真菌藥物的PKPD專題知識專家講座

抗真菌藥PK/PD上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬新華醫(yī)院吳增斌真菌藥物的PKPD專題知識第1頁常見致病真菌分類真菌酵母菌雙相真菌霉菌皮膚癬菌

念珠菌隱球菌毛孢子菌

組織胞漿菌芽生菌孢子菌絲球孢子菌

曲菌結(jié)合菌鐮刀菌

發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌真菌藥物的PKPD專題知識第2頁致病真菌菌種分布CHIF-NET真菌藥物的PKPD專題知識第3頁念珠菌和隱球菌在各類標(biāo)本中分離率均很高2%2%1%1%1%2%30%21%17%14%5%4%71%18%5%3%2%1%近平滑念珠菌白念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌新型隱球菌其它念珠菌葡萄牙念珠菌季也蒙念珠菌克柔念珠菌毛孢子菌屬其它未生長新型隱球菌白念珠菌羅倫隱球菌熱帶念珠菌毛孢子菌屬光滑念珠菌念珠菌屬隱球菌屬毛孢子菌屬其它真菌CHIF-NETDataonfile.血液(n=347)腦脊液(n=68)總體

n=82989%9%1%1%真菌藥物的PKPD專題知識第4頁抗真菌藥品種類眾多,怎樣選擇？作用位點類別藥品真菌細(xì)胞膜多烯類兩性霉素B、制霉菌素、多馬霉素唑類咪唑類：酮康唑、克霉唑益康唑、咪康唑奧昔康唑、硫康唑噻康唑三唑類(一代)：氟康唑、伊曲康唑三唑類(二代)：伏立康唑、泊沙康唑烯丙胺類阿莫羅芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬真菌細(xì)胞壁棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈DNA/RNA合成抗代謝藥5-氟胞嘧啶(5-FC)其它其它類灰黃霉素臨床慣用抗真菌藥品主要為多烯類、唑類和棘白菌素類

真菌藥物的PKPD專題知識第5頁依據(jù)藥品PK/PD制訂治療方案

促進(jìn)抗真菌藥品合理應(yīng)用真菌人體耐藥藥效動力學(xué)(PD)免疫感染不良反應(yīng)藥代動力學(xué)(PK)抗真菌藥品抗真菌藥品與其它藥品不一樣之處于于其作用靶點不是人體組織器官，而是致病菌，藥品-人體-致病菌是確定抗真菌藥品給藥方案三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)(PD)是決定三要素主要依據(jù)PK/PD是將藥動學(xué)與體外藥效學(xué)參數(shù)綜合，反應(yīng)致病菌-人體-藥品三者之間相互關(guān)系，現(xiàn)依據(jù)抗菌藥品PK/PD制訂抗菌藥品臨床用藥，從而優(yōu)化藥品應(yīng)用方案，促進(jìn)抗菌藥品合理使用真菌藥物的PKPD專題知識第6頁內(nèi)容慣用抗真菌藥品作用機制及其抗菌活性慣用抗真菌藥品PK慣用抗真菌藥品PK/PD真菌藥物的PKPD專題知識第7頁主要抗真菌藥發(fā)展歷程MckinseyDS.InfectMed.;20:392-9.兩性霉素B58氟胞嘧啶72酮康唑氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬凈01伏立康唑02兩性霉素B脂質(zhì)劑95-97米卡芬凈02阿尼芬凈06泊沙康唑06真菌藥物的PKPD專題知識第8頁慣用抗真菌藥品作用機制Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.;43:S28-39.甘露糖蛋白β-(1,6)葡聚糖β-(1,3)葡聚糖角質(zhì)素細(xì)胞膜磷脂雙分子層β-(1,3)葡聚糖合酶棘白菌素類多烯類DNA/RNA合成唑類麥角固醇鯊烯丙烯胺類麥角固醇合成通路氟尿嘧啶兩性霉素Ｂ制霉菌素氟康唑伊曲康唑伏立康唑5-氟胞嘧啶特比萘芬布特奈芬卡泊芬凈米卡芬凈真菌藥物的PKPD專題知識第9頁慣用抗真菌藥品抗菌活性和抗菌譜真菌AmBa氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈曲霉菌+-++++黃曲霉±-++++煙曲霉+-++++黑曲霉+-±+++土曲霉--++++念珠菌白色念珠菌++++++光滑念珠菌+±±+++克柔念珠菌+-±+++葡萄牙念珠菌-+++++近平滑念珠菌++++±±熱帶念珠菌++++++新生隱球菌++++--球孢子菌++++±b±b芽生菌++++±b±b組織胞漿菌++++±b±b鐮刀菌±--+--尖端賽多孢子菌±-±+--多育賽多孢子菌---±--接合菌±-----+，有活性；-，無活性；±，可變活性；AmB，兩性霉素B；a包含脂質(zhì)劑；b，體外數(shù)據(jù)表明棘白菌素類，尤其是米卡芬凈可能對二相性真菌活性可變，這取決于它們是以菌絲還是酵母菌樣形式出現(xiàn)。迄今為止，已經(jīng)有一例卡泊芬凈成功治療孢子菌感染病例匯報。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.;43(suppl1):S28-39.真菌藥物的PKPD專題知識第10頁第41版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性(念珠菌和隱球菌)微生物抗真菌藥品氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++熱帶念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++-新型隱球菌+++++++-+++

