糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展專家講座

第一講糖尿病當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展天津中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)藥研究中心張德芹deqin123@糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第1頁

1糖尿病定義2糖尿病流行病學(xué)概況3糖尿病發(fā)病原因4糖尿病發(fā)病機(jī)制5糖尿病病理表現(xiàn)6糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)7糖尿病臨床治療主要內(nèi)容糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第2頁1.糖尿病定義

糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一個(gè)常見內(nèi)分泌代謝性疾病。其基本病理特點(diǎn)為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或外周組織對(duì)胰島素不敏感，引發(fā)以糖代謝紊亂為主，包含脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂一個(gè)全身性疾病。其主要特點(diǎn)為連續(xù)高血糖狀態(tài)、尿糖陽性和糖耐量減低。癥狀經(jīng)典者含有多飲、多食、多尿和體重減輕等“三多一少”癥候群。臨床上主要分為胰島素依賴型糖尿病——1型糖尿?。╥nsulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM）非胰島素依賴型糖尿病——2型糖尿病（non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM）糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第3頁早期臨床可無癥狀，伴隨糖尿病病程延長，糖、脂代謝紊亂加重,可造成心腦血管、腎、視網(wǎng)膜、神經(jīng)等組織器官慢性進(jìn)行性病變。若得不到及時(shí)恰當(dāng)治療，則發(fā)生糖尿病性心病、腦病、腎病、視網(wǎng)膜病變及糖尿病足等并發(fā)癥，為糖尿病致死或致殘主要原因。少數(shù)病人還可發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒等急重并發(fā)癥而危及生命。1.糖尿病定義糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第4頁2.糖尿病流行病學(xué)概況2.1糖尿病發(fā)病迅猛增加，形勢(shì)嚴(yán)峻WHO1997年匯報(bào)，全世界糖尿病患者1.35億，其中90%為2型糖尿病，預(yù)計(jì)至2050年，全球糖尿病患病數(shù)將達(dá)3億，較當(dāng)前增加近兩倍。當(dāng)前，糖尿病已成為嚴(yán)重危害人類健康全球性流行多發(fā)病，其連續(xù)增加流行病學(xué)趨勢(shì)已成為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。糖尿病及其并發(fā)癥給人類帶來危害也越來越大，其流行趨勢(shì)主要含有以下幾方面特點(diǎn)：199720501.35億3億糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第5頁2.糖尿病流行病學(xué)概況我國糖尿病患病率正在急劇增高，據(jù)全國人群調(diào)查資料結(jié)果顯示，當(dāng)前我國約有4000萬糖尿病患者，其中2型糖尿病患者占85%以上，另外，還有4000萬糖耐量減低患者，這兩種疾病人數(shù)分別列居世界第2位，僅次于印度而高于美國。4000萬糖尿病患者85%2型糖尿病4000萬糖耐量減低患者糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第6頁2.糖尿病流行病學(xué)概況2.2脂代謝紊亂相伴而生，糖脂互擾糖尿病并發(fā)癥之多，居群病之首。尤其是高脂血癥在糖尿病人群中發(fā)病率很高，是糖尿病最常見并發(fā)癥之一。Udawat等觀察了500例糖尿病患者，89%患者有血脂異常。相關(guān)資料顯示，糖尿病脂代謝紊亂患病率是非糖尿病2倍，其最常見脂代謝紊亂是高甘油三酯（triglyceride，TG）血癥及低高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）血癥。糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第7頁2.3心血管并發(fā)癥接踵而至，伏機(jī)四起糖尿病致死主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約70%～80%糖尿病患者最終死于心腦血管并發(fā)癥。1989年美國糖尿病協(xié)會(huì)（AmericanDiabeticAssociation，ADA）認(rèn)為糖尿病發(fā)生大血管病變?nèi)笪ｋU(xiǎn)原因?yàn)楦哐獕?、高血脂及吸煙?998年英國糖尿病前瞻性研究表明，糖尿病人死于心血管并發(fā)癥相關(guān)危險(xiǎn)原因，除高血糖和高血壓外，另外主要危險(xiǎn)原因就是血脂異常。所以，探討糖、脂代謝紊亂發(fā)病機(jī)理，尋找主動(dòng)有效防治方法，對(duì)防治糖尿病各種血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展，降低死亡率含有十分主要臨床意義。2.糖尿病流行病學(xué)概況糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第8頁3.糖尿病發(fā)病原因3.1遺傳原因2型糖尿病含有較高遺傳傾向遺傳原因作用主要表現(xiàn)在：①有顯著家族史②呈顯著家族聚集現(xiàn)象關(guān)于糖尿病發(fā)病原因，1型糖尿病已研究得較為深入，可能與人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)及基因突變等相關(guān)。2型糖尿病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，通常是遺傳原因與環(huán)境原因相互作用結(jié)果。糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第9頁據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病患者父母糖尿病患病率達(dá)85%，直系三代連續(xù)有糖尿病家族史者為46%，兒女中患隱性糖尿病者達(dá)53%。單卵雙胎孿生子2型糖尿病發(fā)病一致性為90%。Ohlson等[16]研究發(fā)覺，有糖尿病家族史者發(fā)生糖尿病危險(xiǎn)較無糖尿病家族史者高2.4倍。近年來，糖尿病、高脂血癥、高血壓等在同一個(gè)體及同一家族聚集現(xiàn)象日益引發(fā)人們重視。Carmelli等[20]認(rèn)為有一個(gè)共同潛在因子造成這種代謝綜合征，遺傳原因可能是主要決定因子?3.糖尿病發(fā)病原因3.1遺傳原因糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第10頁肥胖是引發(fā)胰島素抵抗、2型糖尿病糖脂代謝紊亂、心腦血管疾病主要危險(xiǎn)原因之一。