抗寄生蟲藥的研究進(jìn)展課件

1、抗寄生蟲藥的研究進(jìn)展廖曉萍2004.11寄生蟲病的化學(xué)治療概論抗蠕蟲藥物的研究與應(yīng)用抗血吸蟲藥物的研究與應(yīng)用抗球蟲藥的研究進(jìn)展抗寄生蟲藥的研究進(jìn)展抗蠕蟲藥物（Antihelminies Drugs）：線蟲、絳蟲、吸蟲統(tǒng)稱為蠕蟲（helminths），對任何一類或三類有效的藥物稱為抗蠕蟲藥?？乖x藥物（Antiprotozoan Drugs）：原蟲種類較多,主要以球蟲(Coccidia)為主講述。抗寄生蟲藥物分類：（antiparasite Drug）一、寄生蟲病的化學(xué)治療概論寄生蟲感染的重要性宿主對寄生蟲的免疫性抗寄生蟲藥物選擇性作用的機(jī)制抗寄生蟲藥物作用靶位的研究進(jìn)展抗寄生蟲藥物新型制劑進(jìn)展

2、寄生蟲感染的重要性寄生蟲病是目前危害人類和動物最嚴(yán)重的疾病之一。其中，很多寄生蟲屬于人畜共患病。我國各種感染寄生蟲動物的情況，沒有精確的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，1999年國際獸疫局統(tǒng)計(jì)，蠕蟲在世界范圍內(nèi)已成為頭號動物疾病，每年世界上用于驅(qū)蟲的藥費(fèi)高達(dá)30億美元。此外，寄生蟲感染存在憂慮，對新的廣譜抗蠕蟲藥缺乏研究和開發(fā)。發(fā)達(dá)國家極少遭受寄生蟲感染,人類蠕蟲病影響貧困地區(qū),因此制藥公司對此缺乏興趣。寄生蟲學(xué)仍然是獸藥和動物衛(wèi)生工業(yè)的顯著特征。億萬人群的蠕蟲病得不到足夠的治療,而治療和預(yù)防這些感染成為獸醫(yī)的主要工作。雖然僅有三類廣譜抗蠕蟲藥可用于人,但市場驅(qū)動的用于伴侶動物的外用殺寄生蟲藥的研究已取得進(jìn)展。目前

3、僅有一種藥物可用于血吸蟲病控制,按其對人體健康的影響,血吸蟲病是僅次于瘧疾的第二重要的寄生蟲病。宿主對寄生蟲的免疫性對宿主來說，寄生蟲是一種外源性物質(zhì)，具有抗原性，感染后可誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答。除原蟲外，寄生蟲都為多細(xì)胞生物（matazoan），與細(xì)菌、病毒一樣，寄生蟲無生物活性抗原能刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫球蛋白，但其免疫應(yīng)答遠(yuǎn)較細(xì)菌、病毒弱且慢，均沒有明顯的免疫反應(yīng)。對成熟的絳蟲，某些線蟲類（如filarides絲蟲）和吸蟲（如肝片吸蟲Fasciolia hepatica）僅有很少的免疫性；相反，某些線蟲（如牛肺線蟲Dictyocaulus）則能刺激宿主產(chǎn)生顯著的免疫性來防止寄生蟲的攻擊，綿羊十二

4、指腸的線蟲也表現(xiàn)相似的反應(yīng)。宿主對寄生蟲產(chǎn)生抗性不是意味著完全的抗性或不存在寄生蟲，所謂抗寄生蟲（parasite-resistant）動物是指維持低水平的蟲體感染，即新生蟲體的數(shù)量與被排出的蟲體數(shù)量維持平衡。因此經(jīng)常接觸一定的載蟲量可維持宿主的抗性。對這些抗寄生蟲動物過多的接觸蟲體也不會明顯的改變蟲體的數(shù)量。對線蟲產(chǎn)生抗性一般需要較長的時間，且不同種屬線蟲有所不同。在抗性建立以后，經(jīng)常接觸幼蟲對維持抗性是必須的，如果沒有繼續(xù)接觸，則4個月就可失去抗性。宿主對寄生蟲的免疫性對寄生蟲產(chǎn)生一定水平的抗性能被人為免疫所促進(jìn)，人工免疫的動物僅對少數(shù)原蟲和多細(xì)胞寄生蟲產(chǎn)生抗性，許多原蟲在宿主體內(nèi)很易改變

