4-4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑.ppt

1、第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 及血管緊張素受體拮抗劑,第一節(jié) -受體阻滯劑： 抗高血壓 （普萘洛爾） 抗心律失常 抗心絞痛 第二節(jié) 鈣通道阻滯劑： 抗高血壓 （硝苯地平） 抗心律失常 抗心絞痛 第三節(jié) 鈉鉀通道阻滯劑： 抗心率失常 （奎尼丁、美西律、胺碘酮） 第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑：抗高血壓,高血壓病是指病因尚未明確，以體循環(huán)動(dòng)脈血壓高于正常范圍為主要臨床表現(xiàn)的一種獨(dú)立疾病。,高血壓,高血壓,舒張壓 收縮壓 正 常 6090 90140 一期高血壓 90-99 140-159 二期高血壓 100-109 160-179 三期高血壓 110-119 180-209 四期高血壓 高于12

2、0 高于210 我國(guó)成人高血壓患病率為18.8%，估計(jì)全國(guó)現(xiàn)患病人數(shù) 為1.6億.,高血壓病的早期癥狀為頭暈、頭痛、心悸、失眠、緊張煩燥、疲乏等。 以后可逐漸累及心、腦、腎器官，嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)高血壓性心臟病、腎功能衰竭、腦血管意外等病變。 高血壓影響工作和生活，高血壓又是冠心病、腦血管病最重要的危險(xiǎn)因素。,高血壓,心肌梗塞病人中50%是高血壓患者，腦卒中病人76%的人有高血壓病史。 因此高血壓的危險(xiǎn)性在于突然死亡或致殘。高血壓患者要學(xué)會(huì)生活調(diào)養(yǎng)和早期治療，以控制病情的發(fā)展。,高血壓,原發(fā)性高血壓多發(fā)生在中年以上的人，以腦力勞動(dòng)者居多 越是工業(yè)發(fā)達(dá)的國(guó)家患病率越高。我國(guó)的高血壓患病率已由解放初期的

3、2%上升到10%左右。 胖人容易患高血壓.人體肥胖主要由于全身皮下脂肪增多使體重增加，血容量也增加，使心臟負(fù)擔(dān)加大和血管阻力增加，故此易發(fā)生高血壓。,高血壓,喜歡吃咸的人容易得高血壓：食鹽含有鈉，吃咸多，攝入的鈉就多，鈉把身體內(nèi)的水分牽制住，使血的容量增大，從而造成高血壓。 飲酒多的人容易得高血壓：喝白酒每天超過二兩，久而久之造成酒精在體內(nèi)損害動(dòng)脈血管使動(dòng)脈硬化，血壓升高，如果同時(shí)又吸煙則加重血壓的升高。,高血壓,養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，如少吃鹽、不吸煙、不飲酒、不肥胖 高血壓病人藥物治療十分重要，治療時(shí)間越早越好，臨界高血壓就應(yīng)該開始治療。 堅(jiān)持每天用藥，即使病情好轉(zhuǎn)，仍應(yīng)服維持量。,高血壓,衛(wèi)

4、生部為了提高廣大群眾對(duì)高血壓危害的認(rèn)識(shí)，將每的 10月8日定為全國(guó)高血壓日。,高血壓的危害,.對(duì)心臟的危害由于血壓升高，逐漸使冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，出現(xiàn) 狹窄而發(fā)生冠心病。一旦出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，病變是 不可逆轉(zhuǎn)的。,.對(duì)大腦的危害 高血壓引起的腦血管疾病主要有腦出血，腦出血是晚期高血壓最常見的并發(fā)癥，需緊急處理，一般死亡率較高，易遺留后遺癥，殘疾率高。,.對(duì)腎臟的危害 主要從腎小動(dòng)脈硬化、狹窄，使腎臟缺血逐漸出現(xiàn)腎臟萎縮，而發(fā)生腎功能不全至發(fā)展成為尿毒癥。,.對(duì)眼底的危害 通過眼底檢查，可直接觀察眼底視網(wǎng)膜動(dòng)、靜脈的情況，可以判斷高血壓病情的程度。隨著病情的發(fā)展視網(wǎng)膜可出現(xiàn)出血、滲出、水腫

5、，嚴(yán)重時(shí)視神經(jīng)乳頭水腫。時(shí)間長(zhǎng)了，這些滲出物質(zhì)就沉積于視膜網(wǎng)上，可引起視覺障礙。,抗高血壓藥 1. 鈣離子通道阻滯劑：硝苯地平 2. 受體阻滯劑：普萘洛爾 3. ACE抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑 4. 利尿藥 5. 中樞性降壓藥 6. -受體阻滯劑,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)是體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵酶,血管緊張素,導(dǎo)致血壓上升 1 強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用 2 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮 進(jìn)一步重吸收鈉離子和水 增加了血容量,血管緊張素,最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì) 升壓效力比去甲腎上腺素強(qiáng)50倍 在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用,（天-精-

