腫瘤放射治療學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)

1、關(guān)于腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月大綱第一章 電離輻射對(duì)生物體的作用 掌握電離輻射的直接作用第二章 電離輻射的細(xì)胞效應(yīng) 掌握細(xì)胞周期時(shí)相與放射敏感性 第三章 腫瘤的放射生物學(xué)概念 掌握腫瘤體積倍增時(shí)間；Tpot的概念第四章 正常組織及器官的放射反應(yīng) 掌握早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織第五章 分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ) 掌握“4Rs”概念第二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 輻射生物效應(yīng)的時(shí)間標(biāo)尺不同水平生物效應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、順序和過(guò)程。生物系統(tǒng)受照射后輻射效應(yīng)的時(shí)間標(biāo)尺第一章 電離輻射對(duì)生物體的作用第三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.

2、物理階段主要指帶電粒子和構(gòu)成組織細(xì)胞的原子之間的相互作用2.化學(xué)階段指受損傷的原子和分子與其他細(xì)胞成分發(fā)生快速化學(xué)反應(yīng)的時(shí)期。 特點(diǎn)：清除反應(yīng)之間的競(jìng)爭(zhēng)3.生物階段所有繼發(fā)過(guò)程。DNA損傷的修復(fù)、早晚反應(yīng)等。第四張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 電離輻射的直接作用和間接作用一、直接作用 DNA的單鏈或雙鏈中的某一個(gè)或多個(gè)原子被電離輻射照射后直接發(fā)生電離或激發(fā)，導(dǎo)致單鏈或雙鏈斷裂，啟動(dòng)一系列事件和生物改變，這是電離輻射對(duì)生物體的“直接作用”。 高LET射線（中子或粒子）主要是直接作用第五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、間

3、接作用細(xì)胞是生物體的基本單元，而細(xì)胞中80是水，電離輻射作用于水，水分子被電離，以后又發(fā)生一系列反應(yīng)。如：H2O(放射線) H2O+ + e-H2O+ H + + OHH2O+ + H2O H3O+ + OHH2O + e- H2O- OH- + H這些反應(yīng)中產(chǎn)生的自由基（ OH 和H ）可以擴(kuò)散到足夠遠(yuǎn)，達(dá)到并損傷關(guān)鍵靶DNA間接作用第七張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二章 電離輻射的細(xì)胞效應(yīng)第一節(jié) 輻射誘導(dǎo)的DNA損傷及修復(fù)第九張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月靶學(xué)說(shuō)要點(diǎn)生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對(duì)放射敏感的部分，稱之為“靶”，其損傷將

4、引發(fā)某種生物效應(yīng)；電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松（Poisson）分布;單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應(yīng)，如大分子的失活或斷裂等。第二節(jié) 輻射所致的細(xì)胞死亡第十張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞致死機(jī)制 照射所致細(xì)胞死亡的敏感部位在核內(nèi)；DNA是射線殺傷細(xì)胞的主要靶；DNA的破壞，中斷了細(xì)胞分裂所必須的DNA復(fù)制過(guò)程；DNA損傷主要為單鏈或雙鏈的斷裂；單鏈斷裂在一定條件下還可能修復(fù)，雙鏈斷裂則難以修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第十一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、細(xì)胞死亡的概念是放射線對(duì)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)和DNA造成不可修復(fù)的損傷所致。輻射造成的細(xì)胞死亡常

5、見于那些不斷進(jìn)行分裂的細(xì)胞，但也見于那些不進(jìn)行分裂的細(xì)胞。二、細(xì)胞死亡的形式1.有絲分裂死亡 由于染色體的損傷，細(xì)胞在試圖進(jìn)行有絲分裂時(shí)死亡。死亡可發(fā)生在照射后的第一次或以后的幾次分裂。所以在臨床上可以見到射線照射后，腫瘤不會(huì)立即縮小，甚至出現(xiàn)臨時(shí)性增大的現(xiàn)象，以后，隨著腫瘤細(xì)胞的不斷死亡，腫瘤才會(huì)縮小。第十二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.間期性細(xì)胞死亡間期性細(xì)胞死亡屬于細(xì)胞死亡的另一種形式，它與細(xì)胞分裂無(wú)明顯的關(guān)聯(lián)。它主要發(fā)生于射線照射后幾小時(shí)以內(nèi)，這樣很容易被理解為對(duì)射線較敏感的腫瘤細(xì)胞。在所有的實(shí)體腫瘤中，約1/3的腫瘤細(xì)胞死亡屬間期性細(xì)胞死亡，其中淋巴細(xì)胞死亡是最典型的