5、抗原性，這主要是由于寄生蟲抗原比較復(fù)雜、種類繁多，且具有屬、種、株、期的特異性。正是由于它的成分復(fù)雜，制苗不易，而且防治效果不佳，因而在找到對廣泛寄生蟲作人工免疫的方法以前，藥物將在控制和治療寄生蟲感染方面起著重要的作用。宿主對寄生蟲的免疫性抗寄生蟲藥物的使用 抗寄生蟲的主要作用是減少蟲體的負(fù)荷量到可耐受的水平，在牧場或在固定地點(diǎn)的動物，其本身就是一種促進(jìn)寄生蟲直接傳播的環(huán)境。寄生蟲在外部環(huán)境的存活高度依賴于氣候條件。中等濕度、持續(xù)的下雨量能高度傳播園形線蟲，因而是必須用抗寄生蟲藥物的時間，這個季節(jié)給抗蠕蟲藥的頻率取決于動物被暴露于高水平的有感染蠕蟲的時間的長短，在溫暖多雨的季節(jié)，高水平的接觸

6、有好幾個月，經(jīng)常治療是必須的，除非感染率低，否則很少只做一次治療，否則重復(fù)感染能很快恢復(fù)到治療前的載蟲水平?？辜纳x藥物作用靶位的研究抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制抗寄生蟲藥物作用靶位的研究推薦一個通用的抗蠕蟲程序是不可能的。不同地區(qū)的環(huán)境和流行病學(xué)不同，因而需要不同的控制程序，包括抗寄生蟲藥物的應(yīng)用，以盡可能準(zhǔn)確地適合不同的地區(qū)情況?？辜纳x藥間隔一定時間重復(fù)使用以減少寄生蟲的負(fù)荷量具有一定的優(yōu)點(diǎn)，但也要衡量其缺點(diǎn)。為了持續(xù)控制球蟲病的爆發(fā)，添加抗球蟲藥到肉雞地飼料中，在養(yǎng)殖業(yè)中經(jīng)常應(yīng)用，在經(jīng)濟(jì)上也是可行的，但是，年復(fù)一年的連續(xù)應(yīng)用已導(dǎo)致球蟲株的突變性選擇，使對許多應(yīng)用的抗球蟲藥產(chǎn)生耐藥性。連續(xù)

7、飼喂抗寄生蟲藥在家畜和寵物的飼養(yǎng)中不象養(yǎng)禽業(yè)那樣廣泛，但是，耐藥性的誘導(dǎo)一樣在好些國家發(fā)生，主要使綿羊的寄生蟲?？辜纳x藥選擇性作用的機(jī)制有人證明，每周頻繁用抗蠕蟲藥可能干擾宿主對寄生蟲產(chǎn)生或維持抗性，因?yàn)槌掷m(xù)的清除全部的寄生蟲，獲得抗性所需的抗原刺激就沒有了；但有人質(zhì)疑，連續(xù)低水平飼喂小量的抗蠕蟲藥吩噻嗪會明顯干擾綿羊或牛的抗性，這種方法不能排除所有的蟲體，殘留的蟲體可能對獲得或維持抗性起抗原的作用?？辜纳x藥物作用靶位的研究抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制寄生蟲病化療的核心問題是藥物作用的選擇性，即藥物必須對寄生蟲有效，而同時對宿主無副作用。一

8、個理想的抗寄生蟲藥具有以下幾個特征性因素：藥物宿主寄生蟲抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制1、藥效（efficacy）在天然情況下，藥物必須呈現(xiàn)高水平的抗寄生蟲作用。一種藥物有好的藥效，則能清除動物胃腸道95%的載蟲量，如清蟲量僅達(dá)70%，則藥效較差。對抗線蟲藥來說，有一點(diǎn)很重要的是藥物對未成熟、幼蟲階段和對成熟的藥效百分?jǐn)?shù)，如使用僅對成蟲有效的藥物，則需要重復(fù)一次或多次給藥。若對所有階段的寄生蟲均有100%的藥效，是不需要的最理想的藥效，因?yàn)槿壳宄藢C(jī)體抗原刺激的來源，可能減弱動物對寄生蟲獲得抗性?？辜纳x藥選擇性作用的機(jī)制2、寬治療指數(shù)（wide therapeutic index）藥物對寄生

9、蟲是毒物，但對宿主應(yīng)有一個好的安全范圍，這是一個相當(dāng)自相矛盾的情況。因?yàn)樵S多藥物對之有效的相同代謝反應(yīng)是宿主和寄生蟲所共有的。針對這種情況，Enrlich提出了以化療指數(shù)評價藥物，即宿主最大耐受劑量和最小有效劑量之比。實(shí)際應(yīng)用中，抗寄生蟲藥物的化療指數(shù)必須大于3-5才有實(shí)際應(yīng)用價值。有機(jī)磷類一般耐受劑量較低，因?yàn)閷λ拗鞯腁CHE和對寄生蟲的一樣有效；只有當(dāng)藥物作用機(jī)制的寄生蟲生化途徑不是宿主與寄生蟲所共有時，藥物才是安全的，這也是噻苯咪唑型藥物抗蠕蟲安全的理由?？辜纳x藥選擇性作用的機(jī)制3、使用方便（ease of administration）抗寄生蟲藥的給藥途徑在實(shí)踐中是很重要的。如果對不

