞可因受CKs作用而表示MHC-Ⅱ類分子，這些細(xì)胞可成為本身Ag遞呈細(xì)胞.免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第111頁2.免疫調(diào)整異常調(diào)整性T細(xì)胞亞群異常調(diào)整性T細(xì)胞是一含有免疫調(diào)整（或免疫抑制）作用細(xì)胞群，能夠主動(dòng)抑制本身反應(yīng)性T細(xì)胞活化，維持本身免疫耐受，預(yù)防本身免疫病發(fā)生。

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第112頁調(diào)整性T細(xì)胞（RegulatoryTcells,Treg）免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第113頁Treg經(jīng)過直接接觸方式或經(jīng)過分泌IL-10、TGF-b等細(xì)胞因子抑制T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC和B細(xì)胞活化、增殖及細(xì)胞因子產(chǎn)生。靜息狀態(tài)下，Treg細(xì)胞約占外周T細(xì)胞總數(shù)5~10%，絕大多數(shù)起源于胸腺，為自然調(diào)整性T細(xì)胞（naturalTreg，nTreg）。在新生期切除小鼠胸腺將造成這群細(xì)胞缺失和本身免疫病。在適當(dāng)誘導(dǎo)條件下，外周初始CD4+T細(xì)胞受外來抗原刺激后也能分化成含有抑制活性細(xì)胞，即所謂“誘導(dǎo)性調(diào)整性T細(xì)胞（inducibleTreg，iTreg）”。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第114頁(1)CD4+CD25+FoxP3+調(diào)整性T細(xì)胞異常占CD4+T細(xì)胞5％～10％，其數(shù)量及活性足以抑制本身免疫性疾病發(fā)生。

多數(shù)易感個(gè)體中，環(huán)境原因和基因異常會(huì)影響胸腺內(nèi)CD4+CD25+T細(xì)胞產(chǎn)生，抑制其發(fā)育，改變其調(diào)整活性，易引發(fā)本身免疫性疾病。

動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，化療藥品、病毒感染、電離輻射等破壞CD4+CD25+T細(xì)胞，也可引發(fā)本身免疫性疾病。且CD4+CD25+T細(xì)胞數(shù)量降低和功效破壞愈嚴(yán)重、時(shí)間愈長(zhǎng)，特異性本身免疫性疾病發(fā)病率就愈高。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第115頁(2)CD8+CD28-調(diào)整性T細(xì)胞異常在多發(fā)性硬化癥、不足回腸炎、重癥肌無力復(fù)發(fā)病例及SLE患者體內(nèi)CD8+CD28-調(diào)整性T細(xì)胞數(shù)量顯著下降或功效降低?；蚯贸囼?yàn)也證實(shí)，

CD8基因敲除小鼠發(fā)生本身免疫性腦髓炎幾率顯著提升，給這種小鼠輸注CD8+CD28-調(diào)整性T細(xì)胞將顯著抑制本身免疫性腦髓炎發(fā)生和發(fā)展。

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第116頁(3)Tr1、Th3調(diào)整性T細(xì)胞異常Tr1、Th3是取得性調(diào)整性T細(xì)胞。Trl主要特征是：CD4+CD45RBlow、低增殖能力、分泌高水平IL-10、低水平IL-2，正常水平TGF-β，不產(chǎn)生IL-4。Th3區(qū)分于Trl主要在于其分泌高水平TGF-β。Tr1、Th3調(diào)整性T細(xì)胞數(shù)量降低或功效異常，可造成本身免疫病發(fā)生。