6、纈-酪-異-組-脯-苯）,1 2 3 4 5 6 7 8 多肽,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶即緩激肽酶,緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓 ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面 血液中內(nèi)源性Ang I和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化,ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用,發(fā)現(xiàn)-替普羅肽,1971年從巴西毒蛇的蛇毒 分離純化出九肽替普羅肽 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普羅肽 口服無效,發(fā)現(xiàn),臨床試用替普羅肽 有適當(dāng)?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜?合成了近2000個(gè)化合物 只有極少數(shù)有抑制作用,二肽結(jié)構(gòu),合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系 高抑制活性的化合物都具模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu) 首先發(fā)現(xiàn) D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了15-

7、20倍,發(fā)現(xiàn)-卡托普利,D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超過替普羅肽,美國(guó)施貴寶公司于1981年開發(fā)上市,施貴寶公司的產(chǎn)品進(jìn)口藥稱為“開博通”。 全球銷售額達(dá)5.6億美元 該藥在國(guó)內(nèi)曾在居于同類藥品使用量排名之首 國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家主要有： 江蘇常州制藥 廣東汕頭金石制藥 華北制藥 山西康寶制藥,卡托普利Captopril,脯氨酸,Chemical Name 1-(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸,卡托普利,Chemical Property 有類似蒜的特臭。 1. Stability (1) 見光或水溶液中發(fā)生氧化反應(yīng)，通過巰基雙分子鍵合成 二

8、硫化物。 R-S-S-R (2) 在酸或堿溶液中，酰胺鍵可水解。,構(gòu)型的表示方法 1.R S命名法：氫在平面的里面，順時(shí)針 R,逆時(shí)針S 2 .DL命名法：以費(fèi)歇爾投影式表示，用于表示糖類、氨基酸 的構(gòu)型。 主鏈豎向排列，左右取代基在平面的前方 L:大取代基在左測(cè)，天然氨基酸均為L(zhǎng)型 D:大取代基在右測(cè),天然糖多為D型 3. 左旋 L () 右旋 D（） 旋光儀測(cè)定。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),二肽 兩個(gè)手性碳 (S，S),Synthesis,Synthesis,Captopril與ACE相互作用,Clinical Use,第一個(gè)口服的ACE抑制劑, 舒張外周血管, 用于高血壓的治療。 不良反應(yīng)：咳嗽 3元/

9、25mg/100片,卡托普利1981年上市，由美國(guó)施貴寶公司開發(fā)?？ㄍ衅绽?化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)理獨(dú)特，是第一血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 抑制劑，為高血壓的治療提供了新的藥物。 一般這種著名的藥品上市之前，世界各大制藥公司都去關(guān) 注它的相關(guān)信息，他們也去開發(fā) me too型藥物， me too 你有，我也有,卡托普利,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE) 抑制劑 1981年卡托普利的上市到現(xiàn)在，共有21種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑上市。這類藥治療高血壓卓越的臨床效果和較好的耐受性，促進(jìn)了市場(chǎng)的迅猛發(fā)展，先已占據(jù)心血管系統(tǒng)藥1/5的市場(chǎng)。,1 卡托普利 1981年 美國(guó)施貴寶公司 2 伊那普利 1984年 美國(guó)默克公司

10、 3 賴?yán)绽?1987年 美國(guó)默克公司 4 培哚普利 1988年 法國(guó) 5 阿拉普利 1988年 日本大日本公司 6 雷米普利 1989年 德國(guó)Hoechst公司 7 喹那普利 1989年 英國(guó)Harner 公司 8 地拉普利 1989年 日本武田公司 9 西拉普利 1990年 英國(guó)華納-蘭伯特公司 10 貝那普利 1990年 瑞士 Ciba公司 11 福辛普利 1991年 美國(guó)Bristol 公司 12 群多普利 1993年 德國(guó)Hoechst公司 依達(dá)普利 1993年 日本田邊公司 21種 特點(diǎn)：作用強(qiáng)，劑量低，奏效快，且維持時(shí)間長(zhǎng)，病人死亡率低。,依那普利,Chemical Prope