近年肥胖引發(fā)糖尿病、高脂血癥、冠心病等已越來越多地受到國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。Abate等[24]報(bào)道肥胖和體脂分布異常是引發(fā)2型糖尿病主要原因。據(jù)ADA匯報(bào)，大約85%肥胖者患2型糖尿病，在輕、中、重度肥胖者中發(fā)生2型糖尿病危險(xiǎn)性分別是正常體重者2倍、5倍和10倍，而且肥胖連續(xù)時(shí)間越長，發(fā)生2型糖尿病危險(xiǎn)性越大。肥胖可降低組織對(duì)胰島素敏感性，超重30%以上時(shí)胰島素敏感性降低50%。3.糖尿病發(fā)病原因3.2肥胖原因糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第11頁3.3環(huán)境原因3.3.1飲食原因:首先不合理膳食結(jié)構(gòu)是2型糖尿病發(fā)病率快速增加主要原因之一。Marshall等[26]研究表明，每日攝入脂肪增加40g，其發(fā)生糖尿病危險(xiǎn)增加3.4倍。伴隨社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民生活水平不停提升，傳統(tǒng)生活方式改變?yōu)楫?dāng)代方式，我國城鎮(zhèn)居民膳食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了很大改變，經(jīng)常攝入高糖、高脂肪、高熱量及低纖維成份食物，促使2型糖尿病發(fā)病率快速增加。3.糖尿病發(fā)病原因不合理飲食結(jié)構(gòu)，低運(yùn)動(dòng)量、精神障礙等原因?yàn)?型糖尿病易患原因。

糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第12頁3.3環(huán)境原因3.3.2運(yùn)動(dòng)原因：體力活動(dòng)水平與2型糖尿病發(fā)病率之間呈負(fù)相關(guān)。一天能量消耗每增加500千卡，其發(fā)病危險(xiǎn)降低6%[27]。體力活動(dòng)能增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)胰島素敏感性，有規(guī)律體力活動(dòng)能增強(qiáng)胰島素功效，體力活動(dòng)少人群糖尿病發(fā)病率要比體力活動(dòng)多人群高2～3倍[28]?3.糖尿病發(fā)病原因糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第13頁3.3.3心理原因：糖尿病作為一個(gè)心身疾病，其發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸不但與各種生物原因相關(guān)，而且還與社會(huì)心理原因相關(guān)[29]。許多學(xué)者對(duì)糖尿病伴發(fā)精神障礙進(jìn)行了研究[30]。Grandinetti等[31]提出心理方面疾病如抑郁、焦慮與2型糖尿病起因相關(guān)，而且能影響糖尿病進(jìn)程。高北陵等[32]以131例糖耐量減低者和91例糖耐量正常者作為研究對(duì)象，對(duì)其血糖、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT）和擔(dān)心性生活事件進(jìn)行隨訪評(píng)定，結(jié)果提醒擔(dān)心性生活事件對(duì)糖尿病發(fā)生有顯著影響，情緒障礙可引發(fā)免疫功效異常，抑郁心理狀態(tài)可影響體內(nèi)糖、脂代謝，使機(jī)體對(duì)糖、脂代謝調(diào)整能力降低，引發(fā)糖尿病。3.糖尿病發(fā)病原因3.3環(huán)境原因糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第14頁糖尿病糖、脂質(zhì)代謝紊亂發(fā)生機(jī)制是糖尿病研究領(lǐng)域主要內(nèi)容。當(dāng)前糖尿病糖、脂代謝紊亂發(fā)生機(jī)制還未完全說明?？v觀數(shù)十年來糖尿病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展，學(xué)者們主要從神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)整、胰島素抵抗、糖毒性作用、脂毒性作用、細(xì)胞凋亡、遺傳缺點(diǎn)、氧化應(yīng)激等方面進(jìn)行了廣泛而深入研究探索。4.糖尿病發(fā)病機(jī)制糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第15頁在以往糖、脂代謝紊亂形成機(jī)制研究中，人們把注意力主要集中在外周酶學(xué)方面，相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控通路在糖、脂代謝紊亂形成機(jī)制中作用報(bào)道相對(duì)較少。自1977年Besedovsky第一次提出神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)（neuro-endocrine-immunitynetwork,NEIN）假說[33]以來，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)之間相互關(guān)系得到了廣泛關(guān)注。NEIN中任何步驟紊亂均不可防止地影響其它系統(tǒng)功效，從而造成相關(guān)疾病產(chǎn)生。當(dāng)前，糖尿病糖、脂代謝紊亂與NEIN關(guān)系已引發(fā)重視。從NEIN調(diào)整角度看，糖尿病糖、脂代謝紊亂本質(zhì)是糖、脂代謝調(diào)整發(fā)生障礙，進(jìn)而引發(fā)糖尿病及其并發(fā)癥產(chǎn)生。4.糖尿病發(fā)病機(jī)制4.1神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)整功效紊亂糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第16頁4.1.1中樞神經(jīng)對(duì)糖、脂代謝調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要經(jīng)過NEIN中下丘腦－垂體－腎上腺軸(hypothalamicpituitaryabrenocorticol，HPA）

下丘腦－垂體－甲狀腺軸（hypothalamicpituitarythyroid，HPT）

下丘腦－垂體－胸腺軸（hypothalamicpituitaryadrenalthymus，HPAT）

下丘腦－垂體－性腺軸（hypothalamicpituitarygonad，HPG）

外周交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympatheticnervoussystem，SNS）副交感神經(jīng)系統(tǒng)(parasympatheticnervoussystem,PNS)對(duì)糖代謝、脂代謝產(chǎn)生調(diào)控作用

