醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-自身免疫病概論

自身免疫病概論Overviewofautoimmunediseases

Timeallocation：90min/2academicalhours自身免疫病的概念特點(diǎn)與分類20分鐘自身免疫與自身免疫病概念,分為器官特異性與非特異性

自身免疫病的組織病理損傷機(jī)制25分鐘1自身抗體(aAb,autoantibody)的作用機(jī)制2自身反應(yīng)性T細(xì)胞直接殺傷3固有免疫組分致病自身免疫病的發(fā)生機(jī)制20分鐘1自身抗原的暴露、改變、分子模擬2免疫應(yīng)答多個(gè)環(huán)節(jié)異常3遺傳易感因素自身免疫病的治療策略25分鐘治療原則抗感染與疫苗預(yù)防接種,免疫抑制劑,糖皮質(zhì)激素,生物制劑臨床免疫學(xué)(ClinicalImmunology)：1抗感染免疫：傳染病2免疫缺陷病：先天性，獲得性3變態(tài)反應(yīng)疾?。孩瘢?，Ⅲ，Ⅳ型4自身免疫?。浩鞴偬禺愋浴⒎翘禺愋?腫瘤免疫6移植免疫一.自身免疫病的概念自身免疫(autoimmunity)：機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的細(xì)胞分子產(chǎn)生免疫應(yīng)答狀態(tài)自身免疫病(AID,autoimmunedisease)：機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的細(xì)胞分子產(chǎn)生持續(xù)性免疫應(yīng)答,引起的病理損害與臨床表現(xiàn)。自身免疫穩(wěn)定(immunehomeostasis):機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的細(xì)胞分子產(chǎn)生免疫耐受(immunetolerance)狀態(tài)胚胎初期：TCR、BCR隨機(jī)重排形成1*109淋巴細(xì)胞克隆胚胎后期：克隆清除或失活(clonaldeletionorinactivation)，殘留

少許自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞克隆(autoreactiveTorBlymphocytes)自身免疫病特點(diǎn)：1病人體內(nèi)有自身抗體(autoantibody)或自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞(autoreactiveTorBlymphocytes)2自身抗體(autoantibody)或自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞(autoreactiveTorBlymphocytes)損傷了正常組織細(xì)胞，引起器官組織炎癥、血管炎。3病情隨著自身免疫反應(yīng)的強(qiáng)度變化反復(fù)發(fā)作、遷延

年輕雄激素?zé)o易感基因避免微生物感染清新的環(huán)境少有組織損傷良好的飲食習(xí)慣好運(yùn)氣

高齡雌激素易感基因組合誘病微生物感染環(huán)境因素（紫外線，化學(xué)污染等）不良飲食習(xí)慣組織損傷運(yùn)氣不佳影響自身免疫病發(fā)病的主要因素自身免疫病分二類：器官特異性（局限性）：毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves’sdisease)、橋本甲狀腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、1型糖尿病(IDDM,insulin-dependentdiabetesmellitus)，惡性貧血(perniciousanemia)、自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis)，溶血性貧血(hemolyticanemia)、免疫性白細(xì)胞減少癥（autoimmuneleukopenia）、免疫性血小板減少癥(autoimmunethrombocytopenia)，多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)、重癥肌無力(myastheniagravis)、銀屑病(psoriasis)器官非特異性（全身性、系統(tǒng)性）：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE,systemiclupuserythematosus)、系統(tǒng)性硬化癥(systemicsclerosis)、皮肌炎(dermatomyositis)、干燥綜合征(sjogrensysdrome)、系統(tǒng)性血管炎(systemicvasculitis)、白塞病（Behcetdisease）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)類型自身抗體/效應(yīng)細(xì)胞靶抗原/靶細(xì)胞常