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第117頁本身免疫中Treg缺點(diǎn)及原因本身反應(yīng)性T細(xì)胞受Treg調(diào)控，Treg負(fù)性調(diào)控缺點(diǎn)可造成AID。Treg缺點(diǎn)表現(xiàn)為：Treg發(fā)育、增殖或存活不良造成Treg數(shù)量下降；Treg本身功效缺點(diǎn)；病理性效應(yīng)性T細(xì)胞抵抗Treg抑制。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第118頁（4）Th17細(xì)胞異常Th17是參加各種慢性炎癥反應(yīng)和AID主要成份。Th17經(jīng)過產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子和趨化因子（IL-17、IL-21、IL-22、IL-26、CXCL8、TNF-α等），作用于免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞，參加本身抗體產(chǎn)生、本身反應(yīng)性T細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)及組織損傷。Th17與Treg在功效上相互拮抗。Th17似乎是AID開啟細(xì)胞，而Treg可減輕Th17所誘發(fā)AID癥狀，二者之間平衡可能對(duì)維持機(jī)體免疫自穩(wěn)和防治AID含有主要意義。比如，PBC患者外周血中Th17數(shù)量、RORγt以及促其分化細(xì)胞因子水平均升高，而Treg數(shù)量和Foxp3表示則下降，這種Th17/Treg百分比失衡可能與PBC發(fā)病相關(guān)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第119頁Th17細(xì)胞在EAE起始及效應(yīng)階段A.在外周淋巴器官，APC將本身抗原（髓磷脂成份）提呈給本身反應(yīng)性T細(xì)胞，造成Th1和Th17細(xì)胞激活并增殖。B.在第一次發(fā)作中，激活CCR6+Th17穿過脈絡(luò)叢血管壁，向表示CCL20（CCR6配體）脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞遷移。在蛛網(wǎng)膜下腔，巨噬細(xì)胞刺激抗原特異性Th17細(xì)胞增殖。C.在第二次發(fā)作中，Th17細(xì)胞經(jīng)過上調(diào)黏附分子吸附在血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞，并穿過毛細(xì)血管內(nèi)皮；C.一旦活化Th17進(jìn)入腦組織，將會(huì)被中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）局部APC提呈同系抗原深入激活；大量激活Th17細(xì)胞和其它炎性細(xì)胞遷移至CNS實(shí)質(zhì)，造成脫髓鞘等組織損傷，最終造成神經(jīng)功效障礙。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第120頁(5)NKT細(xì)胞異常NKT細(xì)胞含有NK和T細(xì)胞分子標(biāo)志，由CDld限制性糖脂激活；TCR激活后含有細(xì)胞毒性和免疫調(diào)整作用，分泌各種細(xì)胞因子，如：IL-4、IL-10、TGF-β等。試驗(yàn)證實(shí)，NKT細(xì)胞含有免疫調(diào)整作用，能預(yù)防本身免疫病發(fā)生。

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第121頁(6)Th1/Th2細(xì)胞亞群平衡異常Th1細(xì)胞因子主要參加器官特異性本身免疫病，如胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、多發(fā)性硬化(MS)、甲狀腺疾病及葡萄膜炎等；Th2細(xì)胞因子在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和過敏性疾病中占優(yōu)勢(shì)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第122頁3.協(xié)同刺激分子異常表示

B7分子高水平表示B7分子胰島β細(xì)胞可激活

T細(xì)胞

CTLA-4不但對(duì)T細(xì)胞活化起負(fù)向調(diào)整作用，還可介導(dǎo)本身免疫耐受，所以CTLA-4可能與T細(xì)胞介導(dǎo)本身免疫性疾病相關(guān)。如CILA-4基因多態(tài)性與Grave’s病、IDDM、本身免疫性甲狀腺炎、重癥肌無力、Addison綜合征等相關(guān)。多發(fā)性肌炎、SLE患者CTLA4表示顯著增多。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第123頁4.多克隆激活作用

一些病毒(EB病毒、HIV)、細(xì)菌內(nèi)毒素、sAg均可成為多克隆激活劑。如EB病毒所致傳染性單核細(xì)胞增多癥患者常伴本身免疫性溶血性貧血和血小板降低性紫癜；艾滋病患者早期出現(xiàn)抗血小板、抗紅細(xì)胞、抗心肌磷脂和抗核等本身抗體，晚期則出現(xiàn)針對(duì)T細(xì)胞本身抗體。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第124頁5.細(xì)胞凋亡路徑異常

(1)線粒體通路異常在線粒體通路中發(fā)揮作用分子很多，如細(xì)胞色素C、凋亡蛋白酶活化因子（Apaf-1）、caspase、凋亡誘導(dǎo)因子、Bcl-2家族等。其中，Bcl-2家族介導(dǎo)細(xì)胞凋亡異?？赡茉诒旧砻庖卟“l(fā)病中起一定作用。Bcl-2參加調(diào)控淋巴細(xì)胞克隆選擇、免疫記憶和保持免疫系統(tǒng)本身穩(wěn)定。甲狀腺炎甲狀腺細(xì)胞中Bcl-2等抗凋亡基因受到損害免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第125頁(2)死亡受體通路異常主要死亡受體有TNFR-1和Fas，其對(duì)應(yīng)配體為TNF和FasL。在死亡受體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡通路中與本身免疫病關(guān)系最親密也最明確是Fas介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Fas和FasL結(jié)合，可直接使表示Fas抗原細(xì)胞凋亡