11、rty,1.前藥：本身無活性，在生物體內(nèi)代謝為Enalaprilat，游離出羧基可與生物活性中心親和。 2.水溶液水解為Enalaprilat和雙酮吡嗪衍生物。,默沙東公司的產(chǎn)品稱“悅寧定”。 10mg20片 參考價(jià)格: 38.80元 該藥降壓作用比卡托普利強(qiáng)，不良反應(yīng)較輕，給藥簡(jiǎn)單方便(日服一次)，血壓下降呈平穩(wěn)、持續(xù)狀態(tài)，可有效控制24小時(shí)血壓。 國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)廠家有： 杭州默沙東 江蘇揚(yáng)子江藥業(yè) 常州制藥 上海亞東藥業(yè) 佛山康寶順?biāo)帢I(yè) 河南靈廣藥業(yè),賴諾普利,依那普利結(jié)構(gòu)中L-丙氨酸用賴氨酸取代 無須酯化羧基 活性很強(qiáng) 口服吸收性好 服用后24hr有效 不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄,賴諾

12、普利 美國(guó)默克公司研制，1987年上市，世界性銷售額達(dá) 10.7億美元 該藥是唯一不經(jīng)肝臟代謝的ACE抑制劑，特別適用于 肝功能不全的高血壓患者。 每日只需服藥1次 國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)廠家有 上海延安 廣東新北江制藥,福辛普利 含磷酰結(jié)構(gòu),以磷酰基與ACE酶的Zn+結(jié)合 美國(guó)施貴寶公司， 1991年上市 該藥為第一個(gè)上市的含磷?；拈L(zhǎng)效血管緊張素轉(zhuǎn)化 酶抑制劑，日服一次 該藥1997年投放中國(guó)市場(chǎng)，銷售呈穩(wěn)步增長(zhǎng)趨勢(shì) 國(guó)內(nèi)臨床使用的為中美上海施貴寶制藥公司的產(chǎn)品,二、血管緊張素II受體拮抗劑,直接作用于血管緊張素II受體,氯沙坦 第一個(gè)血管緊張素II受體拮抗劑是 于1994年由由美國(guó)默克公司開發(fā)，首

13、次在瑞典上市，其后在歐、美等許多國(guó)家上市。年銷售額達(dá) 20多億。 杭州默沙東制藥有限公司于1998年1月獲準(zhǔn)分裝洛沙坦鉀片劑并投放中國(guó)市場(chǎng)。,Chemical Name,2-丁基-4-氯-1-2-(1H-四唑-5-基)1,1-聯(lián)苯-4-基 甲基-1H-咪唑-5-甲醇,氯沙坦 Losartan,發(fā)現(xiàn),開始尋找血管緊張素II的受體拮抗劑 1970s初得到 沙拉新（8肽） 對(duì)受體選擇性差 有部分激動(dòng)作用 未能用于臨床,（天-精-纈-酪-異-組-脯-苯）,（Sar-精-纈-酪- 纈-組-脯-丙）,血管緊張素II,沙拉新,發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn),70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物 在體外能拮抗血管緊張素II的受

14、體 作用很弱 有較好的選擇性,發(fā)現(xiàn)-結(jié)構(gòu)改造,找到可以口服，高活性的 Losartan 1995年美國(guó)批準(zhǔn)生產(chǎn),Clinical Use,第一個(gè)上市的血管緊張素II受體拮抗劑,療效與常用的ACE抑制劑相似. 具有良好的抗高血壓、利尿作用 56 元 / 每盒( 7 片),纈沙坦 1996年第二個(gè)血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦由瑞士諾華公司開發(fā)，在德國(guó)上市。,纈沙坦,氯沙坦,纈沙坦口服后經(jīng)胃腸迅速吸收，降壓作用可持續(xù)24小時(shí) 1998年由北京諾華公司進(jìn)口分裝的“代文”已在國(guó)內(nèi)上市2003年全球銷售額24.2億美元。國(guó)內(nèi)許多廠家紛紛聯(lián)合各大學(xué)及科研機(jī)構(gòu)展開了仿制，中國(guó)藥科大學(xué)和上海醫(yī)藥工業(yè)研究院分別

15、展開了纈沙坦的研究工作 2000年麗珠制藥廠率先獲得原料藥和膠囊劑批件 常州四藥 北京恩嘉事制藥 哈藥三精制藥 昆山永信藥品 南京長(zhǎng)澳制藥等七家企業(yè)已獲生產(chǎn)批件,厄貝沙坦 第三個(gè)血管緊張素II受體拮抗劑 美國(guó)施貴寶公司 1997年 國(guó)內(nèi)仿制： 華海藥業(yè) 揚(yáng)子江藥業(yè) 深圳海濱制藥 江蘇恒瑞 海正藥業(yè) 南京長(zhǎng)澳 修正藥業(yè): 修正柳河制藥生產(chǎn)原料藥 上海華氏等10家藥廠獲得原料藥及其制劑生產(chǎn)批件。,4 坎地沙坦酯 日本武田公司 1997年底本品在 瑞典首先上市,2003年已達(dá)7.5億美元?？驳厣程辊プ鳛閲?guó)內(nèi)二類新藥已批準(zhǔn)臨床研究，主要 劑型是膠囊、片劑和分散片 5 替米沙坦 1998年德國(guó)勃林格殷格