10、便于個體操作的動物能在飼料中混飼給藥，這相對會有更好的經(jīng)濟(jì)效益。雖然大動物群（豬、牛、綿羊等）也常使用這種“自我給藥”的方式，但它不適用于那些一天給藥一次的治療方式。這是因?yàn)槿后w中體格較小的動物采食量往往小于較大的動物，這樣小動物只能采食到小于治療劑量的藥物，而大的卻采食到中毒劑量。口服對于單次劑量更加準(zhǔn)確，皮下注射僅在少數(shù)抗蠕蟲藥和抗原蟲藥才有可能。抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制4、殘留（Residue）理想的抗寄生蟲藥不應(yīng)有藥物殘留限量，大多數(shù)抗寄生蟲藥在屠宰前需要專一的修藥期，在奶用動物，在治療后特定時間的奶可應(yīng)用于人類食用。藥物體內(nèi)分布的差異藥物的消除毒性機(jī)制不同藥物在宿主和蟲體體內(nèi)的代謝

11、過程不同藥物受體不同藥物對受體的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機(jī)制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制藥物體內(nèi)分布的差異藥物的消除毒性機(jī)制不同藥物在宿主和蟲體內(nèi)的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機(jī)制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制藥物具有毒性，但更易被寄生蟲所富集。抗腸道寄生蟲藥物脂溶性低，不易被腸道吸收，但寄生蟲卻最大程度暴露于藥物中。埃維菌素對線蟲和節(jié)肢動物有效，但不能透過雪腦屏障而對宿主無影響。藥物體內(nèi)分布的差異藥物的消除毒性機(jī)制不同藥物在宿主和蟲體內(nèi)的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機(jī)制的

12、激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制某些抗寄生蟲藥物同時對宿主和寄生蟲具有毒性，但是宿主能快速的消除藥物，而寄生蟲不能，如抗肝片吸蟲藥物鹵化酚類，在血液中與血清蛋白結(jié)合迅速被滅活，而激活的藥物被分泌入膽汁，殺滅寄生于膽管的肝片吸蟲藥物體內(nèi)分布的差異藥物的消除毒性機(jī)制不同藥物在宿主和蟲體內(nèi)的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機(jī)制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制某些藥物能被蟲體轉(zhuǎn)化為對自身有毒成分，如毛滴蟲厭氧,利用糖類作為能量來源,將糖分解為乙酸、二氧化碳和水，甲硝唑藥物在蟲體內(nèi)被還原為游離基團(tuán)，影響上述的能量代謝過程。藥物體內(nèi)分布的差異藥物的消除毒性機(jī)制不同

13、藥物在宿主和蟲體內(nèi)的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機(jī)制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制某些蟲體具有宿主所不具有的藥物作用靶位，如苯并咪唑類藥物干擾蟲體的微管蛋白的功能、阻止微管的形成，而與藥物結(jié)合的特別區(qū)域，其氨基酸序列在哺乳動物中并不存在。藥物體內(nèi)分布的差異藥物的消除毒性機(jī)制不同藥物的代謝過程不同藥物受體不同藥物 對受體的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機(jī)制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制某些寄生蟲和宿主均具有與藥物匹配的受體，但藥物與寄生蟲受體的親和力比宿主的高得多。如抗線蟲藥噻嘧啶為nACH類似物，與突觸后膜ACH受體緊密結(jié)合而發(fā)

14、揮作用，但哺乳動物體內(nèi)受體親和力則低得多。藥物體內(nèi)分布的差異藥物的消除毒性機(jī)制不同藥物的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機(jī)制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制一些藥物的作用對宿主和寄生蟲的某些生理功能皆有影響，但藥物對這些功能的干擾相對宿主而言對寄生蟲的影響更大。如阿米巴原蟲生長迅速，因此對抑制蛋白合成的藥物依米丁emetine更敏感。藥物體內(nèi)分布的差異藥物的消除毒性機(jī)制不同藥物的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機(jī)制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機(jī)制抗寄生蟲藥物可能不直接影響蟲體，但能通過激活宿主的防御機(jī)制而起