6、例子。第十三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 細(xì)胞放射存活曲線 一、概念細(xì)胞存活曲線：是描述放射線照射劑量和細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系，用以研究和評(píng)估電離輻射對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞增殖能力的影響，對(duì)放射生物學(xué)研究和臨床放射治療具有重要意義。 放射生物學(xué)規(guī)定：鑒別細(xì)胞存活的唯一標(biāo)準(zhǔn)是，受照射后細(xì)胞是否保留無(wú)限增殖的能力，即是否具有再繁殖的完整性。（增殖細(xì)胞而言） 二、臨床意義 首先它推測(cè)的是腫瘤控制的效果，是從實(shí)驗(yàn)角度評(píng)估療效的良好指標(biāo)；其次，在這個(gè)嚴(yán)格定義下，提示臨床必需重視這種存活細(xì)胞，這種具有無(wú)限增殖能力的細(xì)胞是治療中必須根除的細(xì)胞，否則將留下導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的隱患。第十四張，PPT共四

7、十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 細(xì)胞周期時(shí)相與放射敏感性一、細(xì)胞周期細(xì)胞從一次分裂完成時(shí)開始，到下一次分裂完成時(shí)為止，為一個(gè)細(xì)胞周期。一個(gè)細(xì)胞周期包括兩個(gè)階段：分裂間期和分裂期，分裂間期為分裂期進(jìn)行活躍的物質(zhì)準(zhǔn)備，完成DNA分子的復(fù)制和有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，同時(shí)細(xì)胞有適度的生長(zhǎng)。有絲分裂間期分為G1（DNA合成前期）、S（DNA合成期）、G2（DNA合成后期） 三個(gè)階段，其中G1期與G2期進(jìn)行RNA（即核糖核酸）的復(fù)制與有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，S期進(jìn)行DNA的復(fù)制。其中，G1期主要是染色體蛋白質(zhì)和DNA解旋酶的合成，G2期主要是細(xì)胞分裂期有關(guān)酶與紡錘絲

8、蛋白質(zhì)的合成。在有絲分裂間期，染色質(zhì)沒有高度螺旋化形成染色體，而是以染色質(zhì)的形式進(jìn)行DNA（即脫氧核糖核酸）單鏈復(fù)制。有絲分裂間期是有絲分裂全部過(guò)程重要準(zhǔn)備過(guò)程，是一個(gè)重要的基礎(chǔ)工作。分裂期M期第十六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，利用有關(guān)藥物，制止了細(xì)胞中的紡錘絲的形成，從而抑制了細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于G0階段，利用該技術(shù)的有關(guān)藥物有效地遏制了癌細(xì)胞的惡性增殖和擴(kuò)散。二、細(xì)胞周期時(shí)相及放射敏感性不同時(shí)相細(xì)胞放射敏感性變化的主要特征1.有絲分裂期（M期）細(xì)胞或接近有絲分裂期的細(xì)胞是放 射最敏感的細(xì)胞。2.晚S期細(xì)胞通常具有較大的放射抗拒性。3.若G1期相對(duì)較長(zhǎng)，

9、G1早期細(xì)胞表現(xiàn)相對(duì)輻射抗拒，其后 漸漸敏感，G1末期相對(duì)更敏感。4.G2期細(xì)胞通常較敏感，其敏感性與M期的細(xì)胞相似。第十七張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十八張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三章 腫瘤的放射生物學(xué)概念腫瘤的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)層次第一層次 活躍分裂的細(xì)胞組成(P細(xì)胞) 新生腫瘤 腫瘤體積增長(zhǎng)的主要來(lái)源。在整個(gè)腫瘤細(xì)胞群中所占的比例稱生長(zhǎng)比例(GF) 。第二層次 靜止或G0期細(xì)胞組成(Q細(xì)胞) 可再進(jìn)入細(xì)胞周期?？赡苁强寺≡葱缘?有能力再群體化出一個(gè)腫瘤)，治療中必須消滅。第三層次 分化的終末細(xì)胞組成 不再具有分裂能力第四層次 死亡及正在死亡的細(xì)胞組成細(xì)胞從一個(gè)層

