靶向治療中水基鐵磁流體在磁場作用下的聚集性研究

1、宋 濤 等:靶向治療中水基鐵磁流體在磁場作用下的聚集性研究 803靶向治療中水基鐵磁流體在磁場作用下的聚集性研究 *宋 濤 , 徐 華 , 鮑秀琦 , 胡麗麗(中國科學(xué)院 電工研究所生物醫(yī)學(xué)工程研究部,北京 100080* 基金項(xiàng)目:中國科學(xué)院知識創(chuàng)新工程資助項(xiàng)目(KJCX1-09 收稿日期:2004-03-15 通訊作者:宋 濤 作者簡介:宋 濤 (1968- ,男,山東萊陽人,博士,教授,博導(dǎo),目前主要從事生物電磁學(xué)研究。摘 要:以水基鐵磁流體為載體, 研究其在磁場作用 下的聚集性。通過體外模擬和動(dòng)物實(shí)驗(yàn), 說明鐵磁流 體中的 1020nm的磁性顆?？梢栽诖艌鲎饔孟戮奂?在靶部位。 理論分

2、析表明這種聚集是由于鐵磁流體在 磁場作用下形成了微米級的磁性液珠而產(chǎn)生的。 關(guān)鍵詞:鐵磁流體;靶向治療;永磁磁體;磁力 中圖分類號:O35; R318. 01 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:1001-9731(2004增刊1 引 言磁流體是含有納米磁性顆粒的一種固液相混的 二相流體,被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞分離、磁流體熱療、磁 控血管內(nèi)磁性微球栓塞等。在磁性藥物靶向治療中, 攜帶藥物的磁流體在外磁場作用下, 可以在體內(nèi)定位 移動(dòng)、蓄積,提高靶部位藥物的濃度,降低藥物對正 常組織的毒性和副作用 14。磁性藥物靶向治療研究 中, 一個(gè)最關(guān)鍵的問題是如何使磁性藥物聚集在靶部 位,這取決于磁性顆粒和磁體裝置。為提

3、高磁力,一 般采用微米級的磁性顆粒作為藥物載體, 但是這種微 米級的顆粒容易被生物體內(nèi)的內(nèi)稟細(xì)胞所吞噬 5,6。本 文 通 過 體 外 模 擬 和 動(dòng) 物 實(shí) 驗(yàn) , 研 究 含 有 1020nm磁性顆粒的水基磁流體在磁場作用下的聚 集的可能性和條件。2 實(shí)驗(yàn)材料2.1 水基鐵磁流體的物理特性利用透射電子顯微鏡和振動(dòng)樣品磁強(qiáng)計(jì), 對兩種 水基鐵磁流體(A :馬鞍山金科粉體工程有限公司; B :日本 Ferrotec 公司的物理特性和磁滯回線進(jìn)行 了測量和計(jì)算比較。結(jié)果見表 1。從表中可以看出,兩種材料矯頑力均比較低,樣 品 A 的飽和磁矩和磁化率比樣品 B 高很多,原因主要是樣品 A 的濃度高

4、。另 外 根 據(jù) 磁 化 曲 線 , 當(dāng) 外 加 磁 場 強(qiáng) 度 大 于 160kA/m時(shí),兩種鐵磁流體的磁矩均接近飽和值。表 1 兩種水基鐵磁流體的物理特性Table 1 The physical characteristic of two ferrofluids.樣品 A 樣品 B顆粒直徑 (nm 比重 (g/cm3顆粒含量 (V/V 飽和磁矩 (Am2/kg 矯頑力 (A/m 體積磁化率磁顆粒的飽和磁矩(kA/m2.2 永磁磁體設(shè)計(jì)根據(jù)水基鐵磁流體的磁化曲線和磁性藥物靶向 治療的實(shí)驗(yàn)要求,設(shè)計(jì)并制作了一個(gè) C 型永磁磁體, 磁體氣隙間距為 100mm ,在氣隙區(qū)不同的位置有不 同的磁場強(qiáng)