15、作用，如左旋咪唑就是一種免疫刺激劑，也有些抗寄生蟲藥物能損壞絳蟲和吸蟲的表膜，使得新的抗原暴露于蟲體表面，從而增加了對免疫攻擊的敏感性。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究抗寄生蟲藥物作用靶位的研究對寄生蟲生理學(xué)了解并不面，復(fù)細(xì)胞的寄生蟲具有一定的形態(tài)特征，具有一定的系統(tǒng)，如肌肉系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)和排泄系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等，但與其它動物有很大的不同，認(rèn)識這些系統(tǒng)的生理協(xié)調(diào)性非常重要，這包括取得能量來源的酶系統(tǒng)功能，攝取或吸收食物的消化，神經(jīng)沖動的傳遞，生物機(jī)體功能的一般維持。許多這些生化機(jī)能與高等動物相似，但有些也不同，藥物的作用靶位則是根據(jù)蟲體本身的生理特征來設(shè)計(jì)的?？辜纳x藥物作用靶位的研究影響寄生蟲

16、能量代謝影響蛋白質(zhì)合成影響基因表達(dá)影響寄生蟲體內(nèi)環(huán)境平衡其它作用靶位抗寄生蟲藥物作用靶位的研究抗寄生蟲藥物作用靶位的研究影響能量代謝的作用靶位寄生蟲能量代謝所涉及的生化反應(yīng)是藥物作用最經(jīng)常發(fā)生的部位，抗寄生蟲藥干擾的主要能量代謝途徑有：1、抑制葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)（Inhibition of glucose transport），如氰染料，甲苯咪唑等，它們能減少葡萄糖的吸收，導(dǎo)致ATP數(shù)量較少和糖原水平下降，最終導(dǎo)致寄生蟲的死亡；2、干擾糖原的代謝（Disruption of glucogen metabolise），如硝基呋喃類，它是殺血吸蟲的主要藥物，能降低磷酸化酶磷酸化的活性，從而促進(jìn)糖原儲備被

17、破壞；3、抑制葡萄糖的酵解（Inhibition of glycolysis），如砷制劑（Arsenicals），銻制劑（antimonials）它們?yōu)橛袡C(jī)三價重金屬，能傾向與巰基結(jié)合，從而改變蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)和酶的活性部位。這類作用既可作用于寄生蟲，也可作用于宿主；抗寄生蟲藥物作用靶位的研究4、抑制線粒體（inhibition mitochondrial reaction）反應(yīng)：主要有苯并咪唑類，某些厭氧蠕蟲代謝形成高能鍵ATP用于肌肉收縮，是在線粒體內(nèi)使延胡索酸（fumarate）還原為琥珀酸（succinate）的，苯并咪唑類能抑制這一過程所必須的酶延胡索酸還原酶的活性，從而阻斷高能鍵的

18、產(chǎn)生，導(dǎo)致肌肉麻痹，蟲體最后死亡；5、電子傳遞-偶聯(lián)磷酸化作用的解偶聯(lián)劑（Uncouplers of electron transport associated phosphorylation)：如氯碘柳苯胺，酚取代物：硫雙二氯酚、六氯酚等，它們能干擾寄生蟲的磷酸化過程（即產(chǎn)生ATP），具有這種作用的藥物主要對肝吸蟲和絳蟲具有活性，對線蟲無效，可能與這些藥物對完整的線蟲組織無穿透能力之故。影響蛋白質(zhì)合成氨?；?tRNA合成酶：此酶的抑制劑主要影響蛋白質(zhì)的翻譯而發(fā)揮作用，其中絲蟲與宿主在該酶的結(jié)構(gòu)上存在差異，目前成功合成了氨基酰苷酸類似物，它能夠模擬氨酰基-tRNA合成酶所形成的中間物而成為一種

19、潛在的抑制劑；去甲酰基酶：真核生物中，所有剛合成的多肽N-端均存在甲?；蝾愃苹鶊F(tuán)，它們屬于與初始tRNA相連的蛋氨酸的部分結(jié)構(gòu)，這對于蛋白質(zhì)合成初始極其重要。而去甲?；肛?fù)責(zé)除去所有的甲?；??？辜纳x藥物作用靶位的研究影響基因表達(dá)的作用靶位組蛋白脫乙?；福篗erck公司的研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為apicidin的物質(zhì)具有抗寄生蟲活性，其作用是通過抑制組蛋白的去乙?；付l(fā)揮作用，該酶能影響組蛋白的乙?；c去乙?；瑥亩绊懡M蛋白與DNA的結(jié)合來對基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。它能抑制許多原蟲，但對脊椎動物細(xì)胞無作用；多聚胺：在基因表達(dá)中起重要 作用，在宿主和C.parvum之間，多聚胺的代謝存在本質(zhì)上的