Fas/FasL基因突變或缺點(diǎn)患者，因?yàn)榧せ钫T導(dǎo)本身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞凋亡受阻，易發(fā)生各種本身免疫病

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第126頁6.固有免疫在AID中作用（1）APCPRR通路活化PRR信號(hào)促進(jìn)APC(主要是DC)成熟，上調(diào)表示B7等共刺激分子，并將抗原肽-MHC分子復(fù)合物提呈給T細(xì)胞，使本身反應(yīng)性T細(xì)胞被活化。另首先，成熟DC分泌大量促炎細(xì)胞因子，使本身反應(yīng)性T細(xì)胞逃離Treg控制而活化?；罨?yīng)性T細(xì)胞遷移到表示本身抗原靶組織，可直接破壞靶細(xì)胞，或促進(jìn)本身抗體產(chǎn)生?；罨疍C也可產(chǎn)生IL-6、CCL2等炎癥細(xì)胞因子而引發(fā)本身組織損傷。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第127頁TLR信號(hào)在T細(xì)胞介導(dǎo)AID中作用A。TLR刺激可使DC充分成熟，并向淋巴組織遷移。B。TLR刺激可使調(diào)整性T細(xì)胞（Treg）增殖，并短暫地失去抑制功效和Foxp3表示，當(dāng)無TLR刺激時(shí)，抑制功效和Foxp3表示恢復(fù)，Treg數(shù)量增加使抑制功效加強(qiáng)。TLR刺激可使效應(yīng)性T細(xì)胞快速增殖并上調(diào)抗凋亡因子。本身反應(yīng)性T細(xì)胞活化、增殖，以及對(duì)TLR刺激信號(hào)刺激閾值降低，將造成本身免疫反應(yīng)或組織損傷。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第128頁非免疫細(xì)胞PRR通路活化上皮細(xì)胞(呼吸道上皮、膽管上皮、胃腸道上皮等)、內(nèi)皮細(xì)胞(血管內(nèi)皮等)、胰島細(xì)胞等都可表示PRR，在各種內(nèi)源或外源性配體剌激下，PRR下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被活化，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，包含炎癥因子和趨化因子，如IL-1、IL-6、TNF，IL-25、IL-33、CCL17、CCL20、β-防御素等，經(jīng)過與免疫細(xì)胞相互作用，造成本身組織損傷。T細(xì)胞或B細(xì)胞PRR通路活化

如效應(yīng)性T細(xì)胞可表示TLR1~9，在其配體刺激下，可對(duì)T細(xì)胞發(fā)揮共剌激效應(yīng)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖、分化和產(chǎn)生細(xì)胞因子。Treg可表示TLR4、5、6、8、10，其信號(hào)通路活化，可短時(shí)抑制Treg功效，打破效應(yīng)細(xì)胞與調(diào)整細(xì)胞間平衡，引發(fā)組織損傷。B細(xì)胞可表示TLRI、2、6、7、9、10等，參加一些AID發(fā)生發(fā)展。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第129頁非免疫細(xì)胞PRR通路活化

上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(血管內(nèi)皮等)、胰島細(xì)胞等都可表示PRR，在各種內(nèi)源或外源性配體剌激下，PRR下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被活化，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，包含炎癥因子和趨化因子，經(jīng)過與免疫細(xì)胞相互作用，造成本身組織損傷。。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第130頁(三)遺傳原因人類本身免疫病常有家族遺傳傾向性，在有本身免疫病家族史人群中本身免疫病發(fā)病率較高，如Grave’s病、本身免疫性甲狀腺炎、IDDM等都有家族遺傳傾向性。同卵雙生子都發(fā)生IDDM、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和SLE機(jī)會(huì)約20％，而異卵雙生子發(fā)生同類疾病機(jī)會(huì)僅5％免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第131頁各種本身免疫病發(fā)生率與一些HLA檢出率呈正相關(guān)

如強(qiáng)直性脊柱炎與HLA-B27基因:B*2705,B*2704,B*2702正相關(guān)

B*2706,B*2709負(fù)相關(guān)

