藥理學(xué)第三講藥效學(xué)課件

1、第 3 章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Chapter 3Pharmacodynamics藥效學(xué)掌握藥物的基本作用、不良反應(yīng)，藥物作用量效關(guān)系的基本理論和術(shù)語熟悉藥物的作用機(jī)制了解藥物的受體學(xué)說藥 物 效 應(yīng) 動(dòng) 力 學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)( Pharmacodynamics )研究藥物對機(jī)體的作用、作用規(guī)律、作用機(jī)制。對指導(dǎo)臨床合理選用藥物、合理解釋并盡可能減少藥物毒副作用提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。第1節(jié) 藥物的基本作用藥物的效應(yīng)(effect) 是指藥物引起機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化，而藥理作用(action)是指藥物導(dǎo)致效應(yīng)的初始反應(yīng)。靶點(diǎn)結(jié)合藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化藥物藥物與靶點(diǎn)的作用、效應(yīng)與治療用

2、途示意圖靶點(diǎn)（target）治療用途作用位點(diǎn)作用性質(zhì)生理功能、生化反應(yīng)改變效應(yīng)機(jī)體功能的提高或降低藥物與靶點(diǎn)的作用（位點(diǎn)、性質(zhì)）決定其效應(yīng)。藥物分類的主要依據(jù)是藥理效應(yīng)的基本類型及其選擇性。藥物的作用范圍局部作用藥物吸收入血之前，在用藥部位產(chǎn)生的作用吸收作用藥物吸收入血之后，分布到全身各部發(fā)生的作用藥物的作用方式直接作用藥物在分布的組織器官直接產(chǎn)生的作用，如血壓升高間接作用由直接作用引發(fā)的其他作用，如反射性心率加快藥物作用的選擇性（seletivity）選擇性的相對性： 不同藥物選擇性不同同一藥物不同劑量選擇性可改變選擇性不同的原因：藥物和組織親和力不同(藥物分布的差異)組織細(xì)胞對藥物的敏感性

3、不同 (組織生化功能差異、細(xì)胞結(jié)構(gòu)差異）藥物作用的選擇性（seletivity） 藥物選擇性的意義：是藥物分類的基礎(chǔ) 選擇性高，針對性強(qiáng)，應(yīng)用范圍小，不良反應(yīng)少 選擇性低，針對性差，應(yīng)用范圍廣，不良反應(yīng)多治療作用與不良反應(yīng)治療作用(therapeutic effect) 是指符合用藥目的、有利于防治疾病的藥物作用。治療作用分為：對因治療(etiological treatment) 是指消除原發(fā)致病因子的治療。對癥治療(symptomatic treatment) 是指改善疾病癥狀的治療。補(bǔ)充療法(supplement therapy)。臨床用藥時(shí)應(yīng)遵循“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”的原

4、則。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)有：1. 副作用(side effect)是指藥物在治療劑量時(shí)產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。產(chǎn)生副作用的原因是藥物作用的選擇性差，效應(yīng)范圍廣。治療劑量下發(fā)生反應(yīng)輕微是藥物固有作用（相互轉(zhuǎn)化，不能不出現(xiàn)）可以預(yù)測及避免2. 毒性反應(yīng)(toxic reaction)是用藥量過大或用藥時(shí)間過長而致藥物在體內(nèi)蓄積，血藥濃度達(dá)到中毒濃度引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，為藥理效應(yīng)的進(jìn)一步增強(qiáng)和延續(xù)。急性毒性（acute toxicity)慢性毒性（chronic toxicity)Q: 致癌、致畸胎、致突變屬于哪種毒性反應(yīng)？3. 后遺效應(yīng)(after effect)是指停藥后血藥濃度下降至低于產(chǎn)生效

5、應(yīng)的閾濃度時(shí)仍然殘存的藥理效應(yīng)。4. 變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction)是藥物引起的免疫反應(yīng)，各種類型的免疫反應(yīng)均可發(fā)生，但反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有的效應(yīng)與劑量均無關(guān)。5. 繼發(fā)反應(yīng)(secondary reaction)繼發(fā)于藥物治療作用之后的不良反應(yīng)。如：二重感染（suprainfection）6. 停藥反應(yīng)（withdrawal reaction)是指患者長期應(yīng)用某種藥物，突然停藥后發(fā)生病情惡化的現(xiàn)象。7. 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)患者由于遺傳因素對某些藥物的反應(yīng)性發(fā)生了改變。特異體質(zhì)的人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同。不是免疫反應(yīng)，是一類先天遺