20、差異，因此對它的代謝干擾有望成為一個新靶位，在多聚胺的合成中存在精氨酸脫羧酶，宿主動物體中不存在此酶，可能是一個潛在的藥物靶位?？辜纳x藥物作用靶位的研究影響寄生蟲體內(nèi)環(huán)境平衡與巰基代謝相關(guān)的酶類：與巰基代謝相關(guān)的酶類在寄生蟲與哺乳動物之間存在許多重要差異，已發(fā)現(xiàn)許多TyrR的抑制劑，但哺乳動物的谷胱甘肽還原酶沒影響，如結(jié)晶紫、吖啶的三環(huán)類化合物、酚噻嗪、異咯嗪及吡啶喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)物等。海藻糖：廣泛存在于線蟲體內(nèi)，在線蟲碳水化合物儲存和滲透壓調(diào)控方面具有重要的作用，但哺乳動物體內(nèi)不存在。視黃醇結(jié)合蛋白：絲蟲在體內(nèi)蓄積高濃度的視黃醇結(jié)合蛋白，但在人和動物體內(nèi)沒發(fā)現(xiàn)此物質(zhì)?？辜纳x藥物作用靶位的研究影

21、響寄生蟲體內(nèi)環(huán)境平衡鈉、鉀、鈣等離子通道：聚醚類抗球蟲藥與球蟲體內(nèi)的鈉、鉀、鈣等金屬離子形成親脂性絡(luò)合物，通過生物膜，妨礙離子的正常平衡或轉(zhuǎn)運(yùn)而起作用；哌嗪類藥物改變蟲體肌肉細(xì)胞膜對離子的通透，使膜電位增加處于超極化狀態(tài)阻礙神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，從而使蟲體肌肉遲緩性麻痹。谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶：與絲蟲體內(nèi)的多聚胺代謝和抗氧化有關(guān)，對維持絲蟲的自身穩(wěn)定十分重要，在腫瘤的治療中，已合成抑制該酶的某些先導(dǎo)物?？辜纳x藥物作用靶位的研究其它靶位質(zhì)體（Plastid）：原蟲體內(nèi)一種特別的細(xì)胞器，它的核糖體和DNA本身常成為藥物作用的靶位，如克林霉素和大環(huán)類脂類抗生素就是通過抑制質(zhì)體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗寄生蟲作

22、用。淄醇代謝：吡咯結(jié)構(gòu)的衍生物不僅對真菌有良好的抑制作用，而且對人和動物的錐蟲有效。如異吡唑（Imidazole）和三氮唑（Triazole）。絲氨酸蛋白酶：在原蟲和蠕蟲的生活史中具有重要的生理作用，目前的研究表明，絲氨酸蛋白酶抑制劑對錐蟲、瘧原蟲、利什曼原蟲和血吸蟲均有潛在的化療作用。目前發(fā)現(xiàn)的抑制劑有重氮甲烷（Diazomethane）、氟甲酮（fluormethyl ketones）、含氧雜環(huán)化合物及乙烯砜（vinyl sulfones）等，能使酶失活，能導(dǎo)致機(jī)體的自身免疫反應(yīng)。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究抗寄生蟲藥物新型制劑進(jìn)展脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)緩釋劑型脈沖式和自調(diào)式釋藥系統(tǒng)植入型緩釋和控釋

23、制劑經(jīng)皮給藥系統(tǒng)抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進(jìn)展藥物制劑的水平在很大程度上影響藥物的使用效果，要提高藥物的療效、降低藥物的毒副作用和減少藥源性疾病，對藥物制劑提出了更高的要求。自20世紀(jì)90年代以來，藥物新劑型與新技術(shù)進(jìn)入了一個新的階段，理論發(fā)展和工業(yè)研究已日趨成熟，藥物新型的給藥系統(tǒng)在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用?？辜纳x藥物新型制劑的研究進(jìn)展脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn):1、脂質(zhì)體的靶向性：脂質(zhì)體靜脈給藥后，進(jìn)入體內(nèi)后有被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬的天然傾向。主要在肝和脾中的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，是治療肝寄生蟲病的理想載體。2、脂質(zhì)體的長效性3、脂質(zhì)體可以降低藥物的毒性4、脂質(zhì)體可以保護(hù)被包埋的藥物在抗寄生蟲藥