16、翰公司 6 依普沙坦 美國(guó)史克公司，1998年在德國(guó)上市 7 奧美沙坦 日本三共 2002年 在美國(guó)上市 美國(guó)最大制藥公司: 輝瑞制藥, 默克制藥,史克制藥 大連 杭州 天津,厄貝沙坦 第三個(gè)血管緊張素II受體拮抗劑 美國(guó)施貴寶公司 1997年 國(guó)內(nèi)仿制： 華海藥業(yè) 揚(yáng)子江藥業(yè) 深圳海濱制藥 江蘇恒瑞 海正藥業(yè) 南京長(zhǎng)澳 修正藥業(yè): 修正柳河制藥生產(chǎn)原料藥 上海華氏等10家藥廠獲得原料藥及其制劑生產(chǎn)批件。,我國(guó)醫(yī)藥工業(yè),化學(xué)藥 60 % 中藥 25 % 生物藥 10 % 醫(yī)療器械 5 %,化學(xué)藥：仿制為主，1500種 GDP年億元 年億元 （900億美元） 醫(yī)藥工業(yè)是朝陽產(chǎn)業(yè)：9年時(shí)間增加了4

17、倍多 全國(guó)GDP比重： 2001年2.0 % 2006年2.54% 醫(yī)藥工業(yè)增速明顯高于其他行業(yè),我國(guó)醫(yī)藥工業(yè),目前我國(guó)人均醫(yī)療消費(fèi)與發(fā)達(dá)國(guó)家存在著較大差距 我國(guó)的GDP為美國(guó)的1/8 但人均醫(yī)療消費(fèi)僅為美國(guó)的1/135，只有世界人均衛(wèi)生費(fèi)用的1/6,我國(guó)醫(yī)藥工業(yè),世界上市新藥,藥物化學(xué),10年 4億美元,2008,藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明過程,藥理學(xué),藥劑學(xué),藥分學(xué),申請(qǐng)專利 發(fā)表論文,1998,我國(guó)于1993年藥品實(shí)行專利 2006年申請(qǐng)的專利2016年有望上市,（4000個(gè)）,合成篩選,初步藥理實(shí)驗(yàn),藥理毒理實(shí)驗(yàn),臨床,上市,2007年全球上市新藥23個(gè),美國(guó) 14 韓國(guó) 2 德國(guó) 2 法國(guó) 1

18、 巴西 1 日本 1 澳大利亞 1,世界公認(rèn)新藥標(biāo)準(zhǔn)： 1. 具有知識(shí)產(chǎn)權(quán). 在世界各國(guó)申請(qǐng)專利. 2. 能夠在世界范圍內(nèi)銷售. 多為跨國(guó)公司.,美國(guó) 13 英國(guó) 3 日本 2 澳大利亞 1 韓國(guó) 1 中國(guó)生物藥 1,2006年全球上市新藥21個(gè),美國(guó) 19 日本 3 德國(guó) 2 英國(guó) 1 巴西 1 法國(guó) 1 以色列 1 中國(guó)生物藥1,2005年全球上市新藥28個(gè),美國(guó) 19 日本 3 德國(guó) 2 英國(guó) 2 韓國(guó) 1 生物藥 中國(guó) 2,2004年全球上市新藥17個(gè),世界藥品上市統(tǒng)計(jì),2007年世界制藥巨頭排名情況:,億美元,美國(guó)輝瑞制藥公司,有著150年悠久歷史的研究開發(fā)型跨國(guó)制藥企業(yè)，在全世界70多個(gè)國(guó)家設(shè)有147家分公司，在6個(gè)國(guó)家設(shè)有研究中心，并在22個(gè)國(guó)家設(shè)有33家生產(chǎn)廠，營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)遍及全球150個(gè)國(guó)家和地區(qū)。 大連輝瑞制藥有限公司.,關(guān)于我國(guó)創(chuàng)新藥物,目前國(guó)際醫(yī)藥界為了占領(lǐng)更大的國(guó)際市場(chǎng)，如諾華、葛蘭氏等都在組建新的超大型企業(yè)，力求規(guī)模效益，降低成本； 而國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)，仍然呈現(xiàn)出散、亂、小的特點(diǎn)，各地為追求自己的經(jīng)濟(jì)利益，