華北理工生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)課件11非線性藥物動(dòng)力學(xué)

1、第十一章非線性藥物動(dòng)力學(xué) 第一節(jié) 概 述2022/9/8heeu-lxn3一、藥物體內(nèi)過程的非線性現(xiàn)象線性動(dòng)力學(xué)分析基于以下三點(diǎn)假設(shè):吸收速度為零級(jí)或一級(jí)速率過程；藥物分布相很快完成（對(duì)消除而言）；藥物消除可作為一級(jí)速率過程處理。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與劑量的關(guān)系：血藥濃度、 AUC與劑量成正比;k、CL、t1/2與劑量無關(guān)。2022/9/8heeu-lxn4靜注不同劑量雙香豆素后C-t變化曲線X0=150mg,t1/2=10hX0=280mg,t1/2=18hX0=600mg,t1/2=32h2022/9/8heeu-lxn5非線性動(dòng)力學(xué)有些藥物的體內(nèi)過程，不能用一級(jí)速度過程或線性過程表示，存在較明顯的

2、非線性過程，體內(nèi)過程呈現(xiàn)與線性動(dòng)力學(xué)不同的藥物動(dòng)力學(xué)特征。稱為。也稱劑量依賴藥物動(dòng)力學(xué)。2022/9/8heeu-lxn6存在非線性藥物動(dòng)力學(xué)的體內(nèi)過程與藥物代謝有關(guān)的可飽和酶代謝過程；與藥物吸收、排泄有關(guān)的可飽和載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程；與藥物分布有關(guān)的可飽和血漿/組織蛋白結(jié)合過程；酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制等其他特殊過程。2022/9/8heeu-lxn7二、非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1)藥物的消除不呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，即消除動(dòng)力學(xué)是非線性的；2)AUC和血藥濃度與劑量不成正比;3)劑量增加時(shí)，消除半衰期延長(zhǎng)；4)其它藥物可能與其競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影響其動(dòng)力學(xué)過程；5)藥物代謝物的組成和（或）比例可因劑量變化而

3、變化。2022/9/8heeu-lxn8非線 性線 性 ln C2022/9/8heeu-lxn9 線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較 線性 非線性AUC 與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加T1/2 基本不變 大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)Cmax 與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加模型 房室模型 非線性模型動(dòng)力學(xué) 一級(jí)動(dòng)力學(xué) 零級(jí)動(dòng)力學(xué)C-T圖 曲線 直線lnC-T圖 直線 曲線消除特點(diǎn) 恒比消除 恒量消除濃度變化 無關(guān) 高段非線性,低段趨線性藥物 多數(shù)藥物 少數(shù)藥物2022/9/8heeu-lxn10iv高、中、低劑量,觀察C-t相互平行? iv高、中、低劑量,觀察C/X

4、0-t相互重疊？iv高、中、低劑量,比較各AUC/X0相同?iv高、中、低劑量, 將每個(gè)C-t數(shù)據(jù)按線性模型處理，計(jì)算各個(gè)動(dòng)力學(xué)參數(shù)。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯地隨劑量變化而改變？三、非線性藥物動(dòng)力學(xué)的識(shí)別2022/9/8heeu-lxn11第二節(jié) 非線性藥動(dòng)學(xué)方程一、MichaelisMenten方程（米曼氏方程）Km的物理意義：當(dāng)消除速度-dC/dt等于最大速度Vm一半時(shí)，此時(shí)的藥物濃度。最大消除速度米氏常數(shù)2022/9/8heeu-lxn12 二、具M(jìn)ichaelisMenten過程的藥動(dòng)學(xué)特征當(dāng)劑量很小時(shí)，有Km C ，簡(jiǎn)化為： 線性過程當(dāng)劑量很大時(shí)，有Km C ，簡(jiǎn)化為： 零級(jí)過程當(dāng)劑量適中

5、時(shí)， 曲線段2022/9/8heeu-lxn13消除速度與血藥濃度之間關(guān)系VmKm第三節(jié) 非線性消除過程血藥濃度與時(shí)間關(guān)系及參數(shù)的計(jì)算 2022/9/8heeu-lxn15一、血藥濃度與時(shí)間關(guān)系兩邊積分t=0時(shí)，C=C02022/9/8heeu-lxn16代入，整理得取常用對(duì)數(shù)，得2022/9/8heeu-lxn17二、非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算Km與Vm雙倒數(shù)取倒數(shù)：以平均速度代替瞬時(shí)消除速度，以平均血藥濃度代替瞬時(shí)濃度以 ，斜率 截距2022/9/8heeu-lxn18Km與Vm尾部四點(diǎn)t，C0-CC0，尾部四點(diǎn)，lnC-t，截距，求Km斜率，求Vm例題12022/9/8heeu-lxn19K

6、m與Vm直接計(jì)算Vm Css1Km + Css1R1 =Vm Css2Km + Css2R2 =R2 R1R1 R2Km =Css1Css2不同劑量1、2時(shí)，給藥速度R1，R2/，整理得將Km代入或，求得Vm給藥劑量給藥間隔R =2022/9/8heeu-lxn20例題2患者服用苯妥英，每天給藥150mg的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為8.6mg/L，給藥300mg的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為25.1mg/L。求患者的苯妥英的Km和Vm。若達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度為11.3mg/L，每天服用劑量多大？R2 R1R1 R2Km =Css1Css2= 27.3mg/LVm = 626mg/dR = 183.3mg/d2022/9/8heeu-lxn21t1/2任何時(shí)間t，濃度C的半衰期：2022/9/8heeu-lxn22清除率定義式： Km C ， Km C ，類似線性過程，Cl與劑量無關(guān)Cl與血藥濃度C成反比2022/9/8heeu-lxn23AUCC0=X0/V一級(jí)消除，與劑量成正比與劑量平方成正比，注意！2022/9/8heeu-lxn24Css2022