6、傳異常所致的反應(yīng)反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比藥理性拮抗藥救治有效8. 依賴性（dependence)藥物與機(jī)體相互作用所造成的一種狀態(tài)，表現(xiàn)出強(qiáng)迫要求連續(xù)或定期使用該藥的行為或其他反應(yīng)。分為：軀體依賴性（physical dependence)精神依賴性（psychological dependence)%maximal responses%maximal responses第2節(jié) 量效關(guān)系量效關(guān)系(dose effect relationship) 是指藥物的藥理效應(yīng)與其劑量或血藥濃度呈一定關(guān)系，它是藥理學(xué)的一個(gè)核心概念。以藥理效應(yīng)的強(qiáng)度為縱坐標(biāo)、藥物劑量或血藥濃度為橫坐標(biāo)繪圖，所得的量效曲線(

7、doseeffect curve)如下 。直方雙曲線圖對稱的S型曲線圖100500C100500log CEC50EC50量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)藥理效應(yīng)根據(jù)資料類型分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)。量反應(yīng)(graded response)的藥理效應(yīng)大小用計(jì)量資料來衡量。其強(qiáng)弱隨藥物劑量或濃度的逐漸增加或減少呈連續(xù)性量的變化，如：血壓的升降、平滑肌舒縮張力改變等。質(zhì)反應(yīng)(all-or-none response,quantal response)只能用有效和無效，陽性或陰性來表示的藥理效應(yīng)。效能和效價(jià)效能(efficacy) 或稱最大效應(yīng)， 為藥物的藥理效應(yīng)的最大值(Y軸最高點(diǎn)) 。效價(jià)強(qiáng)度(potency)反應(yīng)藥物

8、效應(yīng)與藥量的關(guān)系，為藥理作用效應(yīng)性質(zhì)相同的藥物之間等效劑量的比較。達(dá)到相同效應(yīng)時(shí)所用藥量與效價(jià)強(qiáng)度成反比，所用藥量相對越小(x軸數(shù)值越小)者其效價(jià)強(qiáng)度越大。效能和效價(jià)強(qiáng)度 二者分別反映藥物的不同性質(zhì)，都用于評價(jià)藥物的作用的強(qiáng)弱。效能與效價(jià)Effect(%ofmaximalresponses)個(gè)體差異(individual variability)100500LgC生物的個(gè)體差異現(xiàn)象普遍存在，藥理效應(yīng)也是如此，如給予同等藥量，不同個(gè)體間的效應(yīng)強(qiáng)弱存在明顯差異；達(dá)到相同效應(yīng)所需的藥量在不同個(gè)體間也存在明顯差別。平均值(average value)標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation)2 質(zhì)

9、反應(yīng)量效曲線（1）形狀：常態(tài)分布曲線（非累加頻率）對稱S形（累加頻率）2. 質(zhì)反應(yīng)的量效反應(yīng)曲線（2）信息 斜率(slope)大：個(gè)體差異小?。簜€(gè)體差異大半數(shù)劑量半數(shù)有效量(median effective doseED50)用質(zhì)反應(yīng)或量反應(yīng)作效應(yīng)指標(biāo)，能引起50%實(shí)驗(yàn)對象出現(xiàn)陽性反應(yīng)的劑量或50%最大反映強(qiáng)度的藥量。半數(shù)致死量(median lethal dose LD50)能引起50%動(dòng)物死亡的劑量。半數(shù)中毒量(median toxic dose TD50) 評價(jià)藥物安全性概念 治療指數(shù) (therapeutic index, TI)定義：半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值 動(dòng)物：TI = LD

10、50 / ED50 臨床：TI = TD50 / ED50意義：用以表示藥物的安全性。TI安全性TI安全性 安全范圍(SM)：LD5ED95的值或LD5ED95之間的距離表示藥物的安全性，稱為安全范圍(margin of safety)。 可靠安全系數(shù)：LD1/ED99，比值大于1，藥物較安全，比值小于1，藥物較不安全。aabbcc四、藥物的作用機(jī)制1.理化反應(yīng) 如抗酸藥2.參與或干擾細(xì)胞代謝 如抗癌藥3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 如利尿藥4.影響酶的作用 如解磷定5.作用于細(xì)胞膜的離子通道 如鈣離子拮抗6.影響核酸代謝 如氟哌酸7.非特異性作用 如消毒用酒精8. 與受體作用（一）受體 recepto