4.1神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)整功效紊亂糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第17頁起源于中樞神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)信息作用于下丘腦使其合成和釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素后經(jīng)垂體門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入垂體刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）ACTH經(jīng)血液循環(huán)抵達(dá)腎上腺4.1.1中樞神經(jīng)對(duì)糖、脂代謝調(diào)整直接參加糖、脂代謝調(diào)整刺激腎上腺皮質(zhì)合成和釋放以皮質(zhì)醇為代表糖皮質(zhì)激素（GCS)腎上腺髓質(zhì)合成和釋放腎上腺素和去甲腎上腺素4.1神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)整功效紊亂糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第18頁4.1.2交感神經(jīng)對(duì)糖、脂代謝調(diào)整4.1神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)整功效紊亂中樞神經(jīng)可經(jīng)過興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)整激素分泌，影響糖、脂代謝。交感神經(jīng)末梢釋放腎上腺素、去甲腎上腺素對(duì)糖、脂代謝有不一樣影響。糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第19頁腎上腺素主要生理機(jī)制作用表現(xiàn)在：①促使糖原分解，降低糖原合成②促進(jìn)糖異生③抑制胰島素分泌及葡萄糖攝取引發(fā)血糖升高糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第20頁是一個(gè)強(qiáng)烈縮血管神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)肝糖產(chǎn)生作用小于腎上腺素，可影響細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)吞噬。Shafi等[38]研究認(rèn)為，去甲腎上腺素可能經(jīng)過增加平滑肌細(xì)胞膽固醇攝取促進(jìn)AS發(fā)展。Born等[39]報(bào)道，去甲腎上腺素可經(jīng)過影響血管壁細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)而造成脂質(zhì)沉積。去甲腎上腺素糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第21頁是調(diào)整糖代謝主要器官，胰島內(nèi)β、α、δ細(xì)胞受交感、副交感神經(jīng)支配。胰腺交感神經(jīng)興奮胰島內(nèi)α細(xì)胞胰高糖素分泌增加胰島內(nèi)β細(xì)胞胰島素分泌降低血糖升高副交感神經(jīng)興奮胰島內(nèi)α細(xì)胞胰高糖素分泌降低胰島內(nèi)β細(xì)胞胰島素分泌增加Benthem等[41]研究發(fā)覺：糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第22頁胰島素抵抗（insulinresistance，IR）：主要指胰島素敏感細(xì)胞對(duì)胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取及處置抵抗，是2型糖尿病糖、脂代謝紊亂主要發(fā)病機(jī)制之一。產(chǎn)生胰島素抵抗機(jī)制十分復(fù)雜，近年來科研工作者對(duì)胰島素、胰島素受體及其受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行了廣泛研究，使人們對(duì)胰島素抵抗分子機(jī)制有了深入了解。當(dāng)前認(rèn)為胰島素抵抗按受體水平不一樣分為三類作用缺點(diǎn)：受體前水平缺點(diǎn)受體水平缺點(diǎn)受體后水平缺點(diǎn)4.糖尿病發(fā)病機(jī)制4.2胰島素抵抗糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第23頁胰島素結(jié)構(gòu)異常胰島素生物活性降低胰島素抗體產(chǎn)生內(nèi)源或外源胰島素拮抗激素增加均屬于胰島素受體前水平缺點(diǎn)常見表現(xiàn)形式。

其中，胰島素基因突變引發(fā)結(jié)構(gòu)異常和生物活性降低是胰島素受體前水平缺點(diǎn)主要表現(xiàn)。4.2.1胰島素受體前水平缺點(diǎn)4.2胰島素抵抗糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第24頁胰島素結(jié)構(gòu)異常：胰島素基因突變，變異胰島素生物活性降低，不能循正常路徑代謝，半衰期延長，血中濃度增高表現(xiàn)為高胰島素血癥引發(fā)2型糖尿病。迄今已報(bào)道異常結(jié)構(gòu)胰島素有B25苯氨酸被亮氨酸取代，B24苯丙氨酸被絲氨酸取代，A3纈氨酸被亮氨酸取代等三種變異胰島素綜合征。胰島素生物活性降低：主要是胰島素原過多。正常情況下，胰島β細(xì)胞分泌胰島素中約含5%胰島素原。胰島素基因突變，胰島素原中C肽與胰島素連接點(diǎn)精氨酸由組氨酸替換，造成胰島素原經(jīng)蛋白酶作用時(shí)水解不完全進(jìn)入血循環(huán)，引發(fā)高胰島素原血癥，其生物活性只有胰島素5%，表現(xiàn)為糖耐量減低或2型糖尿病[42]?4.2.1胰島素受體前水平缺點(diǎn)4.2胰島素抵抗糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第25頁胰島素發(fā)揮作用第一步是與靶器官上受體結(jié)合，將胰島素信號(hào)經(jīng)過胰島素受體（insulinreceptor，InsR）從細(xì)胞膜外轉(zhuǎn)入膜內(nèi)。胰島素受體是由2個(gè)α亞基和2個(gè)β亞基異源四聚體組成跨膜糖蛋白,α亞基橫跨細(xì)胞膜，經(jīng)過膜外部分與胰島素結(jié)合，使膜內(nèi)β亞基本身磷酸化，激活β亞基上酪氨酸蛋白激酶活性，再磷酸化其下游底物酪氨酸殘基，這么，胰島素信號(hào)即從細(xì)胞外轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，調(diào)整細(xì)胞生長、增殖、分化及其代謝[43]。4.2.2胰島素受體水平缺點(diǎn)4.2胰島素抵抗細(xì)胞膜α亞基α亞基β亞基β亞基胰島素胰島素使膜內(nèi)β亞基本身磷酸化激活β亞基上酪氨酸蛋白激酶活性再磷酸化其下游底物酪氨酸殘基糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第26頁胰島素受體基因突變所致結(jié)構(gòu)異常胰島素受體生物合成率降低受體插入細(xì)胞膜過程異常受體與胰島素親和力下降酪氨酸激酶活性下降受體降解加速4.2.2胰島素受體水平缺點(diǎn)4.2胰島素抵抗細(xì)胞膜上胰島素受體缺點(diǎn)是胰島素抵抗發(fā)生原因之一，如受體數(shù)目降低和受體親和力降低，都能夠影響機(jī)體對(duì)胰島素反應(yīng)性和敏感性，造成胰島素調(diào)整代謝作用減弱，發(fā)生胰島素抵抗。