24、物的應(yīng)用：治療利什曼病和瘧疾。治療利什曼病通常用砷制劑和銻制劑，但此類藥物毒性大，可引起心肌炎和腎炎，若將其包埋成脂質(zhì)體，不僅能有效殺死蟲體，同時也降低了藥物的毒性?？辜纳x藥物新型制劑的研究進(jìn)展緩釋劑型藥物學(xué)家多年來一直在探求應(yīng)用緩釋技術(shù)獲得長效的藥物劑型，目前，口服緩釋和控釋固體劑型已成為醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個重要方向。微型包囊與微型成球：是近30年來用于藥物的新技術(shù)、新工藝。成囊和成球的技術(shù)統(tǒng)稱為微型包囊術(shù)（microencapsulation），是利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜，將藥物作為囊心包裹而成的藥庫微型小膠囊（稱微囊）。微囊化的優(yōu)點(diǎn)：掩蓋藥物的不良?xì)馕?；提高穩(wěn)定性；防止藥物在

25、胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激；液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用和儲存；減少復(fù)方藥物的配伍變化；緩釋或控釋藥物；使藥物集中于靶區(qū)。微囊化的抗寄生蟲藥物：氯噻嗪、吡喹酮、磺胺嘧啶等抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進(jìn)展控釋塑囊：一般由外殼、藥片、推動裝置、固定裝置4部分組成。藥片由藥物和基質(zhì)均勻混合凝結(jié)而成。它在獸醫(yī)臨床上廣泛使用于反芻動物胃腸道寄生蟲感染的控制，商品化的控釋丸劑有：1、瘤胃巨丸劑（paratect bolus）：美國Pfizer公司生產(chǎn)，為甲噻嘧啶釋放藥丸2、驅(qū)蟲藥卷：氯硝柳胺藥卷，持續(xù)釋藥達(dá)30d，酒石酸甲噻嘧啶藥卷，維持釋放98d，能有效地保護(hù)牛在整個放牧季節(jié)抵抗奧斯特線蟲引起地寄生蟲性腸炎，同時

26、降低牧場上感染性幼蟲地污染程度。3、伊維菌素持續(xù)釋放巨丸劑：維持藥物在90-120d內(nèi)持續(xù)釋放，對防治線蟲和肺絲蟲有顯著作用。4、丙硫咪唑控釋囊：防治線蟲，肺絲蟲以及增加體重。5、左旋咪唑控釋丸：防治線蟲、絲蟲效果理想。6、阿維菌素和芬苯噠唑控釋制劑：防治羊的線蟲等抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進(jìn)展脈沖式和自調(diào)式釋藥系統(tǒng)隨著藥物新劑型的發(fā)展，使得藥物不僅能在體內(nèi)維持藥物濃度于治療范圍內(nèi)，同時還能將藥物運(yùn)送至機(jī)體內(nèi)特定部位，但是，體內(nèi)藥物濃度和藥效與時間無關(guān)的特征顯示了其臨床應(yīng)用的局限性，因此，脈沖式和自調(diào)式釋藥系統(tǒng)發(fā)展起來。開環(huán)式：通過外部因素如磁性、超聲、熱、電等的變化產(chǎn)生脈沖式的藥物釋放；閉環(huán)

27、式：通過體內(nèi)信息反饋機(jī)制釋藥，不受外界環(huán)境干擾。其釋藥速率機(jī)制有以下幾種：酸堿敏感型、酶底物 反應(yīng)型、酸堿敏感性溶解度、競爭性結(jié)合、金屬離子濃度等?？辜纳x藥物新型制劑的研究進(jìn)展獸醫(yī)臨床應(yīng)用的產(chǎn)品：1、電子巨丸劑：由Smithkline家畜保健公司生產(chǎn)，以31d為時間間隔釋放3治療劑量的阿苯噠唑?？刂茩C(jī)制為堿性手表電池為電子石英定時，在口服的第31d、62d、93d分別釋放治療量的藥物。已用于線蟲的防治。2、脈沖型控釋丸：synter公司生產(chǎn)的亞砜咪唑脈沖控釋丸，釋藥間歇時間為21-23d。L.Coopers家畜保健公司生產(chǎn)的奧芬苯噠唑脈沖控釋丸，以約3周的時間間隔連續(xù)釋放，主要用于防治線蟲、