見

疾

病

似Ⅱ型超敏反應(yīng)抗細(xì)胞表面抗原的抗體紅細(xì)胞表面Ag自身免疫性溶血性貧血血小板表面Ag血小板減少性紫癜粒細(xì)胞表面Ag中性粒細(xì)胞減少癥抗細(xì)胞表面受體的抗體TSH受體（激動(dòng)）毒性彌漫性甲狀腺腫神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿受體（抑制）重癥肌無力抗細(xì)胞外成分的抗體基底膜Ⅳ型Ag肺出血-腎炎綜合癥似Ⅲ型超敏反應(yīng)抗核抗體核抗原系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗變性IgG抗體變性IgG類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎似Ⅳ型超敏反應(yīng)CD8＋CTL胰島β細(xì)胞胰島素依賴性糖尿病CD4＋Th1中樞神經(jīng)內(nèi)髓鞘蛋白多發(fā)性硬化二.自身免疫病的組織病理損傷機(jī)制1自身抗體(aAb,autoantibody)的作用機(jī)制吸附破壞細(xì)胞膜：

機(jī)制：aAb結(jié)合細(xì)胞膜激活補(bǔ)體系統(tǒng)形成膜攻擊復(fù)合物或招募粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)；包被抗體的細(xì)胞在脾臟通過FcR被吞噬細(xì)胞破壞；包被抗體的細(xì)胞經(jīng)ADCC被NKcell殺傷；引起疾病：溶血性貧血，白細(xì)胞減少癥，血小板減少癥激活或阻斷細(xì)胞膜受體：激動(dòng)型受體抗體引起毒性彌漫性甲狀腺腫(Grave’sdisease)，阻斷型受體抗體引起重癥肌無力(myastheniagravis)。細(xì)胞表面受體自身抗體引起的自身免疫性疾?。鹤陨砜贵w與細(xì)胞表面受體結(jié)合，過度刺激器官功能（如Graves?。蜃钄嗍荏w與配體結(jié)合，抑制器官功能（如重癥肌無力）。激動(dòng)型——毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）：血清中針對(duì)促甲狀腺激素受體（TSHR）的IgG抗體（抗TSHR），與TSHR結(jié)合模擬了甲狀腺刺激素的作用，持續(xù)刺激甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺素，進(jìn)而發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。阻斷型——重癥肌無力：患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結(jié)合后，并使之內(nèi)化減少，從而使肌細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，出現(xiàn)進(jìn)行性肌無力。

細(xì)胞外抗體引起交叉反應(yīng)損傷Ⅵ型膠原引起肺出血腎炎綜合征(Goodpasturesyndrome)細(xì)胞外成分自身抗體引起的自身免疫性疾病肺出血腎炎綜合征：由抗基底膜IV型膠原（存在于腎臟、肺、內(nèi)耳等）自身抗體引起的自身免疫性疾病，常見表現(xiàn)為腎炎、肺出血。Ag-Ab免疫復(fù)合物沉積激活補(bǔ)體

多種循環(huán)或原位的核抗原-抗核抗體免疫復(fù)合物沉積全身小血管引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE,systemiclupuserythematosus)自身抗體—免疫復(fù)合物引起的系統(tǒng)性自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在在多種針對(duì)抗DNA和組蛋白的自身抗體，抗紅細(xì)胞、血小板等自身抗體。自身抗體和自身抗原形成大量的免疫復(fù)合物可沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、小血管壁，激活補(bǔ)體，造成組織細(xì)胞損傷。2自身反應(yīng)性T細(xì)胞直接殺傷

胰島素依賴性（1型）糖尿病(IDDM,insulin-dependentdiabetesmellitus),多發(fā)性硬化（MS,multiplesclerosis）銀屑病(psoriasis)胰島素依賴型糖尿病——由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)：患者體內(nèi)存在的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞可持續(xù)殺傷胰島β細(xì)胞，致使胰島素分泌嚴(yán)重不足。

多發(fā)性硬化病——患者體內(nèi)的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞浸潤腦組織，引起典型的炎性損害。不同機(jī)制的共同作用：如重癥肌無力（MC）在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，也存在乙酰膽堿受體自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。ActivatedCNS-specificTcellsinfiltratetheCNS,BecomereactivatedandContributetoMSBBB