等為胰島素受體水平缺點(diǎn)主要表現(xiàn)糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第27頁胰島素與胰島素受體結(jié)合后，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制介導(dǎo)其各種生理效應(yīng)。胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑當(dāng)前已知最少有兩條：一條是酪氨酸激酶路徑，即經(jīng)過胰島素受體底物（insulinreceptorsubstrates，IRSs）激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositide-3kinase，PI-3K)路徑，或稱PI-3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑；另一條是非酪氨酸激酶路徑，即經(jīng)過Grb2/SOS和RAS蛋白活化絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）路徑[45]。4.2.3胰島素受體后水平缺點(diǎn)4.2胰島素抵抗糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第28頁胰島素主要經(jīng)過酪氨酸激酶路徑介導(dǎo)其代謝調(diào)整作用，其作用信號(hào)傳遞基本路徑是：從胰島素→胰島素受體（InsR）→胰島素受體底物（IRSs）→磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）→效應(yīng)分子→細(xì)胞代謝。在其通路上，任何步驟發(fā)生障礙都可造成受體后缺點(diǎn)，引發(fā)胰島素生物效應(yīng)降低。胰島素受體后缺點(diǎn)在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中占有突出位置。當(dāng)前學(xué)者們從胰島素受體（InsR）、胰島素受體底物（IRSs）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、靶酶系統(tǒng)障礙及相關(guān)基因缺點(diǎn)等方面進(jìn)行了廣泛研究。酪氨酸激酶路徑糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第29頁高血糖對(duì)機(jī)體不良影響，稱為“葡萄糖毒性作用”，是長久高血糖造成一個(gè)病理、連續(xù)、不可逆狀態(tài)。廣義上指高血糖對(duì)全身組織損害，為引發(fā)各種慢性并發(fā)癥主要原因；狹義上指慢性高血糖加重胰島素分泌缺點(diǎn)及抵抗，從而加重糖尿病。高血糖作為糖尿病主要代謝異常，可引發(fā)廣泛周圍組織、器官損傷，并參加糖尿病慢性并發(fā)癥形成。葡萄糖毒性作用機(jī)制復(fù)雜，當(dāng)前尚不十分清楚，它包括到胰島β細(xì)胞功效缺點(diǎn)所造成對(duì)葡萄糖誘導(dǎo)胰島素釋放感受系統(tǒng)障礙，以及細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌調(diào)控異常等原因。其可能機(jī)制和作用步驟與以下幾方面相關(guān)。4.3葡萄糖毒性作用糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第30頁最新研究表明，以往所認(rèn)為肥胖癥及2型糖尿病患者存在“高胰島素血癥”,實(shí)際上應(yīng)為“高胰島素原血癥”，即不成百分比胰島素原及相關(guān)中間產(chǎn)物分泌增加，胰島素原(IP)/免疫活性胰島素(IRI)值升高。產(chǎn)生這一現(xiàn)象機(jī)制歸因于長久高血糖繼發(fā)β細(xì)胞分泌失衡[68]。生理情況下，胰島素原在一系列酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素和C肽，長久高血糖使多數(shù)β細(xì)胞處于連續(xù)活化狀態(tài)，以滿足不停增加胰島素分泌需求。胰島素原合成、轉(zhuǎn)變速度加緊，因其在β細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間顯著縮短，部分胰島素原還未完全轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素即分泌入血，最終造成血中不成百分比胰島素原及相關(guān)中間產(chǎn)物分泌增加，IP/IRI值升高[69]?4.3葡萄糖毒性作用4.3.1糖毒性作用使胰島素原合成及釋放增加糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第31頁長久高血糖使胰島素特異性轉(zhuǎn)錄因子合成降低，或與對(duì)應(yīng)開啟子結(jié)合能力降低，使胰島素基因轉(zhuǎn)錄障礙，胰島素合成及分泌降低，最終造成β細(xì)胞葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌功效缺點(diǎn)。Marshak等[70]研究表明，高血糖可使胰十二指腸同源盒基因轉(zhuǎn)錄因子-1(PDX-1)與胰島素基因開啟序列結(jié)合能力顯著下降。Harmon等[71]選取Zucker糖尿病肥胖大鼠進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，再次證實(shí)了PDX-1在葡萄糖引發(fā)胰島素基因轉(zhuǎn)錄中主要作用。到當(dāng)前為止，人們必定了高血糖對(duì)胰島素基因轉(zhuǎn)錄影響，至于該過程是否可逆及在引發(fā)β細(xì)胞葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌缺點(diǎn)中主要性有待于深入研究?4.3葡萄糖毒性作用4.3.2糖毒性作用使胰島素基因轉(zhuǎn)錄障礙糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第32頁β細(xì)胞耗竭理論認(rèn)為，長久高血糖使胰島素需求不停增加，胰島素釋放超出β細(xì)胞本身合成能力，細(xì)胞內(nèi)胰島素儲(chǔ)存池空虛，故表現(xiàn)為基礎(chǔ)胰島素分泌水平升高，而葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌功效下降。Moran[72]及Kilpatrick等[73]提出了葡萄糖失敏感概念，認(rèn)為葡萄糖失敏感產(chǎn)生機(jī)制可能為長久高血糖使葡萄糖刺激－胰島素分泌反應(yīng)鏈中，K+通道關(guān)閉后某一步驟，如細(xì)胞膜除極化、Ca2+通道開放、Ca2+內(nèi)流、胰島素顆粒聚集及胞吐等異常所引發(fā)。有研究顯示，高血糖可使β細(xì)胞膜上ATP依賴性K+通道關(guān)閉發(fā)生障礙而直接影響含胰島素顆粒胞溢作用而致胰島素分泌缺點(diǎn)。最新研究顯示，葡萄糖失敏感可能與高血糖長久、連續(xù)刺激后引發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度異常相關(guān)[74]?4.3葡萄糖毒性作用4.3.3糖毒性作用使β細(xì)胞耗竭及葡萄糖失敏感糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第33頁細(xì)胞凋亡是機(jī)體維持正常組織形態(tài)和一定功效主動(dòng)自殺過程，它是一個(gè)生理機(jī)制，在維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮著極為主要作用，但細(xì)胞凋亡過高或過低都會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。