5、度和梯度以利于對比實(shí)驗(yàn), 磁感應(yīng)強(qiáng)度范 圍為 0.160.58T, 磁場梯度范圍為 0.127T/m。3 實(shí)驗(yàn)和結(jié)果3.1 體外實(shí)驗(yàn)建立了一個(gè)體外模擬人體血管系統(tǒng)的裝置 (圖 1 ,以檢測不同流速、不同磁場強(qiáng)度和梯度下鐵磁流 體中的磁顆粒在靶區(qū)的滯留率, 從而研究影響鐵磁流 體滯留的主要因素。圖 1中, F 是水平放置的玻璃管(直徑 2mm , 實(shí)驗(yàn)的靶區(qū)(模擬腫瘤為玻璃球形管 G (直徑為 6mm 。以水作為流動(dòng)相,在恒流泵 A 的作用下水從 容器 C 流入容器 D 。在 B 端注入磁流體(磁顆粒含 量為 m , 通過恒流泵 A 改變流動(dòng)相的流速來觀察磁 流體在磁區(qū)的滯留情況; 上下垂直移動(dòng)

6、 F 玻璃管, 改 變玻璃管在磁體氣隙的位置, 即改變靶部位的不同磁804 2004年增刊(35卷場強(qiáng)度和磁場梯度來觀測磁流體在磁區(qū)的滯留情況。 用 ICP-AES (電感耦合 -等離子體原子發(fā)射光譜檢 測流出的溶液中磁顆粒含量 ( , 樣品處理方法:過氧化氫 -硝酸分解(密閉加壓高溫溶出 。m %100× 圖 1 體外模擬裝置Fig 1 The in vitro apparatus simulated the humancirculatory實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖 2,其中磁顆粒的滯留率定義為mmm . 從圖中看出, 磁流體的滯留率和載液的流速和磁 場梯度有關(guān),即靶區(qū)的磁場梯度高,滯留率就高

7、;載 液的流速越大,滯留率越低。由于在實(shí)驗(yàn)的 3個(gè)位置 (距磁極 3, 17和 33mm ,磁場強(qiáng)度均接近或大于160kA/m,因此本實(shí)驗(yàn)中磁場強(qiáng)度對滯留率的影響可 以忽略。圖 2 不同流速和磁場下磁顆粒的滯留率Fig 2 The retentions of magnetic particles at variousflow speeds and various magnetic fields.3.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用健康雄性 SD 大鼠(由北京市實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物中心提供 ,體重 280300g。分為實(shí)驗(yàn)組(在右 腎部位加磁場和對照組(不加磁場 ,各 3例。大 鼠用 3.5%戊巴比妥鈉以 40m

8、g/kg腹腔注射麻醉。實(shí) 驗(yàn)組和對照組均從股靜脈注射磁流體, 劑量為 0.1ml 。實(shí)驗(yàn)組在右腎部位外置 C 型永磁磁體, 注射完畢 后 磁 場 繼 續(xù) 作 用 1h , 右 腎 部 位 離 上 磁 極 約 為1020mm,磁感應(yīng)強(qiáng)度范圍 B =0.310.22T, 磁場梯度 范圍 B =15.26T/m。移去磁體, 30min 后進(jìn)行右腎 部位磁共振成像,檢測磁流體在右腎部位的聚集情況。對照組不加磁場,注射完畢 1.5h 后進(jìn)行右腎部 位磁共振成像。磁共振檢測采用 0.25T 永磁磁共振成像系統(tǒng), 2D-SE 序 列 , T1WI(TR/TE: 500/20ms, NEX=6, 5.0thk

9、/2.0sp-(mm, Fov:10cm, MTX: 256×256,最 大梯度場強(qiáng)為 12mT/m。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖 3所示, 其中圖 3(a 為實(shí)驗(yàn)前大 鼠右腎部位的磁共振成像圖片(白色圓圈內(nèi) ,圖 3(b 為對照組大鼠右腎的磁共振成像圖片, 圖 3(c 為實(shí)驗(yàn)組大鼠右腎部位的磁共振成像圖片。從 3幅圖可以看出, 實(shí)驗(yàn)組大鼠右腎部位信號強(qiáng) 度大大減小,說明有較多的磁顆粒聚集在右腎部位, 而對照組右腎部位信號只有輕微的減小。實(shí)驗(yàn)表明, 在靶部位加磁場可以大大提高磁流體中納米磁顆粒 在靶部位的聚集。a(ab(ac(a圖 3 大鼠右腎部位的磁共振圖像(白色圓圈內(nèi)Fig 3 Magnetic

