絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療策略課件

絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療策略輔助內(nèi)分泌治療的藥物*無論是否化療、年齡、絕經(jīng)狀況或淋巴結(jié)狀況他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制劑(AromataseInhibitors)年復(fù)發(fā)率39%*年死亡率31%*阿那曲唑來曲唑依西美坦Recurrence(復(fù)發(fā))：最具價值的指標評估“復(fù)發(fā)”的臨床意義初始局部或系統(tǒng)治療后應(yīng)采取何種治療以及維持期分類任何復(fù)發(fā)孤立性局部復(fù)發(fā)孤立性對側(cè)復(fù)發(fā)遠處復(fù)發(fā)任何遠處復(fù)發(fā)SaphnerT,etal.JClinOncol1996;14:2738-2746.BuzdarA,etal.ASCO2008abstract552.隨訪時復(fù)發(fā)率高隨訪期內(nèi)應(yīng)給予藥物治療某時間點后復(fù)發(fā)率很低甚至無復(fù)發(fā)該時間點后不宜給予其他治療問題一

起始策略(UpfrontStrategy)：AIvs.TAM1薈萃分析：起始AI較TAM顯著降低復(fù)發(fā)率IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.他莫昔芬AI治療5年R直接比較(N=9856)相關(guān)研究：ATAC/BIG1-98年復(fù)發(fā)風險比(AI:TAM)2P任何復(fù)發(fā)0.77<0.00001孤立性局部復(fù)發(fā)0.700.003孤立性對側(cè)復(fù)發(fā)0.590.0009遠處復(fù)發(fā)0.840.009任何遠處復(fù)發(fā)0.820.002薈萃分析：起始AI的獲益在治療早期更顯著IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.起始策略(UpfrontStrategy)：AIvs.TAM復(fù)發(fā)率顯著低于他莫昔芬5年絕對獲益：2.9%8年絕對獲益：3.9%孤立性局部或?qū)?cè)復(fù)發(fā)風險的獲益更顯著孤立性局部復(fù)發(fā)：HR=0.70；p=0.003孤立性對側(cè)復(fù)發(fā)：HR=0.59；p=0.0009起始AI治療早期的獲益更顯著IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.TEAM研究JonesSE,etal.Presentedat31thSACBS2008.ReaD,etal.presentedat32thSACBS2009.2.75年：起始Tvs.E15.1年：換藥TEvs.起始E2確診并充分接受初始治療的早期乳腺癌他莫昔芬依西美坦依西美坦入組N=9775絕經(jīng)后ER+婦女總計5年治療2.75年時的DFS5年時的DFSIES研究陽性結(jié)果主要終點R5.1年：起始E較換藥TE未顯著延長DFSReaD,etal.presentedat32thSACBS2009.DFS事件概率隨訪時間(年)00.40.81.00123450.60.2HR=0.9795%:CI0.88-1.08P=0.604TEE5年TE=85.4%5年E=85.7%BIG1-98單藥分析：中位隨訪51和76月TAM:N=911025隨機分組隨機分組LET:N=917TAM:N=1548LET:

N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDAB肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM，數(shù)據(jù)僅來自單藥治療組。研究人群為4922人。已發(fā)表中位隨訪51和76月數(shù)據(jù)Big1-98

單藥分析回答的問題發(fā)表于JCO2007中位隨訪51月SABC2008中位隨訪76月BIG1-98中選擇性換藥的影響26個月的數(shù)據(jù)顯示LET的優(yōu)勢，導致TAM單藥治療組揭盲619例(25.2%)的TAM患者選擇交叉到LET組大多數(shù)3-5年淋巴結(jié)陽性(47%vs.29%)腫瘤大小>2cm

(35%vs.26%)