10、次向另一個(gè)層次的轉(zhuǎn)化在腫瘤內(nèi)是持續(xù)發(fā)生的。在一些治療期間或之后可能出現(xiàn)細(xì)胞從Q層次向P層次移動(dòng)，稱再補(bǔ)充，而從P到Q的轉(zhuǎn)化也是必然存在的。有些細(xì)胞由于營(yíng)養(yǎng)不足而不能繼續(xù)分裂，有些可能由于自然分化進(jìn)程而進(jìn)入分化層次。有些可能離開原發(fā)包塊，這些導(dǎo)致了腫瘤的細(xì)胞丟失現(xiàn)象。第十九張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤生長(zhǎng)速度腫瘤體積倍增時(shí)間(Td) 是描述腫瘤生長(zhǎng)速度的重要參數(shù)，由細(xì)胞周期時(shí)間Tc，生長(zhǎng)比GF和細(xì)胞丟失率決定。如果細(xì)胞周期時(shí)間短，生長(zhǎng)比高，細(xì)胞丟失低，則腫瘤生長(zhǎng)較快。潛在倍增時(shí)間(Tpot ) 描述腫瘤生長(zhǎng)速度的理論參數(shù)，定義：假設(shè)在沒有細(xì)胞丟失的情況下腫瘤細(xì)胞群體增加一倍所需

11、要的時(shí)間。這取決于細(xì)胞周期時(shí)間和生長(zhǎng)比。第二十張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織 放射生物學(xué)家根據(jù)組織對(duì)電離輻射的不同反應(yīng)特點(diǎn)，將正常組織分為早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織。1.早反應(yīng)組織的特點(diǎn)，放射后細(xì)胞更新快，放射損傷會(huì)很快表現(xiàn)出來(lái)，細(xì)胞以活躍增殖來(lái)維持組織中細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定，并進(jìn)而使組織損傷得以修復(fù)。皮膚 黏膜 造血系統(tǒng) 睪丸 小腸等。2.晚反應(yīng)組織的特點(diǎn)，照射后細(xì)胞更新很慢，增殖參次的細(xì)胞在數(shù)周甚至一年或更長(zhǎng)時(shí)間也不進(jìn)行自我更新（N組織），因此放射損傷很晚才會(huì)出現(xiàn)。肺 脊髓 血管 腎 肝 骨等。第四章 正常組織及器官的放射反應(yīng)第二十一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2

12、022年6月研究表明，晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量的大小變化更敏感，加大分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷會(huì)加重；相反，減小分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷可以減輕。晚反應(yīng)組織對(duì)總治療時(shí)間的變化不敏感，而早反應(yīng)組織敏感。第二十二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五章 分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)分次照射后組織反應(yīng)： “4Rs”“4Rs”是指，細(xì)胞放射損傷的修復(fù)；周期內(nèi)細(xì)胞的在分布；氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合以及在群體化?！?Rs”概況了細(xì)胞群受照射后的各種改變，也構(gòu)成分次放射治療的理論依據(jù)第一節(jié) 分次放射治療的生物學(xué)原理第二十三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）細(xì)胞的放射損傷亞致死損傷 指

13、受照射以后，細(xì)胞的部分靶而不是所有的靶受到影響，多數(shù)只有DNA的單鏈斷裂，這種損傷是可以修復(fù)的，對(duì)細(xì)胞的死亡影響不大。潛在致死損傷 指受照射以后，如有合適的環(huán)境或條件，這種損傷則可以修復(fù)；如果沒有適當(dāng)?shù)沫h(huán)境或條件，這種損傷將是不可逆的，細(xì)胞最終喪失分裂能力。致死損傷 指受照射后細(xì)胞完全喪失了分裂繁殖能力，是一種不可修復(fù)的、不可逆和不能彌補(bǔ)的損傷。一、細(xì)胞放射損傷的修復(fù)第二十四張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）細(xì)胞放射損傷的修復(fù)1.亞致死損傷的修復(fù) 指假如將某一給定單次照射劑量分成間隔一定時(shí)間的兩次時(shí)所觀察到的存活細(xì)胞增加的現(xiàn)象。第二十五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月影

14、響亞致死損傷修復(fù)的主要因素放射線的性質(zhì) 低LET射線照射后細(xì)胞有亞致死損傷和亞致死損傷的修復(fù)，高LET相反。細(xì)胞的氧合狀態(tài) 處于慢性乏氧環(huán)境的細(xì)胞比氧合狀態(tài)好的細(xì)胞對(duì)亞致死損傷的修復(fù)能力差。細(xì)胞群的增殖狀態(tài) 未增殖的細(xì)胞幾乎沒有亞致死損傷的修復(fù)等。細(xì)胞亞致死損傷的修復(fù)速率一般為30min到數(shù)小時(shí)。在臨床非常規(guī)分割照射過(guò)程中，兩次照射間隔時(shí)間應(yīng)大于6h，以利于亞致死損傷的完全修復(fù)。第二十六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.潛在致死損傷的修復(fù)指照射以后改變細(xì)胞的環(huán)境條件，因潛在致死損傷的修復(fù)或表達(dá)而影響既定劑量照射后細(xì)胞存活比例的現(xiàn)象。第二十七張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