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥(最少臨床有效)++有活性，二線用藥(臨床作用稍差)；+++有活性，一線用藥(臨床經(jīng)常有效)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(41thEdition)真菌藥物的PKPD專題知識第11頁-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥(最少臨床有效)++有活性，二線用藥(臨床作用稍差)；+++有活性，一線用藥(臨床經(jīng)常有效)微生物抗真菌藥品氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉-++++++++++++黃曲霉-++++++++++++(MIC高)土曲霉-++++++++++-鐮刀菌屬-±++++-++(脂質(zhì)劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌--++++++±±足放線病菌：多育賽多孢子菌--±±--接合菌綱(如毛霉/根霉)-±-+++-+++(脂質(zhì)劑型)第41版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性(曲霉菌和其它真菌)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(41thEdition)真菌藥物的PKPD專題知識第12頁內(nèi)容慣用抗真菌藥品作用機制及其抗菌活性慣用抗真菌藥品PK慣用抗真菌藥品PK/PD真菌藥物的PKPD專題知識第13頁慣用抗真菌藥品化學(xué)分子量及劑型分子量越?。核幤敷w內(nèi)分配性好、口服生物利用度越高；

口服、靜脈兩種劑型：可作為序貫治療

藥品分子量劑型米卡芬凈1270.27凍干粉劑卡泊芬凈1213.42凍干粉劑兩性霉素B及其衍生物924.09靜脈注射液伊曲康唑705.64口服液、注射液(歐美國家現(xiàn)已極少應(yīng)用)伏立康唑349.31薄膜衣片、注射粉劑氟康唑306.28膠囊、靜脈注射液真菌藥物的PKPD專題知識第14頁慣用抗真菌藥品藥代動力學(xué)

——吸收和分布過程評定參數(shù)兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈吸收給藥路徑

口服不吸收,必須靜脈給藥口服完全吸收口服可吸收口服吸收完全快速口服不吸收,必須靜脈給藥口服不吸收,必須靜脈給藥給藥劑量0.4-0.7mg/kg400mgpo或IV800mgpo或IV200mgpo溶液200mgpoq12h70mgIV1次后100mgIVqd150mgIVqd食物影響餐中或空腹服用餐中或空腹服用空腹空腹藥時曲線下面積(AUC)17μghr/ml29.3μghr/ml(24h)39.8μghr/ml(24h)87.3μghr/ml(24h)167μghr/ml(24h)生物利用度90%以上90%以上低96%達(dá)峰時間1h1-2h血藥峰濃度2-4mg/mL(SS)6.7mg/L(SD)14mg/L(SD)0.30.7mg/L(SD)3.7mg/L(SS)9.9mg/L(SD)16.4mg/L(SS)分布表觀分布容積4～5L/kg50L/kg796L/kg4.6L/kg9.7L/kg0.39L/kg蛋白結(jié)合率91%～95%11-12%99%58%97%99%SS多劑量；SD單劑量TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(41thEdition)真菌藥物的PKPD專題知識第15頁用?？拐婢幤匪幋鷦恿W(xué)