MouridsenHetal.NEnglJMed2009;361:766-76.可能影響B(tài)IG1-98研究的因素隨訪26月(2005年)時，來曲唑優(yōu)效的結(jié)果使后續(xù)他莫昔芬組的設(shè)計從盲性變?yōu)殚_放性619(25.2%)的患者選擇性地交叉進入來曲唑組絕大部分在治療的3-5年間交叉進入來曲唑組的患者中位治療持續(xù)18月以上現(xiàn)象使他莫昔芬組的比較變得復(fù)雜MouridsenH,etal.Presentedat31thSABCS2008.BIG1-98：小結(jié)起始來曲唑較起始他莫昔芬顯著延長DFS延長TTDR，但優(yōu)勢在縮小延長OS，但無顯著性優(yōu)勢未報道對側(cè)乳腺癌事件和TTRMouridsenH,etal.Presentedat31thSABCS2008.ATAC：起始阿那曲唑vs.起始他莫昔芬手術(shù)放療化療(20%)阿那曲唑1mgpo.qd+安慰劑(n=3125)他莫昔芬20mgpo.qd

+安慰劑(n=3116)1996.7月-2000.3月21個國家381個中心共入組9366例患者絕經(jīng)后浸潤性乳腺癌患者R主要研究終點無病生存期安全性/耐受性次要研究終點對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率至復(fù)發(fā)/遠處復(fù)發(fā)時間生存期隨訪TheATACTrialists'Group.Lancet2002;359:2131-2139.TheATACTrialists'Group,LancetOncol2004.TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.ATAC100月：瑞寧得顯著降低復(fù)發(fā)風險(TTR)302520151050012345678912.5%17.0%21.8%時間(年)9.7%2.8%4.8%絕對獲益他莫昔芬阿那曲唑治療期間治療后的隨訪期HR=0.76，95%CI0.67-0.87，P=0.0001HR+患者(%)TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.ATAC100月：

瑞寧得顯著降低遠處復(fù)發(fā)風險(TTDR)HR=0.84，95%CI0.72-0.97，P=0.02230252015105001234567897.8%9.1%13.2%15.6%隨訪時間(年)絕對獲益1.3%2.4%他莫昔芬瑞寧得治療期間治療后的隨訪期HR+患者(%)TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.BIG1-98研究：來曲唑降低

遠處復(fù)發(fā)風險(TTDR)的優(yōu)勢逐漸縮小TTDR風險的降低BIG1-9826個月1BIG1-9851個月2BIG1-9876個月327%P=0.00119%15%P=0.03P=0.05TheBIG1-98CollaborativeGroup*NEnglJMed2005;353:2747-2757.Coatesetal,JClin

Oncol2007;25:486.MouridsenHetal,Oralpresentationat31thSABCS2008.ATAC：阿那曲唑持久穩(wěn)定降低TTDR風險TTDR風險的降低ATAC68個月1ATAC100個月216%P=0.0616%P=0.022TheATACTrialists'Group,LancetOncol2004.TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.ATAC/BIG1-98：其他療效終點指標ATAC100月1BIG1-9876月2OS報告報告TTR報告未報告TTDR報告報告對側(cè)乳腺癌事件報告未報告ATACGroup,LancetOncol2008;9:45-53.MouridsenH,etal.Oralpresentationat31thSABCS2008.小結(jié)：所有的AI都適合起始治療嗎？TEAM研究33月：起始依西美坦不優(yōu)于起始他莫昔芬(DFS)5.1年：起始依西美坦不優(yōu)于他莫昔芬序貫依西美坦(DFS)依西美坦作為起始AI的地位尚有待考量BIG1-98研究76月：起始來曲唑較起始他莫昔芬顯著延長DFS76月：未報道TTR及對側(cè)乳腺癌事件的數(shù)據(jù)隨著隨訪時間的延長，起始來曲唑的獲益不斷縮小(TTDR)－延續(xù)效應(yīng)不強小結(jié)：所有的AI都適合起始治療嗎？ATAC研究100月起始阿那曲唑DFS顯著長于起始他莫昔芬第一個提供了長達9年完整隨訪數(shù)據(jù)的AI唯一提供了顯著降低乳腺癌各種復(fù)發(fā)風險的AI明顯降低復(fù)發(fā)高峰期內(nèi)各種復(fù)發(fā)風險，且具延續(xù)效應(yīng)兩組間治療沒有交叉，數(shù)據(jù)質(zhì)量更高、更完整薈萃分析：序貫AI較5YTAM顯著降低復(fù)發(fā)率IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.年復(fù)發(fā)風險比(AI:TAM)2P任何復(fù)發(fā)0.71<0.00001孤立性局部復(fù)發(fā)0.600.002孤立性對側(cè)復(fù)發(fā)0.650.03遠處復(fù)發(fā)0.760.001任何遠處復(fù)發(fā)0.770.0009他莫昔芬AI治療2-3年他莫昔芬治療2-3年R序貫比較