長久高血糖環(huán)境能夠造成胰島β細(xì)胞凋亡增多而增殖降低。Cerasi等[75]研究發(fā)覺，2型糖尿病動(dòng)物胰島β細(xì)胞凋亡率比非糖尿病組增加14倍。Milburn等[77]研究表明，肥胖型2型糖尿病早期有胰島素β細(xì)胞代償性增生和肥大，胰島素分泌量增加，晚期胰島β細(xì)胞功效衰竭，數(shù)量降低，而且存在胰島萎縮現(xiàn)象。Shimabukuro等[78]用Zucker糖尿病肥胖大鼠研究顯示，在2型糖尿病發(fā)生前胰島β細(xì)胞就有高水平凋亡發(fā)生，糖尿病發(fā)生后，有更高水平凋亡發(fā)生。張紅杰等[79]深入用OLETF大鼠證實(shí)了這一觀點(diǎn)。4.3葡萄糖毒性作用4.3.4糖毒性作用使胰島β細(xì)胞凋亡增加糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第34頁GluT2是存在于β細(xì)胞膜內(nèi)一個(gè)特殊跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。生理情況下，葡萄糖經(jīng)GluT2進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與葡萄糖激酶共同形成葡萄糖感受器，調(diào)整胰島素合成與分泌，故GluT2在維持β細(xì)胞正常胰島素分泌功效中起著主要作用。長久高血糖可抑制β細(xì)胞GluT2基因表示，使細(xì)胞膜上GluT2數(shù)目降低，從而使血中葡萄糖主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)受阻，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，造成β細(xì)胞胰島素分泌功效缺點(diǎn)。4.3葡萄糖毒性作用4.3.5糖毒性作用使β細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GluT2）基因表示降低糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第35頁近年來研究發(fā)覺，糖尿病慢性連續(xù)高血糖狀態(tài)可促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)，使AGEs增加，AGEs過分產(chǎn)生和積累會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生很多不利影響。首先AGEs經(jīng)過其本身化學(xué)特征產(chǎn)生直接病理作用；另首先，經(jīng)過細(xì)胞膜上AGEs受體與其結(jié)合，刺激細(xì)胞合成和釋放一系列細(xì)胞因子和生長因子，從而影響組織細(xì)胞增殖、分化及基質(zhì)合成和分泌，產(chǎn)生間接病理作用。人體內(nèi)許多蛋白如血紅蛋白、高密度脂蛋白、神經(jīng)蛋白、基底膜蛋白、膠原蛋白等在高糖環(huán)境中都能夠發(fā)生糖化，從而成為引發(fā)糖尿病并發(fā)癥主要原因之一?4.3葡萄糖毒性作用4.3.6糖毒性作用使晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第36頁總而言之，高血糖經(jīng)過不一樣機(jī)制在很多方面對(duì)β細(xì)胞產(chǎn)生影響，而β細(xì)胞經(jīng)過本身各方面調(diào)整來適應(yīng)高血糖環(huán)境。這種調(diào)整，在一定范圍內(nèi)可使β細(xì)胞能夠繼續(xù)保持正常功效，維持機(jī)體代謝平衡，但同時(shí)也加重了β細(xì)胞損傷，加速糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展。因而對(duì)糖毒性深入研究，首先可為臨床更加好治療糖尿病提供理論依據(jù)，另首先可為探討高血糖在糖尿病發(fā)病中主要作用及尋找新、更有效治療路徑開啟新窗口。4.3葡萄糖毒性作用糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第37頁脂毒性是指游離脂肪酸（freefattyacids,FFA）濃度增高或細(xì)胞內(nèi)脂肪含量增多，超出了組織氧化能力，過多脂肪酸經(jīng)過引發(fā)或加重胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功效損害，開啟或促進(jìn)2型糖尿病發(fā)病，其主要作用部位為肝臟、肌肉以及胰腺。近年來，脂毒性和2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制相互關(guān)系研究得到了人們普遍關(guān)注。4.4脂肪毒性作用糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第38頁Steinberg等[80]研究發(fā)覺胰島素可經(jīng)過擴(kuò)張血管增加骨骼肌中血流量，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，胰島素對(duì)骨骼肌血流量調(diào)整作用減低，用FFA灌注8h后，胰島素增加骨骼肌血流量作用降低了50%，表明脂毒性作用可經(jīng)過降低胰島素靶組織血流量來降低其對(duì)葡萄糖攝取。胰島素隨血流抵達(dá)靶組織，必須穿過內(nèi)皮細(xì)胞才能與靶細(xì)胞上胰島素受體結(jié)合發(fā)揮作用，Hamilton[81]匯報(bào)指出，脂毒性可降低胰島素穿越內(nèi)皮細(xì)胞能力，促進(jìn)胰島素抵抗形成。4.4.1脂毒性作用抑制胰島素和葡萄糖輸送到靶細(xì)胞4.4脂肪毒性作用糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第39頁主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：其一，抑制葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)：Zierath等[82]研究顯示，高脂飲食后，胞內(nèi)GluT4向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)受阻。其二，抑制葡萄糖氧化分解：脂毒性對(duì)葡萄糖氧化抑制作用可用經(jīng)典葡萄糖-脂肪酸循環(huán)學(xué)說來解釋[84]，即FFA和葡萄糖之間存在氧化競爭，脂代謝和葡萄糖代謝相互影響，F(xiàn)FA氧化增加能夠抑制葡萄糖氧化，反之亦然。其三，抑制葡萄糖非氧化利用：脂毒性也可抑制葡萄糖非氧化路徑，即肌糖原合成路徑[88]。4.4.2脂毒性作用抑制外周葡萄糖攝取和利用4.4脂肪毒性作用糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第40頁肝臟內(nèi)源性葡萄糖起源包含糖異生及肝糖原分解。生理情況下，胰島素有促進(jìn)肝糖原合成，抑制肝糖原分解作用，脂毒性作用能減弱這種作用，使肝糖輸出增加，從而加重糖、脂代謝紊亂形成。Roger等[89]在中心性肥胖患者研究中發(fā)覺，肝臟局部FFA水平增加，可造成肝臟對(duì)胰島素抵抗，從而肝糖輸出增加。Boden等[90]研究表明，F(xiàn)FA對(duì)內(nèi)源性葡萄糖生成增多影響主要是增加肝糖原分解而不是肝糖異生，F(xiàn)FA可能經(jīng)過影響與糖原分解代謝相關(guān)酶活性增加糖原分解，詳細(xì)機(jī)制未明。