－組織分布兩性霉素B在肝組織中濃度最高，占給藥總量27.5％，其余依次遞減：脾(5.2％)、肺(3.2％)、腎(1.5％)，胰腺、心、骨骼肌、腦、脂肪、食管、甲狀腺和骨組織均(<1％)卡泊芬凈肝、腎和大腸AUC24h組織/血漿比分別為16、2.9和2，小腸、肺和脾濃度與血漿相同，而心、腦和大腿濃度低于血漿濃度伊曲康唑肺、腎、肝、骨、胃、脾和肌肉中藥品濃度為對應(yīng)血藥濃度2-3倍，中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透較低氟康唑伏立康唑真菌藥物的PKPD專題知識第16頁組織或體液氟康唑比值組織(體液)/血漿濃度*腦脊液?0.5-0.9唾液1痰1水皰液1尿10正常皮膚10指甲1起泡皮膚2陰道組織1陰道液0.4-0.7Relativetoconcurrentconcentrationsinplasmainsubjectswithnormalrenalfunction.?Independentofdegreeofmeningealinflammation.氟康唑組織分布真菌藥物的PKPD專題知識第17頁代謝消除半衰期排泄透析兩性霉素B(脫氧膽酸鹽)無（少許肝臟）24h糞便不能經(jīng)透析去除氟康唑無（少許肝臟）20-50h主要以腎臟排泄，80％以原形在尿中排出可經(jīng)血液透析去除伊曲康唑主要經(jīng)過肝細(xì)胞色素P450酶代謝35h少許以原形從糞便中排出，尿排出原形微量不能經(jīng)透析去除伏立康唑主要經(jīng)過肝細(xì)胞色素P450酶代謝6h代謝產(chǎn)物從尿中排出可經(jīng)血液透析去除卡泊芬凈在肝臟經(jīng)水解和N-乙?；饔眠t緩代謝9-11h代謝產(chǎn)物從糞便和尿排出不能經(jīng)透析去除米卡芬凈在肝臟經(jīng)代謝15-17h代謝產(chǎn)物從糞便和尿排出不能經(jīng)透析去除慣用抗真菌藥品藥代動力學(xué)－代謝和排泄以下藥品基本都是經(jīng)過肝腎路徑代謝和排泄，肝腎功效不全患者用藥是否用影響呢？真菌藥物的PKPD專題知識第18頁抗真菌藥品應(yīng)用于肝腎功效不全患者劑量調(diào)整問題兩性霉素B各種劑型都含有腎毒性，但腎功效減退時無需調(diào)整用藥劑量氟康唑在病人肌酐去除率下降（<40mL/min）時需要調(diào)整劑量因為伊曲康唑和伏立康唑靜脈注射液β-環(huán)糊精成份可在腎臟蓄積，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐去除率<50mL/min和<30mL/min病人；另外，伏立康唑在輕到中度肝硬化病人應(yīng)降低給藥劑量（維持劑量）棘白菌素類中卡泊芬凈在嚴(yán)重肝臟疾病時推薦調(diào)整劑量，米卡芬凈慎用于肝功效不全患者真菌藥物的PKPD專題知識第19頁臟器損傷時劑量調(diào)整肝臟：伏立康唑和卡泊芬凈在中重度肝損時減量腎臟：氟康唑和5-氟胞嘧啶減量