SLE、重癥肌無力與DR3；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與DR4

原因：現(xiàn)認(rèn)為與一些個(gè)體HLA分子適合遞呈一些本身抗原肽相關(guān)

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第132頁本身免疫性疾病HLA等位基因本身免疫性疾病HLA等位基因強(qiáng)直性脊椎炎HLA-B27重癥肌無力HLA-B7、B8、DR2、DR3Crohn’s病HLA-BRB1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎HLA-DR4肺出血腎炎綜合征HLA-DR2多發(fā)性硬化HLA-DR2Craves’病HLA-DR3干燥綜合征HLA-DR3橋本氏甲狀腺炎HLA-DR3、DR5系統(tǒng)性紅斑狼瘡HLA-DR2、DR3Ⅰ型糖尿病HLA-DR3、DR4急性前葡萄膜炎HLA-B27表20-1與HLA呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)性本身免疫性疾病與HLA呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)性本身免疫性疾病免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第133頁與AID相關(guān)其它基因除HLA以外，與AID相關(guān)多態(tài)性基因還有一些補(bǔ)體基因、TCR多態(tài)性基因、細(xì)胞因子基因、Fc受體基因及凋亡相關(guān)基因等。比如，F(xiàn)as/FαsL基因缺點(diǎn)者，其活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡(AICD)機(jī)制出現(xiàn)障礙，使本身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞凋亡受阻，易發(fā)生本身免疫性淋巴細(xì)胞增殖綜合征和SLE等；CTLA-4基因異常與糖尿病及本身免疫性甲狀腺炎相關(guān)；補(bǔ)體C1或C2純合子基因缺點(diǎn)時(shí)，因?yàn)槊庖邚?fù)合物去除功效障礙，易患SLE等。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第134頁全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genomewideassociationstudies，GWAS）出現(xiàn)于年，為全方面系統(tǒng)研究復(fù)雜疾病遺傳原因掀開了新一頁。自年開始，GWAS已被用于研究各種AID相關(guān)基因，在I型糖尿病(IDDM)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多發(fā)性硬化癥（MS）及克隆氏?。–D）等各種AID中發(fā)覺了幾百個(gè)AID易感基因位點(diǎn)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第135頁(四)其它原因1.生理性原因年紀(jì)本身免疫病發(fā)病率隨年紀(jì)增加而增高，這可能是因?yàn)槔夏耆诵叵俟πУ拖乱l(fā)免疫系統(tǒng)功效紊亂所致。性別

女性發(fā)生多發(fā)性硬化癥和SLE可能性比男性大10～20倍。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第136頁2.神經(jīng)內(nèi)分泌原因免疫細(xì)胞表面有各種神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素受體各種神經(jīng)內(nèi)分泌激素如皮質(zhì)類固醇、性激素、催乳素、P物質(zhì)和β-內(nèi)啡肽等可經(jīng)過與免疫細(xì)胞表面對(duì)應(yīng)受體結(jié)合而影響免疫細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和分化成熟。皮質(zhì)類固醇(CS)

抑制Th1，使Th1和Th2平衡失調(diào)。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第137頁(2)催乳素(PRL)PRL過高能抑制細(xì)胞免疫，而促進(jìn)體液免疫,故哺乳期婦女RA發(fā)病率提升5倍。(3)性激素雌激素：抑制細(xì)胞免疫，抑制循環(huán)IC去除，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生Ab。雄激素：增強(qiáng)細(xì)胞免疫，加緊循環(huán)IC去除。(4)P物質(zhì)(SP)和β-內(nèi)啡肽

SP：刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2β-內(nèi)啡肽：抑制免疫細(xì)胞釋放IL-2及IL-2R表示免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第138頁四、本身免疫反應(yīng)引發(fā)組織損傷機(jī)制

(一)本身抗體對(duì)細(xì)胞溶解作用Ⅱ型補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用、ADCC

(二)IC對(duì)組織損傷作用Ⅲ型(三)致敏T細(xì)胞對(duì)組織損傷作用Ⅳ型免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第139頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第140頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第141頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第142頁免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第143頁治療標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防和控制微生物感染可預(yù)防本身免疫病發(fā)生免疫抑制劑是治療本身免疫性疾病有效藥品細(xì)胞因子及其受體阻斷劑能夠治療本身免疫病免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第144頁(一)免疫抑制1.化學(xué)藥品2.生物制劑單抗、細(xì)胞因子(CKs)、sCKR例：①抗TNF、sTNFRTNFα為高效致炎因子參加CNS病變