10、 resonance imaging of S-D rats rightkidney (within the white circleFlow speed/mm·s-1實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖 3所示,其中圖 3(a為實(shí)驗(yàn)前大鼠 右腎部位的磁共振成像圖片 (白色圓圈內(nèi) , 圖 3(b 為對照組大鼠右腎的磁共振成像圖片,圖 3(c 為實(shí) 驗(yàn)組大鼠右腎部位的磁共振成像圖片。從 3幅圖可以 看出,實(shí)驗(yàn)組大鼠右腎部位信號強(qiáng)度大大減小,說明 有較多的磁顆粒聚集在右腎部位,而對照組右腎部位 信號只有輕微的減小。實(shí)驗(yàn)表明,在靶部位加磁場可 以大大提高磁流體中納米磁顆粒在靶部位的聚集。4 討 論鐵磁流體中磁性顆

11、粒所受到的磁力可以由下式 計(jì)算 7:宋 濤 等:靶向治療中水基鐵磁流體在磁場作用下的聚集性研究 805par mag 0mag V dsdHMF 0µ= (1 其中 :磁力的大小; F µ:真空磁導(dǎo)率; M :磁顆 粒的磁化強(qiáng)度; H :外加磁場強(qiáng)度; dsdH :磁場梯度;:磁顆粒的體積。par V 利用實(shí)測的磁性顆粒的參數(shù)和永磁裝置的磁場 分布,可以計(jì)算 1020nm的單個(gè)磁性顆粒所受到的 磁力。計(jì)算分析表明:在上述體外實(shí)驗(yàn)條件下,根本 無法使其在靶部位聚集。 這與體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果是不符 的。 而在實(shí)驗(yàn)中,我們觀察到當(dāng)鐵磁流體流經(jīng)磁場區(qū) 時(shí),形成了較大的磁性液珠。于是假設(shè)

12、體外實(shí)驗(yàn)時(shí), 鐵磁流體形成了 9m 的液珠,其含磁性顆粒的濃度 仍為 9%(V/V 。利用與(1類似的公式計(jì)算液珠所 受到的磁力,從而可以估算磁性顆粒在靶區(qū)的滯留 率。由此得到的計(jì)算結(jié)果與實(shí)測結(jié)果比較吻合。經(jīng)分析, 只有當(dāng)注入的鐵磁流體濃度較高而且注 入點(diǎn)距離靶區(qū)較近(即給藥途徑較短時(shí),才可能發(fā) 生形成液珠的現(xiàn)象。對此,我們進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn):將10ul 磁流體放在燒杯中稀釋約 5000倍, C 容器中裝 入稀釋后的原液, B 端封閉,實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)聚集在磁 區(qū)的磁流體很少(接近零 。實(shí)驗(yàn)說明,注入的鐵磁 流體濃度較低而且注入點(diǎn)距離靶區(qū)較遠(yuǎn), 沒有形成液 珠。 由于顆粒太小以及磁場梯度不夠, 不可能

13、有很好 的聚集。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也說明,在實(shí)驗(yàn)采用的磁場條件下,納 米級的磁性顆粒可以在靶部位聚集, 這肯定也與在磁場作用下產(chǎn)生了磁顆粒的團(tuán)聚有關(guān)。5 結(jié) 論磁性藥物靶向治療是治療腫瘤的一種非常有前 景的方案, 磁性納米載體不但可以攜帶藥物,而且可 以攜帶放射性核元素(如 90Y 進(jìn)行放射治療 , 攜帶單 克隆抗體、 多肽、 激素、 基因等使其治療效果更有效、 更特殊。隨著物理、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)、免疫學(xué)等 學(xué)科的發(fā)展, 磁性藥物靶向治療將得到更為廣泛的應(yīng) 用。本實(shí)驗(yàn)表明 1020nm的磁性顆?？梢栽谕饧佑?磁磁體的磁場作用下聚集, 這為研究利用納米級的磁 性藥物的靶向治療方法提供了新的途徑。 參考文

14、獻(xiàn):1Senyei A, Widder K, Czerlinski G. J. J Sppl Phys, 1978, 49(6: 3578. 2 Gupta P K, Hung C T. J. Life Sciences, 1989, 44: 175. 3Lubbe A S, Bergemann C, et al. J. Cancer Research, 1996, 56: 4686. 4Pankhurst Q A, Connolly J, et al. J. J Phys D: Appl Phys, 2003, 36: 167. 5Babincova M, Babinec P, Bergem

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16、epartment of Biomedical Engineering, Institute of Electrical Engineering,Chinese Academy of Sciences, Beijing 100080, ChinaAbstract :The targeting of water-soluble ferrofluids was studied. It showed that the 1020nm magnetic particles ofthe ferrofuid could be concentrated in targeted site through simula