28、肺絲蟲及寄生蟲性支氣管炎，預(yù)防寄生蟲炎胃腸炎及線蟲等?？辜纳x藥物新型制劑的研究進(jìn)展植入型緩釋和控釋制劑早在20世紀(jì)初葉，有人將藥物制成小丸植入皮下達(dá)到長期、連續(xù)給藥的目的。隨后，在激素替代療法中，將甾體激素結(jié)晶制成小丸，模擬腺體穩(wěn)定、連續(xù)地分泌激素。1964年，F(xiàn)olkman等偶然發(fā)現(xiàn)了硅橡膠對藥物具有控釋特性以后，利用這種生物相容地聚合物研制成植入給藥系統(tǒng)。目前，主要采用皮下植入方式給藥?？辜纳x藥物新型制劑的研究進(jìn)展經(jīng)皮給藥系統(tǒng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal drug delivery system）具有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：避免肝臟的首過效用和藥物在胃腸道的降解；能使藥物長時間的恒定速

29、率進(jìn)入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔；此外，不會出現(xiàn)血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低了毒副作用。獸醫(yī)應(yīng)用的抗寄生蟲潑淋劑借助透皮緩釋劑延長了藥物效果，簡化了用藥方法。二、抗蠕蟲藥物隨著畜牧業(yè)的發(fā)展，畜禽的寄生蟲感染得到了一定程度的控制，目前，對蠕蟲感染的控制在很大程度上還是依賴抗蠕蟲藥物。所辛的是，在過去40年里，蠕蟲感染的化學(xué)治療取得了長足的進(jìn)步，高效、安全、廣譜的抗蠕蟲藥物大大降低了蠕蟲的感染。大多藥物對幾乎所有的腸道內(nèi)或腸道外寄生性蠕蟲的成熟或未成熟發(fā)育階段的蟲體都有很好的殺滅作用，而且許多藥物宿主能夠耐受較高劑量。如20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的吡喹酮是抗血吸蟲和絳蟲的藥物，它的研制成功是寄生蟲化療

30、的一個里程碑，三氯苯噠唑雖是窄譜的抗肝片吸蟲藥物，但其效果遠(yuǎn)優(yōu)于以前的任何同類藥物；大環(huán)類類抗生素在抗寄生蟲方面也取得了巨大的進(jìn)展，等等。苯并咪唑類(Benzimidazoles)一、發(fā)展簡史自1961年推出Thiabendazole（噻苯咪唑）以來，40多年來，這類藥物在藥效和抗蟲譜方面得到了不斷的發(fā)展，相繼合成了許多同類物。英文名中文名時間Thiabendazole噻苯噠唑1961Parbendazole丁苯噠唑1967Cambendazole康苯噠唑1970Mebendazole甲苯噠唑1971Oxibendazole丙氧苯咪唑1973Fenbendazole苯硫咪唑1974苯并咪唑類o

31、xfendazole硫氧苯咪唑1974Albendazole丙硫咪唑1976Febantel菲般脫1983Netobimin尼拖比明1983Triclabendazole三氯苯咪唑1983Luxabendazole盧沙苯咪唑1986Lobendazole洛苯噠唑Flubendazole氟苯咪唑oncedazole（抗腫瘤）苯并咪唑類二、作用機(jī)制： 此類藥物具有相似的作用，作用效能的不同主要是因?yàn)樗拗鞯纳锢枚炔煌?最初對苯并咪唑類藥物作用機(jī)理的研究認(rèn)為它們能引起線蟲的腸道細(xì)胞和絳蟲的表皮細(xì)胞的改變，尤其是引起線蟲的細(xì)胞漿內(nèi)囊泡和其它一些細(xì)胞器的重新分布。伴隨這超微結(jié)構(gòu)改變的細(xì)胞漿內(nèi)微管的消

32、失說明苯并咪唑類藥物是通過抑制蠕蟲吸收組織中微管蛋白介導(dǎo)的分泌性囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)來發(fā)揮作用，同時釋放消化酶造成組織損傷。目前，苯并咪唑類藥物作用機(jī)理已非常清楚。苯并咪唑類作用機(jī)制二、作用機(jī)制： 它們與微管蛋白具有高親和力和不可逆性，從而導(dǎo)致微管的結(jié)構(gòu)和功能消失。有人利用豬蛔蟲腸道的微管抽提物研究在甲苯咪唑和秋水仙素（colchicine）存在下的微管組裝研究，發(fā)現(xiàn)甲苯咪唑是秋水仙素與微管蛋白結(jié)合的競爭性抑制劑。苯并咪唑類藥物在微管蛋白聚合前與微管蛋白結(jié)合，從而抑制了微管蛋白的組裝。微管是真核細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞器，與有絲分裂、運(yùn)動、及轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。在正常情況下，微管蛋白的組裝與去組裝存在一個平衡，在藥物作用下