CD28B7-1Th1auto-reactiveCD28B7-1IL-12Th1auto-reactive

auto-reactiveMBPormimic3固有免疫組分致病Interfuronα激活BCR→B活化產(chǎn)生aAb→SLE、銀屑病TNFα,IL-1,IL-6,IL-17,IL-23,IL-12,IFNγ單核巨噬細(xì)胞，粒細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞三.自身免疫病的發(fā)生機(jī)制1自身抗原的暴露、改變、分子模擬創(chuàng)傷、感染、缺血→平時(shí)隱蔽部位組織（腦、眼球角膜、心肌、子宮、睪丸、軟骨）的抗原暴露→血液淋巴液→接觸自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞克隆→免疫損傷理化因子、感染、藥物→自身抗原結(jié)構(gòu)改變→激活TB淋巴細(xì)胞，

支原體感染性溶血，變性IgG產(chǎn)生類風(fēng)濕因子，頭孢霉素吸附紅細(xì)胞膜引起溶血，外來抗原與自身抗原結(jié)構(gòu)相似→分子模擬(molecularmimicry)EBV→MS，柯薩奇病毒→DM,鏈球菌→腎小球腎炎、風(fēng)濕熱2免疫應(yīng)答多個(gè)環(huán)節(jié)異常免疫忽視(immuneignorance)的打破感染、損傷→DC、MΦ表達(dá)共刺激分子→提呈平時(shí)低滴度低親和力的免疫忽視抗原→激活激活TB淋巴細(xì)胞細(xì)菌超抗原→激活T淋巴細(xì)胞→B淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生aAb，凋亡障礙的DNA碎片→B淋巴細(xì)胞內(nèi)化→TLR9激活信號(hào)通路→B淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生aAb病變組織表達(dá)MHC-Ⅱ→激活激活TB淋巴細(xì)胞

胰島B細(xì)胞、關(guān)節(jié)滑膜表達(dá)IFNγ→MHC-Ⅱ→激活激活TB淋巴細(xì)胞CD4+CD25+foxp3Treg的抑制功能喪失活化誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞死亡(AICD)障礙Gram-桿菌、MCV、EBV、HIV→B細(xì)胞多克隆激活→多種自身抗體細(xì)胞因子(cytokines)過度產(chǎn)生→激活激活TB淋巴細(xì)胞IL-17-IL23通路→類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病抗原表位擴(kuò)展(antigenepitopespreading):機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗原分子的優(yōu)勢(shì)表位產(chǎn)生應(yīng)答后，又對(duì)隱蔽表位產(chǎn)生應(yīng)答SLE的抗DNA、組蛋白、非組蛋白、胞漿蛋白、胞膜3遺傳易感因素→患病幾率增加MHC-ⅠB27→強(qiáng)直性脊柱炎AS(分子模擬，胸腺陰性選擇減弱使自身反應(yīng)性TB克隆存在)MHC-ⅡDR3→SLE，IDDM，毒性甲狀腺腫GD，MS；DR4→類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎R(shí)A,天皰瘡；DR2→肺出血腎炎綜合征GPS,MSC4C2C1q、DNA酶缺陷→凋亡細(xì)胞碎片增加→激活TB細(xì)胞雌激素→SLE,RA,雄激素→AS自身免疫病的治療策略治療原則：控制病情癥狀、阻止病情進(jìn)展、保護(hù)臟器功能抗感染與疫苗預(yù)防接種→減少外源和自身抗原產(chǎn)生小分子免疫抑制劑（DMARDs）:

抑制抗原提呈、抑制TB細(xì)胞活化、減輕炎癥損傷甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，羥氯喹，沙利度胺，來氟米特，艾拉莫德，環(huán)孢霉素，霉酚酸酯糖皮質(zhì)激素：

目前最強(qiáng)的免疫抑制劑，穩(wěn)定細(xì)胞膜溶酶體膜、減少炎癥滲出、抑制抗原提呈、TB細(xì)胞活化潑尼松，地塞米松，氫化考的松，甲基潑尼松龍，生物制劑biologicals：經(jīng)過基因工程重組在活細(xì)胞中生產(chǎn)加工的大分