但也有研究發(fā)覺，輸注FFA并未能影響肝糖輸出，提醒肝臟對(duì)血糖調(diào)整受各種原因影響，脂毒性對(duì)肝臟影響仍有待深入研究?4.4.3脂毒性作用增加肝糖輸出4.4脂肪毒性作用糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第41頁脂毒可經(jīng)過抑制肌肉對(duì)葡萄糖攝取和利用引發(fā)胰島素抵抗。Zierath等[91]對(duì)正常小鼠輸注乳化脂肪使FFA升高，發(fā)覺GluT4在細(xì)胞膜表面表示降低。同時(shí)，脂毒也可經(jīng)過TG在肌組織中沉積，加重胰島素抵抗。Levin等[92]研究發(fā)覺，肌細(xì)胞內(nèi)脂肪與全身胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān),與其它提醒胰島素敏感性指標(biāo)如體重指數(shù)、腰臀圍比或總體脂含量相比，肌細(xì)胞內(nèi)脂肪與胰島素敏感性相關(guān)性更加好。Pan等[93]研究發(fā)覺，胰島素抵抗和靶細(xì)胞膜上脂肪酸含量親密相關(guān)。肌組織中TG沉積可增加細(xì)胞膜上脂肪酸含量，影響GluT4轉(zhuǎn)位和胰島素受體磷酸激酶活性，從而加重胰島素抵抗。4.4.4脂毒性作用降低肌肉組織對(duì)胰島素敏感性4.4脂肪毒性作用糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第42頁脂毒對(duì)脂肪細(xì)胞影響是復(fù)雜、雙向。首先循環(huán)中FFA升高使脂質(zhì)過分沉積，造成脂肪細(xì)胞體積增大伴數(shù)目增加；另首先，增大脂肪細(xì)胞經(jīng)過細(xì)胞膜表面胰島素受體密度降低引發(fā)胰島素抵抗[95]。脂肪細(xì)胞不但是儲(chǔ)存能量場所，也是參加內(nèi)分泌主要器官。在肥胖狀態(tài)下，增大脂肪細(xì)胞也可經(jīng)過分泌一系列激素和細(xì)胞因子，如FFA、血漿纖溶酶原活化抑制劑、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、瘦素、抵抗素及脂聯(lián)素等引發(fā)或加重胰島素抵抗[96-97]。4.4.5脂毒性作用降低脂肪組織對(duì)胰島素敏感性4.4脂肪毒性作用糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第43頁胰島β細(xì)胞功效衰竭是糖尿病發(fā)病另一主要步驟。FFA升高和胰腺β細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)增多均可引發(fā)β細(xì)胞功效損害，主要表達(dá)在以下幾個(gè)方面。一，影響胰島β細(xì)胞分泌功效二，增加胰島β細(xì)胞凋亡三，使凋亡基因調(diào)控異常四，抑制胰島β細(xì)胞增殖4.4.6脂毒性作用促進(jìn)胰島β細(xì)胞功效衰竭4.4脂肪毒性作用糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第44頁總而言之，血循環(huán)中連續(xù)高水平FFA，首先使脂質(zhì)沉積在肝臟、肌肉等非脂肪組織，造成該組織胰島素抵抗，另首先損害胰島β細(xì)胞分泌功效，加劇胰島β細(xì)胞凋亡，從而造成或加重2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展。能夠說，F(xiàn)FA水平升高貫通了2型糖尿病胰島素抵抗、高胰島素血癥、胰島β細(xì)胞分泌功效減退發(fā)病機(jī)制全過程，脂毒性在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了主要作用。4.4脂肪毒性作用糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第45頁伴隨近10余年來分子生物學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）技術(shù)及限制性內(nèi)切酶酶切技術(shù)、分子雜交技術(shù)等推進(jìn)了從分子基因水平來認(rèn)識(shí)2型糖尿病糖、脂質(zhì)代謝紊亂發(fā)生機(jī)制。近年來遺傳缺點(diǎn)理論在2型糖尿病糖、脂代謝紊亂中意義日漸重視。研究認(rèn)為一些控制糖、脂代謝及能量代謝基因遺傳缺點(diǎn)可能是2型糖尿病糖、脂代謝紊亂發(fā)病基礎(chǔ)。如：載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）基因缺點(diǎn)脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）基因缺點(diǎn)腫瘤壞死因子(TNF)基因缺點(diǎn)4.5遺傳缺點(diǎn)糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第46頁正常情況下，自由基產(chǎn)生和去除保持平衡。但在糖尿病、高血脂、高血壓等病理情況下，體內(nèi)自由基大大增加，超出了機(jī)體本身去除能力，從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，使各種細(xì)胞成份發(fā)生氧化應(yīng)激而造成組織損害，發(fā)生疾病。同時(shí)，機(jī)體內(nèi)存在兩類自由基防御系統(tǒng)：一類為酶促防御系統(tǒng)，包含超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶等；另一類是非酶促防御系統(tǒng)，包含維生素C、維生素E、巰基化合物等，它們對(duì)去除自由基、保護(hù)細(xì)胞起主要作用。近年來研究表明，自由基產(chǎn)生增多和抗氧化能力減弱是糖尿病糖、脂代謝紊亂發(fā)生主要機(jī)制之一[108]。4.6氧化應(yīng)激糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第47頁

氧化應(yīng)激能從多方面影響糖、脂代謝，加速糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生。主要表現(xiàn)在：①自由基直接與脂類、蛋白質(zhì)反應(yīng)參加糖尿病及并發(fā)癥發(fā)生;②自由基及其氧化應(yīng)激產(chǎn)物可直接攻擊DNA，造成細(xì)胞分化功效障礙，增殖周期延長，造成細(xì)胞發(fā)生凋亡;③自由基能夠加速AGEs形成，而AGEs能催化脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生更多自由基，形成一個(gè)惡性循環(huán);④自由基攻擊體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)而降低抗氧化能力。當(dāng)前，研究最多是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)及其對(duì)應(yīng)免疫復(fù)合物在2型糖尿病中發(fā)生機(jī)制[109-112]。4.6氧化應(yīng)激糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第48頁總之，2型糖尿病糖、脂代謝紊亂包括多個(gè)原因和各種機(jī)制，人體間亦存在很大差異，其中，既包含由2型糖尿病本身代謝缺點(diǎn)，如胰島素抵抗所致胰島素功效障礙和糖耐量減退，也包含了一些可能同時(shí)對(duì)胰島素抵抗、2型糖尿病、肥胖、高脂血癥產(chǎn)生含有相同作用環(huán)境原因。