應(yīng)用：RA非常有效MS少數(shù)報(bào)道

FDA同意2個(gè)制劑a.抗TNF單抗(infliximab)b.人TNF受體融合蛋白(etanercept)

②IFN-β

能抑制MO/MΦ、內(nèi)皮細(xì)胞表面MHC-Ⅱ類分子表達(dá),從而抑制抗原遞呈。能抑制T細(xì)胞表面分子表示、增殖及分泌CKs

應(yīng)用：重組IFN-β治療MS免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第145頁

③

抗IL-1、重組IL-10治療本身免疫性關(guān)節(jié)炎

④協(xié)同刺激分子(B7-CD28/CTLA4)和粘附分子(LFA-1/ICAM-1)拮抗劑或單抗(二)誘導(dǎo)免疫耐受口服耐受、經(jīng)鼻耐受(三)

基因治療將目標(biāo)基因轉(zhuǎn)入免疫細(xì)胞或病變局部靶細(xì)胞1.輸入免疫調(diào)整分子基因如：IL-4、10和TGF-β等細(xì)胞因子基因2.輸入干擾本身免疫反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)基因如：FasL基因免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第146頁靶點(diǎn)藥品

作用機(jī)制MSRAPSCDUVUNSLEIL-1Anakinra重組IL-1R拮抗物+CanakinumabIL-1β

抗體IIXOMA052IL-1β

抗體IIIL-2DaclizumabIL-2受體α鏈抗體III/IIIIIL-6TocilizumabIL-6受體抗體++CNTO136人源化

IL-6受體抗體IIALD518人源化

IL-6受體抗體IIIL-7GSK2618960IL-7受體α鏈抗體PrePfizer28G9IL-7受體α鏈抗體PreIL-8ABX-IL-8抗-IL-8抗體--IL-10Llodecakin/Tenovil重組蛋白---IL-11Oprelvekin/Neumega重組蛋白IIIIIIIIL-12Ustekinumab靶定

p40共用亞基人源化抗體-+IIIIABT874人源化

p40抗體IIIIIIIIL-23Apilimod口服小分子IL-12/IL-23生成抑制物IIIIIL-15HuMax-IL-15/AMG-714人源化抗-IL-15抗體IIIL-17Secukinumab/AIN457人源化抗-IL-17抗體IIIIIIIIIIxekizumab/LY2439821人源化抗-IL-17抗體IIAMG827人源化IL-17受體抗體IIIIIL-18IL-18bindingprotein重組蛋白IIIIIL-21ATR-107人源化IL-21受體抗體IDcdIL-22Fezakinumab人源化anti-IL-22抗體IIIIL-23Anti-p19,抗-p19亞基抗體ILY2525623抗-p19亞基抗體IGM-CSFSargramostim重組蛋白IIITNF-αInfliximabTNF-a嵌合抗體+++IUc,+Adalimumab(Humira)人TNFα

抗體-+++IIIEtanercept(Enbrel)TNF受體p75融合蛋白++Certolizumab人源化TNFaFab段++ART621TNFα結(jié)構(gòu)域抗體IIIIIFN-γFontolizumab人源化anti-IFN-γ抗體-I/IIAMG811人源化anti-IFN-γ抗體IIFN-βIFN-β-1a重組蛋白+IFN-β-1b重組蛋白+IFN-αRontalizumab人源化IFN-α

抗體IISifalimumab人源化IFN-α

抗體IIMEDI-546IFN-α/β受體α鏈抗體IIMS，多發(fā)性硬化癥；SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡；RA，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；PS，銀屑??；CD，克隆氏病（克羅恩?。?；UV，葡萄膜炎；UC,潰瘍性結(jié)腸炎;UN，未確認(rèn)AID；

+,已同意;–,未同意;Pre,臨床前期;I,I期臨床;II,II期臨床;III,III期臨床;dcd,已停藥免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第147頁可用于治療AID細(xì)胞因子靶點(diǎn)及起源免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第148頁