相關(guān)研究：GABG/ARNO,IES/BIG2-98,ABSCG8薈萃分析：序貫策略的獲益在治療早期更顯著IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.ABCSG8：研究設(shè)計隨機分組他莫昔芬20mg(5年)他莫昔芬20mg(2年)阿那曲唑1mg(3年)換藥分析序貫分析初始手術(shù)主要終點RFS*次要終點OS安全性*包括局部和遠處復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌事件、非復(fù)發(fā)死亡JakeszR,etal.Presentedat31thSABCS.ABCSG8：研究結(jié)論與啟示序貫治療樣本(N=2922)起始他莫昔芬2年后改為阿那曲唑可顯著延長RFS

RFS事件降低21%(p=0.038)起始他莫昔芬2年后改用阿那曲唑可顯著延長OS

死亡事件降低23%(p=0.025)JakeszR,etal.Presentedat31thSABCS.IESTrial:DesignPostmenopausalwomenwithER+/unknownprimarybreastcancerDiagnosisStartof

studyTotal5yrsof

endocrinetherapyJune2009dataset=91-momedianfollow-up(fromrandomization)

=32296women-yrsoffollow-upavailableTamoxifen

(2-3yrs)Tamoxifen

(2-3yrs)Posttreatment

follow-upExemestane

(2-3yrs)R

ANDOMIZEBlissJM,etal.SABCS2009.Abstract12.DFS:ER+/UnknownEndoftreatment10090807060504030201000123456789YrFromRandomizationWomenSurviving,