11、r細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白組分能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應(yīng)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)內(nèi)源性配體：機(jī)體內(nèi)本來存在的配體受體（與配體結(jié)合）的特性 高度特異性：只能與化構(gòu)特異性配體結(jié)合 靈敏性：小量配體引起明顯效應(yīng) 飽和性：說明受體有限 可逆性：解離成受體和原藥（多數(shù)） 多樣性：同一受體分布不同，效應(yīng)不同 親和性： 競爭性：作用于同一受體的藥物藥物與受體相互作用的學(xué)說(1) Occupation Theory (占領(lǐng)學(xué)說)(2) Rate Theory (速率學(xué)說)(3) Two or Three Model The

12、ory (二態(tài)模型和三態(tài)模型學(xué)說)（二） 受體與藥物的相互作用1. 作用方式：遵循質(zhì)量作用定律藥物和受體的結(jié)合和解離可逆K1D+R DR EK2受體只有2種形式RT=R+DRwhen response achieving equilibrationD+RDRERT=R+DR代入DRDRKD =D（ RT- DR）DRKD =解離常數(shù)D = 0 E = 0D KD E=EmaxKD = DDKD+ D=DRRT=EEmax=50%DRRT解離常數(shù)：KD，EC50（半效濃度）效應(yīng)為最大效應(yīng)一半時(shí)藥物摩爾濃度2.親和力(affinity)：受體與藥物結(jié)合的能力親和力指數(shù)（pD2）: KD的負(fù)對數(shù)KD

13、越小，親和力越大pD2越大，親和力越大3.內(nèi)在活性(intrinsic activity)：配體與受體結(jié)合后，產(chǎn)生效應(yīng)的能力決定同系列藥物效應(yīng)大小，常用 （01)表示。越大，效能越大E(%)10050E(%)10050abCbcpD2logCpD2XpD2YpD2z logCthe affinity （pD2）: a=b=cintrinsic activity (Emax): abcFigure AFigure Bathe affinity : abcintrinsic activity: a=b=c（三）與受體作用的藥物分類激動(dòng)藥 agonist1.激動(dòng)相應(yīng)受體，既有親和力又有內(nèi)在活性 fu

14、ll agonist: (= 1) partial agonist: ( 1)2.量效曲線（LogD-E）呈S型不同藥物比較:效能看曲線高度（內(nèi)在活性）強(qiáng)度看位置，靠左為強(qiáng)（親和力）3.強(qiáng)度表示：KD，負(fù)相關(guān)pD2，正相關(guān)，常用部分激動(dòng)劑與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的配體具有激動(dòng)劑和拮抗劑的雙重特性單獨(dú)存在為弱激動(dòng)劑，與一定量激動(dòng)劑同時(shí)存在時(shí)為拮抗劑拮抗藥(antagonist)有親和力但無內(nèi)在活性的藥物，不產(chǎn)生效應(yīng)，可拮抗激動(dòng)藥的作用。（0）競爭性拮抗藥(competitive antagonist)和激動(dòng)藥競爭受體，降低其親和力，不降低內(nèi)在活性。量效曲線平行右移。拮抗參數(shù)(PA2)：使兩倍濃度的激動(dòng)藥引起原效應(yīng)的拮抗藥濃度的負(fù)對數(shù)。PA2拮抗作用非競爭性拮抗藥(noncompetitive antagonist)使激動(dòng)藥親和力和內(nèi)在活性均降低。量效曲線右移，同時(shí)最大效能Emax降低。作用于同一受體的藥物分類親和力 內(nèi)在活性完全激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥拮抗藥強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)（= 1）弱（01）無（= 0）二類藥合用時(shí)互相競爭（四）受體的類型（五） 受體的調(diào)節(jié)受體處于不斷代謝的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應(yīng)性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)方式受體脫敏(receptor desensitization)：長期使用一種激動(dòng)劑后，組織或細(xì)胞對其敏