15、二、周期內(nèi)細(xì)胞的在分布一次照射往往只損傷一些正處于G2期和M期的細(xì)胞。未受到影響的細(xì)胞會(huì)繼續(xù)進(jìn)行分裂，有一些又會(huì)進(jìn)入G2期和M期。為補(bǔ)充受損傷的細(xì)胞，原來(lái)處于靜止?fàn)顟B(tài)的G0期細(xì)胞也會(huì)參與分裂，這就是細(xì)胞分裂時(shí)相的再分布。分次放射治療有利于殺傷不斷進(jìn)入G2期和M期的細(xì)胞腫瘤細(xì)胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。第二十八張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合氧效應(yīng)定義：放射效應(yīng)隨介質(zhì)中氧濃度的增加而增加，這種現(xiàn)象稱為氧效應(yīng)。氧增強(qiáng)比（oxygen enhancement ratio,OER）: 把在乏氧及空氣情況下達(dá)到相等生物效應(yīng)所需的劑量之比叫做氧增強(qiáng)比。OER值

16、1，X（）射線OER值一般為2.53；高LET射線對(duì)細(xì)胞內(nèi)含氧狀態(tài)依賴性小，快中子OER值為1.5-1.7。第二十九張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月乏氧細(xì)胞：腫瘤生長(zhǎng)迅速，血管生長(zhǎng)不能滿足腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤內(nèi)部供血不足，導(dǎo)致細(xì)胞乏氧；乏氧細(xì)胞放射敏感性只有有氧細(xì)胞的1/3;乏氧細(xì)胞損傷修復(fù)能力強(qiáng)；直徑1mm腫瘤就會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞乏氧；實(shí)體瘤中乏氧細(xì)胞比例在1050左右，瘤體越大比例越高；第三十張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月乏氧細(xì)胞的再氧合研究表明：直徑1mm的腫瘤是充分氧和的。超過(guò)這個(gè)大小便會(huì)出現(xiàn)乏氧。如果用大劑量單次照射腫瘤，腫瘤內(nèi)大多數(shù)放射敏感的氧合好的細(xì)胞將被殺死，剩下的那些

17、活細(xì)胞是乏氧的。因此照射后即刻的乏氧分?jǐn)?shù)將會(huì)接近100%，然后逐漸下降并接近初始值，這種現(xiàn)象稱為再氧合。第三十一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細(xì)胞變得接近血管，使供血供氧改善。腫瘤乏氧細(xì)胞的再氧合對(duì)提高放射治療增益比有益。腫瘤細(xì)胞照射后再氧合時(shí)間大多數(shù)在624小時(shí)內(nèi)完成。第三十三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、再群體化組織損傷后，干細(xì)胞及子代細(xì)胞在機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制作用下，增殖、分化、恢復(fù)組織原來(lái)形態(tài)的過(guò)程，稱為再群體化。腫瘤細(xì)胞的再群體化：實(shí)驗(yàn)表明，放射治療后殘留腫瘤細(xì)胞存在快速再增殖，稱

18、為加速再群體化。在常規(guī)放療期間，大部分早反應(yīng)組織有一定程度的快速再群體化；而晚反應(yīng)組織一般認(rèn)為療程中不發(fā)生再群體化。細(xì)胞的加速再增殖對(duì)早反應(yīng)正常組織放射損傷的修復(fù)具有重要作用。（空腔黏膜、皮膚）第三十四張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 放射治療時(shí)間、劑量分割方式一、常規(guī)分割放射治療由Coutard在1934年確立，是最基本和最常用的方法1.82.0Gy次，1次日，5次周第三十五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、非常規(guī)分割放射治療（一）超分割放射治療減少每次分割劑量，增加每天放射治療次數(shù)，總療程不變，總劑量增加。1.11.2Gy次，2次d，10次w。日劑量和總劑量較常規(guī)劑量增加1020。兩次照射間隔時(shí)間超過(guò)6小時(shí)。減輕了晚反應(yīng)組織的反應(yīng)，提高了局部控制率。加重了急性反應(yīng)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等基本目的：分開早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織的效應(yīng)差別 第三十六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）加速分割治療1.連續(xù)加速超分割治療 1.41.5Gy /次，3次/日，總劑量50.454Gy。 連續(xù)照射12天，中間不休息。2.后程加速超分割治療前三周采用常規(guī)分割照射，2Gy/次，1次/d，5c次/w。后兩周采用加速超分割治療，1.5Gy /次，2次/d?？倓┝?0Gy / 35次/ 5周。優(yōu)缺點(diǎn)：局部控制率提高，急性反應(yīng)增多。目的：抑制快