AliveandDiseaseFree(%)HR:0.82(95%CI:0.73-0.92;P=.0009)Absolutedifference

at5yrs=3.0%

(95%CI:1.3-4.6)Absolutedifference

at8yrs=4.4%

(95%CI:1.8-7.2)ExemestaneTamoxifenE=530/2294T=622/2305Events/PatientsatRisk,nE

T0/2294

0/230555/2193

81/219359/2124

101/207780/2017

98/194870/1915

69/184767/1810

65/174561/1662

70/159651/1333

65/124453/758

44/67627+7*/267

22+7*/255BlissJM,etal.SABCS2009.Abstract12.治療結(jié)束01

2

3

4

5

6

7

8

9他莫昔芬阿諾新存活患者(%)隨機后(年)91個月總生存(OS):ER+/不明絕對差異

5年=1.4%(95%CI:0.1-2.5)HR=0.86(95%CI:0.75-0.99);p=0.04絕對差異8年=2.4%(95%CI:0.1-4.8)E=352/2294T=405/2305102030405060708090100小結(jié)：初始接受TAM治療的患者能否改用AI？薈萃分析顯示，已接受初始他莫昔芬治療的患者改用AI治療后可顯著降低各種復(fù)發(fā)風險ABCSG8：唯一證實AI序貫他莫昔芬治療與他莫昔芬相比能同時顯著延長RFS和OS的前瞻性、大樣本臨床研究已接受初始他莫昔芬治療的患者應(yīng)選擇阿那曲唑序貫治療影響輔助內(nèi)分泌藥物選擇的因素療效安全性TEAM：心血管疾病TE(4814)E(4852)中位隨訪5.1年n%n%P值*心律失常1332.8%1703.5%0.042心力衰竭360.7%551.1%0.063心肌缺血/梗塞601.2%771.6%0.183腦血管局部缺血350.7%511.1%0.112其他動脈血栓形成140.3%120.2%0.680栓塞430.9%450.9%0.944靜脈血栓形成972.0%450.9%<0.001高血壓2154.5%2936.0%0.001ReaDetal.presentedat2009SACBS.*p值<0.01時有顯著統(tǒng)計學差異TEAM：肌肉和骨骼事件TE(4814)E(4852)中位隨訪5.1年n%n%P值*骨折1703.5%2495.1%<0.001骨質(zhì)疏松2595.4%4789.9%<0.001關(guān)節(jié)痛96120.0%114023.5%<0.001腕管綜合征/其他神經(jīng)壓迫癥1262.6%1663.4%0.024肌肉痛性痙攣/病癥3026.3%1883.9%<0.001ReaDetal.presentedat2009SACBS.*p值<0.01時有顯著統(tǒng)計學差異BIG1-98：心血管不良事件(1)中位隨訪51月任何級別來曲唑他莫昔芬PCVA/TIA1.4%1.4%0.90血栓事件2.0%3.8%<0.001心臟事件5.5%5.0%0.48缺血性心臟疾病2.2%1.7%0.21心衰1.0%0.6%0.14其他心血管事件0.8%0.2%0.014高脂血癥50.624.6%<0.001CoatesAS,etal.JClinOncol2007;25:486.BIG1-98：心血管不良事件(2)中位隨訪51月3-5級來曲唑他莫昔芬P所有心血管事件2.4%1.4%0.001缺血性心臟疾病1.1%0.7%0.06心衰0.7%0.3%0.04高血壓1.4%1.2%0.38CVA/TIA1.2%1.2%0.99血栓0.9%2.3%<0.001MouridsenHetal,JClinOncol2007;25.BIG1-98：其他不良事件中位隨訪51月任何級別來曲唑他莫昔芬P陰道出血3.8%8.3%<0.001惡心9.9%9.4%0.63嘔吐3.0%3.1%0.87潮紅32.8%37.4%<0.001夜間盜汗14.2%17.0%0.007骨折8.6%5.8%<0.001關(guān)節(jié)痛20.0%13.5%<0.001肌肉痛7.1%6.1%0.19CoatesAS,etal.JClinOncol2007;25:486.ATAC研究：不良事件發(fā)生率治療期間治療后的隨訪期內(nèi)中位隨訪100月阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬隨訪婦女人年數(shù)127811233193519448所有SAE8.25%9.12%3.81%3.59%治療相關(guān)SAE1.20%2.30%0.52%0.60%子宮內(nèi)膜癌0.03%0.10%0.01%0.13%心肌梗塞0.27%0.27%0.28%0.30%腦血管意外0.16%0.28%0.24%0.21%骨折發(fā)作2.93%1.90%1.56%1.51%TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.AI的心血管不良事件發(fā)生率ATAC(隨訪68個月)1瑞寧得他莫昔芬P值缺血性心血管事件4.1%3.4%0.1靜脈血栓事件2.8%4.5%0.0004深靜脈血栓事件1.6%2.4%0.02BIG1-98(隨訪51個月)2來曲唑他莫昔芬P值3-5級心臟事件3%1.4%<0.0013-5級其他心血管事件*0.8%0.2%0.014TEAM(隨訪5.1年)3依西美坦他莫昔芬P值高血壓6.0%4.5%0.001*包括動脈瘤，動脈瘤破裂，主動脈擴張，動脈狹窄，動脈硬化，動脈粥樣硬化，高血壓血管病變，間歇性跛行1.ATACTrialists’Group.LancetpublishedonlineDecember8,2004.2.CoatesASetal.JClinOncol2007.3.ReaDetal.presentedat2009SACBS.瑞寧得：唯一證實腦中風發(fā)生率明顯

少于他莫昔芬的AI1.ATACTrialists’Group.LancetpublishedonlineDecember8,2004.

2.CoatesASetal.JClinOncol2007.

3.IESGroup.LancetpublishedonlineFebruary13,2007.ATAC(隨訪68個月)1瑞寧得他莫昔芬P值腦中風發(fā)生率2.0%2.8%0.03BIG1-98(隨訪51個月)2來曲唑他莫昔芬P值腦中風發(fā)生率1.4%1.4%0.9IES(隨訪56個月)3依西美坦他莫昔