33、，這個平衡遭到破壞，導(dǎo)致微管蛋白總量的減少及游離微管蛋白的增多，藥物誘導(dǎo)的微管破壞最終導(dǎo)致寄生蟲的死亡。苯并咪唑類苯并咪唑類作用機(jī)制苯并咪唑類在寄生蟲細(xì)胞發(fā)生微管結(jié)構(gòu)變化時，宿主細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)并不受影響，這可能與苯并咪唑?qū)纳x細(xì)胞和宿主細(xì)胞的敏感性不同有關(guān)，寄生蟲與宿主細(xì)胞內(nèi)它們的微管結(jié)構(gòu)存在差異，蛔蟲的超微結(jié)構(gòu)表明，寄生蟲與哺乳動物細(xì)胞微管的原細(xì)絲數(shù)量是不同的，前者有11、12、14條，而后者有13條。苯并咪唑?qū)ξx類有效的藥物僅限于Albendazole和tridalbendazole，但康苯咪唑、丁苯咪唑、丙氧苯咪唑、甲苯咪唑和丙硫苯咪唑均可與肝片吸蟲抽提的微管蛋白結(jié)合，而tridal

34、bendazole不結(jié)合，這表明，丙硫苯咪唑?qū)Ω纹x的作用可能與微管蛋白結(jié)合有關(guān)，而tridalbendazole可能有對吸蟲其它的作用苯并咪唑類作用機(jī)制苯并咪唑類作用機(jī)制破壞寄生蟲體內(nèi)的代謝過程也可能是苯并咪唑起作用的機(jī)制之一。在宿主與線蟲的線粒體內(nèi)，酶的呼吸途徑與能量合成存在不同，線蟲類寄生蟲產(chǎn)生不完全氧化的有機(jī)酸作為代謝的最終產(chǎn)物。苯并咪唑類的一般結(jié)構(gòu)表明，它們似乎能干擾嘌呤樣基團(tuán)的反應(yīng)，當(dāng)苯并咪唑與寄生蟲的代謝酶發(fā)生相互作用時，藥物的致死作用是由于減少寄生蟲必須的ATP。甲苯咪唑被發(fā)現(xiàn)能抑制豬蛔蟲吸收葡萄糖，而且這種抑制不可逆；康苯咪唑、甲苯咪唑被證明對絳蟲的代謝酶具有活性，而表現(xiàn)為

35、抑制葡萄糖的吸收，增加糖原的利用和減少ATP的濃度。苯并咪唑類作用機(jī)制線蟲的各種代謝酶的活性可被苯并咪唑類抑制，豬蛔蟲、肝片吸蟲、絳蟲的胞漿內(nèi)和線粒體內(nèi)的蘋果酸脫氫酶可被丙硫咪唑、丁苯咪唑、甲苯咪唑和三氯苯咪唑所抑制；豬蛔蟲的延胡索酸還原酶可被此類藥物抑制，但是抑制所需的濃度高于抑制微管蛋白聚合所需的濃度。對苯并咪唑作用機(jī)制的研究表明，寄生蟲體內(nèi)的生化作用存在著種屬差異，由于苯并咪唑產(chǎn)生的寄生蟲體內(nèi)的微管蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的改變可能導(dǎo)致寄生蟲代謝反應(yīng)的改變，它對微管蛋白的聚合的抑制作用和對呼吸酶的生化作用可能有關(guān)。作用與應(yīng)用苯并咪唑類作用與應(yīng)用大環(huán)類酯類藥物（Macrolide Endectocid

36、es）大環(huán)類酯類抗寄生蟲藥物是一類由土壤真菌Streptomyces avermitilis發(fā)酵產(chǎn)物。1979年首次報(bào)道阿維菌素的抗蠕蟲活性，1981年投放市場（美國默沙東公司）。它們具有廣譜的抗寄生蟲活性，在極低濃度下能驅(qū)殺成熟及未成熟線蟲和節(jié)肢動物，但對吸蟲、絳蟲及原蟲無效。大環(huán)類酯類藥物一、化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類由兩大類組成，即阿維菌素類（Avermectins，AVMs）和美貝霉素類（milbemycin）。兩者的共同點(diǎn)是具有十六元環(huán)的大環(huán)類酯結(jié)構(gòu)。阿維菌素類與大環(huán)類酯類抗生素和多烯類抗真菌抗生素具有相似的結(jié)構(gòu)，但是AVMs不具有抗菌和抗真菌活性，不列入上述抗菌藥。大環(huán)類酯類藥物阿維菌素類藥物是阿維鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物，是一類具有多種組分的混合物，基本結(jié)構(gòu)是十六元環(huán)的大酯環(huán)和 3個主要取代基團(tuán)，即C-2至C-8a上的六氫苯并呋喃基，C-13位上