4.6氧化應(yīng)激糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第49頁1.葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞降低2.糖原合成降低3.糖酵解降低4.磷酸戊糖通路減弱5.三羧酸循環(huán)減弱6.糖原分解增多7.糖異生增強(qiáng)8.肝糖生成增多9.糖代謝酶功效失常5糖尿病病理表現(xiàn)糖代謝紊亂病理改變葡萄糖利用降低葡萄糖生成增加糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第50頁載脂蛋白A（ApoA）降低載脂蛋白B（ApoB）升高載脂蛋白C（ApoC）異常載脂蛋白E（ApoE）缺乏5糖尿病病理表現(xiàn)脂代謝紊亂病理改變HDL降低VLDL升高LDL升高脂蛋白(a)升高1.甘油三酯代謝異常2.膽固醇代謝異常3.脂蛋白代謝異常4.載脂蛋白代謝異常激素敏感性脂肪酶（HSL）活性增強(qiáng)脂蛋白脂酶（LPL）活性降低卵磷脂膽固醇酰基移換酶（LCAT）降低脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（LTP）升高甘油三酯脂肪酶（HL）降低5.脂代謝酶功效失常糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第51頁依據(jù)1999年WHO教授咨詢匯報(bào)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)以下：

①糖尿?。嚎崭寡恰?.0mmol·L-1；或2h血糖≥11.1mmol·L-1；或隨機(jī)血糖≥11.1mmol·L-1。②糖耐量損害：空腹血糖＜7.0mmol·L-1,2h血糖≥7.8mmol·L-1。③空腹血糖損害：6.1mmol·L-1≤空腹血糖＜7.0mmol·L-1,2h血糖＜7.8mmol·L-1。6糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第52頁近年來，當(dāng)代醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病治療研究已取得較大進(jìn)展，飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法、藥品療法組成了糖尿病治療三大支柱。7糖尿病臨床治療合理安排膳食堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)鍛煉服用藥品＋＋糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第53頁7糖尿病臨床治療7.1非藥品治療宣傳教育飲食控制運(yùn)動(dòng)鍛煉7.2藥品治療慣用降糖藥品慣用降脂藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第54頁一、磺酰脲類：甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列苯脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡達(dá)）格列齊特（達(dá)美康）格列喹酮（糖適平）二、雙胍類：苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（降糖片）三、α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第55頁甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列苯脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡達(dá)）格列齊特（達(dá)美康）格列喹酮（糖適平）格列波脲（克糖利）作用機(jī)制：①刺激β細(xì)胞分泌胰島素②增加靶細(xì)胞表面膜上胰島素受體數(shù)目③促進(jìn)肝糖原合成和抑制肝糖原分解，促進(jìn)糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)；④加強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖攝取和利用等胰外路徑發(fā)揮降糖作用；⑤提升靶細(xì)胞對(duì)胰島素親和力，加強(qiáng)胰島素與靶細(xì)胞結(jié)合；⑥改進(jìn)脂代謝，降低血小板黏附與聚集，增加纖維蛋白溶解活性，降低血液黏度等，有利于并發(fā)癥防治。一、磺酰脲類7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第56頁甲苯磺丁脲（D－860）：為第一代磺脲類降糖藥。該藥餐前30min口服，口服后胃腸吸收快，3～4h達(dá)高峰。生物半衰期為4.5～6.5h，藥效可維持6～12h。在血循環(huán)中95%與蛋白結(jié)合，大部分在肝臟中代謝為羥D-860和羧D-860，代謝產(chǎn)物降糖作用很弱。24h內(nèi)90%經(jīng)腎臟排泄，近期療效80%左右。副作用：國外報(bào)道該藥引發(fā)心血管并發(fā)癥，現(xiàn)已少用。國內(nèi)報(bào)道主要為厭食、腹脹等胃腸反應(yīng)，有少數(shù)可出現(xiàn)皮疹、黃疸、白細(xì)胞降低。對(duì)肝腎功效不良者慎用，亦可偶發(fā)甲狀腺功效減退癥。一、磺酰脲類7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第57頁氯磺丙脲：為第一代磺脲類降糖藥。該藥口服后8～10h達(dá)高峰，胃腸吸收相對(duì)較快。生物半衰期為24h，藥效長達(dá)36h以上，可延長至60h。該藥在血循環(huán)中也與白蛋白結(jié)合，但在肝內(nèi)代謝相對(duì)較少。多以原形100％由腎臟遲緩排泄。代謝產(chǎn)物有降糖作用。因其作用時(shí)間最長，易發(fā)生低血糖反應(yīng)，易損害肝臟、腎臟、降低血細(xì)胞。腎功效不全、老年糖尿病患者不宜使用。因?yàn)楦弊饔幂^大，當(dāng)前臨床已不用。一、磺酰脲類7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第58頁格列苯脲（優(yōu)降糖）：為第二代磺脲類降糖藥。該藥口服后15～20min血糖開始下降，90min達(dá)高峰。生物半衰期約為10～16h，作用連續(xù)時(shí)間可達(dá)24h。作用強(qiáng)而快，其強(qiáng)度為D-860200倍。在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物無活性或弱活性，經(jīng)膽汁和腎臟排泄各占50%，促進(jìn)周圍組織對(duì)葡萄糖利用。近年來有研究提醒，該藥可經(jīng)過胰外路徑發(fā)揮降糖作用。有抗血小板聚集作用。該藥藥效長達(dá)24h，較易引發(fā)低血糖反應(yīng)，甚至造成嚴(yán)重低血糖昏迷。所以，老年人和肝、腎功效不全以及有嚴(yán)重心、腦血管病變者應(yīng)慎用或不用。一、磺酰脲類7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第59頁格列吡嗪（美吡達(dá)）：為第二代磺脲類降糖藥。該藥口服吸收快而完全，30min后開始生效，l～3h血中濃度達(dá)高峰，半衰期為2～4h，作用連續(xù)時(shí)間達(dá)24h。