自身免疫病舉例免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第149頁類型診療標(biāo)準(zhǔn)1234567891011顴部紅斑盤狀紅斑光過敏口腔潰瘍關(guān)節(jié)炎漿膜炎腎臟病變神經(jīng)系統(tǒng)異常血液學(xué)異常免疫學(xué)異?？购丝贵w遍布顴部扁平或高出皮膚固定性紅斑，不累及鼻唇溝隆起紅斑上附有角質(zhì)性鱗屑和毛囊栓塞；舊病灶可有角質(zhì)皮膚萎縮性癜痕經(jīng)過病史或查體，發(fā)覺日光照射引發(fā)皮膚紅斑口腔或鼻咽部無痛性潰瘍非分蝕性關(guān)節(jié)炎，可累及2個(gè)或2個(gè)以上周圍關(guān)節(jié)，以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛或滲液為特征①胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音或胸腔積液；②心包炎：EGG異常，心包摩擦音或心包滲液①尿蛋白：二十四小時(shí)尿蛋白定量>0.5g或定性>+++；②管型：紅細(xì)胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型或混合管型等①溶血性貧血，伴網(wǎng)織紅細(xì)胞增多；②白細(xì)胞降低，少于4000/mm3，最少2次；③血小板降低，低于10萬/mm3，除外藥品影響；④淋巴細(xì)胞降低，少于1500/mm3①抗ds-DNA抗體陽性；②抗ENA抗體（包含Sm抗體）陽性；③抗磷脂抗體陽性（包含抗心磷脂抗體，或狼瘡抗凝物，或最少連續(xù)6個(gè)月梅毒血清試驗(yàn)假陽性三者中最少一項(xiàng)陽性）免疫熒光SLE分類診療標(biāo)準(zhǔn)（ARA，1997年）注：這11項(xiàng)診療指標(biāo)中，符合4項(xiàng)或4項(xiàng)以上者，在排除感染、腫瘤和其它結(jié)締組織病后，可診療為SLE；同時(shí)具備第7條（腎臟病變）即可診療為狼瘡性腎炎。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第150頁SLE患者臉部蝴蝶斑免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第151頁

RA患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第152頁

RA患者膝關(guān)節(jié)滑膜皺折免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第153頁

MS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)性損傷免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第154頁系統(tǒng)性本身免疫病，含有以抗核抗體為主各種本身抗體和廣泛小動(dòng)脈病變及多系統(tǒng)受累。

B細(xì)胞活動(dòng)亢進(jìn)是本病發(fā)病基礎(chǔ)。周圍血中B細(xì)胞體外培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)覺其增殖能力較正常強(qiáng)8～10倍。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic

lupus

erythematosu，SLE）免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第155頁遺傳原因：近親發(fā)病率5－10％①在純合子雙胎中有很高（69％）一致性，②SLE患者家眷組員中發(fā)病可能性顯著增加，③北美白人中SLe

與HLA

DR2、DR3相關(guān)。這可能是因?yàn)槲挥贖LA

D區(qū)免疫反應(yīng)基因（Ir）反抗原（包含本身抗原）所激發(fā)免疫反應(yīng)程度有調(diào)整作用緣故。內(nèi)分泌激素：雌激素藥品：普魯卡因酰胺、抗驚厥藥、抗癲癇藥病毒感染：細(xì)胞抗原表示改變，I型干擾素物理原因：陽光病因和發(fā)病機(jī)制（不明）免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第156頁95％以上病人抗核抗體陽性，可出現(xiàn)抗DNA（雙股、單股）、抗組蛋白、抗RNA－非組蛋白、抗核糖核蛋白（主要為Smith抗原）、抗粒細(xì)胞、抗血小板、抗平滑肌等抗體，其中抗雙股DNA和抗Smith抗原具相對(duì)特異性，陽性率分別為60％和30％，本身抗體及組織損害機(jī)制免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第157頁

病人血清與組織底物溫育,抗核抗體和對(duì)應(yīng)核抗原結(jié)合，加入熒光抗體,在熒光顯微鏡下觀察。圖示經(jīng)典抗核抗體染色陽性，呈均質(zhì)型。

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第158頁抗核抗體檢測(cè)時(shí)底物細(xì)胞顯出特殊染色模式，圖示：核膜型(周圍型）免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第159頁抗核抗體并無細(xì)胞毒性，但能攻擊變性或胞膜受損粒細(xì)胞。一旦與細(xì)胞核接觸，可使胞核腫脹，呈均質(zhì)狀一片，并被擠出胞體，形成狼瘡（LE）小體，LE小體對(duì)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞有趨化性，在補(bǔ)體存在時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞吞噬作用。吞噬了LE小體細(xì)胞為狼瘡細(xì)胞?！癓E細(xì)胞”試驗(yàn),表明本身抗體作用機(jī)理。粉紅色斑點(diǎn)是變性細(xì)胞核，圖中可見兩個(gè),一個(gè)被嗜中性粒細(xì)胞吞噬。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第160頁組織損害

多數(shù)內(nèi)臟病變是免疫復(fù)合物所介導(dǎo)（Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)），其中主要為DNA－抗DNA復(fù)合物所致血管和腎小球病變，其次為特異性抗紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板本身抗體經(jīng)Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)造成對(duì)應(yīng)血細(xì)胞損害和溶解，引發(fā)全貧血。

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第161頁SLE患者皮膚可表現(xiàn)為脈管炎和真皮慢性炎性浸潤(rùn)免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第162頁

用針對(duì)補(bǔ)體抗體或免疫球蛋白進(jìn)行免疫熒光染色,能在表皮與真皮交界處看到一條明亮熒光帶，表明有免疫復(fù)合物存在.

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第163頁SLE病人尸檢,可見其脾動(dòng)脈外膜纖維化(“洋蔥皮狀”),脈管炎造成結(jié)果

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第164頁狼瘡性腎炎病人腎小球,可見粉紅色濃集毛細(xì)血管袢,所謂“電線袢”,周圍腎小管不顯著

免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第165頁

電鏡圖示，因?yàn)槊庖邚?fù)合物沉積在腎小球毛細(xì)血管袢中，使基底膜增厚(箭頭)。暗淡免疫復(fù)合物主要位于內(nèi)膜下免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第166頁SLE研究熱點(diǎn)及進(jìn)展TregTh17表觀遺傳學(xué)機(jī)制PRR(Tolllikereceptors…)

TLR7、TLR9因其結(jié)合核酸及活化B細(xì)胞和產(chǎn)生I型干擾素pDC能力而在狼瘡發(fā)病機(jī)制研究中受到關(guān)注,SLE患者體內(nèi)凋亡細(xì)胞吞噬障礙,造成本身DNA、RNA釋放并被TLR7、TLR9所識(shí)別,深入活化這些本身抗原特異性B細(xì)胞產(chǎn)生本身抗體。。。。。。。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第167頁類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎R(shí)heumatoidarthritis免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第168頁

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一個(gè)慢性、全身性本身免疫病，是主要在關(guān)節(jié)滑膜，其次在漿膜、心、肺、血管、神經(jīng)及眼等結(jié)締組織處廣泛發(fā)生免疫性炎癥。RA在世界各地都有發(fā)病。美國(guó)RA發(fā)病率約為0.3％～1.5％，我國(guó)約為0.32％～0.4％。RA在女性多發(fā)，大約是男性3倍。免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第169頁RA最新分類標(biāo)準(zhǔn)（年修訂）

最新標(biāo)準(zhǔn)診療指標(biāo)分為關(guān)節(jié)受累、血清學(xué)、急性時(shí)相反應(yīng)物和癥狀連續(xù)時(shí)間四部分，總評(píng)分為10分，若總得分大于等于6分，可診療為RA。指標(biāo)評(píng)分

關(guān)節(jié)受累1個(gè)大關(guān)節(jié)2～10個(gè)大關(guān)節(jié)1～3個(gè)小關(guān)節(jié)（不論大關(guān)節(jié)受累是否）4～10個(gè)小關(guān)節(jié)（不論大關(guān)節(jié)受累是否）>10個(gè)關(guān)節(jié)（最少1個(gè)為小關(guān)節(jié)）血清學(xué)RF或抗CCP抗體均陰性RF或抗CCP抗體最少1項(xiàng)低滴度陽性（高于正常人上限水平且低于3倍正常人上限水平）RF或抗CCP抗體最少1項(xiàng)高滴度陽性（高于3倍正常人上限水平）急性時(shí)相反應(yīng)物CRP或ESR均正常CRP或ESR增高癥狀連續(xù)時(shí)間<6周≥6周（0～5分）0分1分2分3分5分（0～3分）0分2分3分（0～1分）0分1分（0～1分）0分1分免疫病理學(xué)研究進(jìn)展第170頁