服用時(shí)可從小劑量開始，逐步調(diào)整劑量，每次增加劑量幅度為2.5～5mg。主要在肝臟內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物無活性，在24h內(nèi)經(jīng)腎臟排泄達(dá)90%，無顯著蓄積作用，故不易發(fā)生低血糖。降糖強(qiáng)度僅次于優(yōu)降糖，較D-860強(qiáng)100倍?？梢种蒲“寰奂痛龠M(jìn)纖維蛋白溶解。能降低TG、TC，升高HDL-C等,有利于糾正脂質(zhì)代謝紊亂。臨床約有1%～2%患者可出現(xiàn)過敏性皮疹、惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，飲酒及進(jìn)食不規(guī)律者有時(shí)可出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。一、磺酰脲類7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第60頁一、磺酰脲類格列齊特（達(dá)美康）：為第二代磺脲類降糖藥。該藥口服后在胃腸道吸收快速，3～4h血中濃度可達(dá)高峰，半衰期為10～12h，作用連續(xù)時(shí)間可達(dá)24h，60%～70%由腎臟排泄。在肝臟內(nèi)代謝為羥基代謝物等，這些代謝產(chǎn)物和2%原形大部分經(jīng)腎臟排泄，小部分經(jīng)胃腸道排出。降糖作用較溫和，強(qiáng)度為D-86010～20倍。促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，恢復(fù)葡萄糖刺激胰島素早期分泌峰及第二時(shí)相分泌，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞敏感性，改進(jìn)受體后胰島素抵抗。含有顯著抗血小板聚集和黏附作用，增強(qiáng)血小板磷脂酶活性，增強(qiáng)血管壁纖維蛋白溶解作用。減輕血管壁對(duì)腎上腺素過分收縮，反抗毛細(xì)血管血栓形成，改進(jìn)異常血液流變學(xué)。該藥副作用較少，有少數(shù)病人可出現(xiàn)皮膚黏膜過敏性蕁麻疹、惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，以及血小板降低、粒性白細(xì)胞缺乏性貧血等，停藥后可恢復(fù)。7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第61頁一、磺酰脲類格列喹酮（糖適平）：為第二代磺脲類降糖藥。該藥口服后吸收快且完全，2～3h在血中濃度可達(dá)高峰，半衰期1～2h，8h后血中幾乎測(cè)不出。主要在肝臟內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物無降血糖作用，其中95%從膽道經(jīng)腸隨糞便排出，5%從腎臟排泄。適合用于老年糖尿病，糖尿病伴輕、中度腎功效減退者。該藥日劑量范圍大，易調(diào)整，大劑量不易產(chǎn)生低血糖反應(yīng)，同時(shí)毒副作用小，輕易耐受，故較為安全。當(dāng)前在歐美和世界許多國家廣泛使用。7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第62頁苯乙雙胍二甲雙胍作用機(jī)制為：①增強(qiáng)周圍組織無氧酵解，增加糖利用，改進(jìn)葡萄糖耐量；②增強(qiáng)胰島素與外周組織胰島素受體親和力及葡萄糖運(yùn)載體向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位結(jié)合，改進(jìn)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，促進(jìn)葡萄糖攝取、利用和有氧氧化；③抑制腸道葡萄糖吸收，降低餐后高血糖；二、雙胍類降糖藥品（BG）7.2.1慣用降糖藥品④抑制肝糖生成，降低肝糖原異生；⑤改進(jìn)脂代謝，降低VLDL、TG水平，升高HLD-C水平，抑制腸道膽固醇生物合成和貯存；⑥降低機(jī)體動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生長，降低因缺氧引發(fā)上皮細(xì)胞增生；⑦抑制血小板積聚，增加纖溶活性，降低血管通透性，增加動(dòng)脈舒縮力和血流量。糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第63頁苯乙雙胍（降糖靈）：該藥口服后易吸收，2～3h達(dá)高峰，作用連續(xù)時(shí)間6～7h，半衰期2～4h。50%從胃腸道吸收，l/3在肝內(nèi)代謝為羥基乙雙胍，2/3以原形從尿中排泄。可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等不良反應(yīng)，長久大劑量服用可誘發(fā)乳酸性酸中毒，酮尿及血小板降低，尤其老年患者更易出現(xiàn)酮癥，應(yīng)慎用。歐美，日本等許多國家已禁用，我國也已少用。

二、雙胍類降糖藥品（BG）7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第64頁二甲雙胍（降糖片）：該藥服用后主要在小腸吸收，2h達(dá)高峰；腸壁藥品濃度為血漿濃度10～100倍，肝、腎、唾液中濃度為血漿濃度2倍。該藥不與血漿蛋白結(jié)合，在肝內(nèi)不被代謝，90%原形從腎臟排泄，血漿半衰期為1.5～4.5h，在12h內(nèi)去除90%。降糖作用主要機(jī)制為：增加周圍組織糖無氧酵解。增加各種細(xì)胞胰島素受體數(shù)量，增加胰島素受體磷酸化作用，增加酪氨激酶活性；主要增加骨胳肌對(duì)葡萄糖攝取。抑制肝糖原生成，降低肝糖輸入血中，可使2型糖尿病患者餐后血糖高峰降低和延遲，但吸收總量不變。二、雙胍類降糖藥品（BG）7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第65頁降低血VLDL、TG、TC，增加HLD-C。降低2型糖尿病患者體重。改進(jìn)高胰島素血癥和胰島素抵抗，為一個(gè)抗高血糖、抗動(dòng)脈硬化藥品。副作用：有惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，但乳酸性酸中毒顯著少于降糖靈，過量易引發(fā)維生素B1吸收不良。有肝腎功效損害、心肺功效不全、貧血、孕婦、酗酒、乳酸性酸中毒史等患者禁用。

二、雙胍類降糖藥品（BG）7.2.1慣用降糖藥品糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展第66頁α-葡萄糖苷酶抑制劑被列為第三類口服降糖藥。該類藥能延緩小腸對(duì)葡萄糖吸收，主要降低餐后血糖，國外已較廣泛用于臨床，國內(nèi)己開始試用。近年來已進(jìn)入臨床應(yīng)用有阿卡波糖。阿卡波糖作用機(jī)制為：①改進(jìn)糖代謝：阿卡波糖在小腸上皮可競爭性抑制α-淀粉酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶，以延緩蔗糖、淀粉消化、吸收。三、α-葡萄糖苷酶抑制劑（CIGE）7.2.1慣用降糖藥品②改進(jìn)脂代謝：阿卡波糖可經(jīng)過降低VLDL合成而降低血TG水平改進(jìn)脂代謝，降低血TC、FFA、LDL-C水平，并使肝內(nèi)合成酶活性恢復(fù)正常，有利于預(yù)防AS和延緩血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展。③調(diào)整激素：阿卡波糖可調(diào)整腸-胰島素軸激素餐后血漿濃度。抑制抑胃酶、腸促胰液素、C-肽和促胰酶