肌酐去除率<50mL/min禁用伏立康唑

肌酐去除率<30mL/min禁用伊曲康唑

真菌藥物的PKPD專題知識第20頁小結(jié)-慣用抗真菌藥品藥代動力學(xué)PK參數(shù)AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈口服生物利用度%<5<5<5955096<5<5食物影響NANANANEESESNANA分布Cmaxug/ml0.5-21310.10.7114.60.270.24AUCmg×h/L171455540029.220.3119158b蛋白結(jié)合率%>95>95>951099.8589799腦脊液穿透率%0-4<5<5>60<1060<5<5眼組織穿透率%0-38cd0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-20<54.5901-10<2<2<2代謝少許肝臟UnkUnk少許肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟排泄糞便UnkUnk尿液（原型）肝臟腎臟（非原型）尿液（非原型）糞便半衰期50173100-153312463015AmB，兩性霉素B；ABCD，兩性霉素B膠體分散劑；ABLC，兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物；LAB，脂質(zhì)體兩性霉素B；AUC，濃度曲線下面積；Cmax，藥品峰濃度；ES，空腹；NA，無可用數(shù)據(jù)；ND，無數(shù)據(jù)；NE，無影響；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人體；d，動物；e，活性藥品或代謝物百分比。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.;43(suppl1):S28-39.真菌藥物的PKPD專題知識第21頁內(nèi)容慣用抗真菌藥品作用機制及其抗菌活性慣用抗真菌藥品PK慣用抗真菌藥品PK/PD真菌藥物的PKPD專題知識第22頁藥代動力學(xué)與藥效學(xué)方案時間濃度組織體液感染部位藥理毒理抗菌作用藥動學(xué)/PK藥效學(xué)PK/PD：某一給藥劑量時間-效應(yīng)過程PK：機體對藥品作用PD：藥品對機體作用劑量濃度vs.時間時間濃度濃度(log)效應(yīng)濃度效應(yīng)劑量效應(yīng)vs.時間時間效應(yīng)真菌藥物的PKPD專題知識第23頁依據(jù)PK/PD抗真菌藥品分類抗真菌藥品濃度依賴性對致病菌殺菌作用取決于峰濃度，有很好PAE抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間親密相關(guān)，無PAE或很短與時間相關(guān)，PAE或T1/2較長兩性霉素B棘白菌素類氟胞嘧啶主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)T>MICAUC>MIC主要參數(shù)T>MIC，PAET1/2，AUC/MIC時間依賴性唑類抗真菌藥403020100濃度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624兩性霉素B棘白菌素類AUC/MIC唑類PAEMIC小時AndesD.AntimicrobAgentsChemother.;47:1179-1186.介于濃度依賴和時間依賴之間注：PAE，抗生素后效應(yīng)；T1/2，半衰期；AUC，藥時曲線下面積；MIC，最低抑菌濃度；Cmax，峰濃度真菌藥物的PKPD專題知識第24頁濃度依賴性抗真菌藥品特點濃度是決定該類藥品臨床療效原因這類藥品殺菌作用與時間關(guān)系不親密，而取決于峰濃度:即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好抗菌濃度含有一個極限值藥品濃度達(dá)=極限值時，藥品抗菌作用最強藥品濃度＜極限值時，增加濃度其抗菌活性隨之增強要注意利用峰濃度提升療效時，不能超出最低毒性劑量真菌藥物的PKPD專題知識第25頁兩性霉素B抗真菌藥PK/PD研究：Cmax/MIC與療效相關(guān)PK/PD分類：濃度依賴性藥品，抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MIC最為相關(guān)兩性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC與抗真菌療效最為相關(guān)2.HongY,etal.AntimicrobialsAgentsChemother.Mar;50(3):935-42.一項建立脂質(zhì)體兩性霉素B群體藥品動力學(xué)模型研究：脂質(zhì)體兩性霉素B治療真菌感染Cmax/MIC與療效關(guān)系2部分反應(yīng)完全反應(yīng)Cmax/MICp=0.0211.BurgessDS,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.;38:87-93.兩性霉素B對新生隱球菌97-585，濃度≤MIC時抑菌，≥2×MIC時殺菌；4-8×MIC時抗菌作用最大，72小時內(nèi)當(dāng)濃度≤

4×MIC時，新型隱球菌各菌株出現(xiàn)再生長。兩性霉素B對隱球菌體外PK/PD研究1時間(小時)Log菌落計數(shù)(CFU/ML)對照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC（n=9）真菌藥物的PKPD專題知識第26頁時間依賴性抗菌藥品特點時間依賴性抗菌藥品合理、科學(xué)利用，必須要考慮是:T>MIC臨界值該類藥品濃度在到達(dá)MIC4-5倍時殺菌作用最好，這時濃度到達(dá)了飽和狀態(tài)，假如在此基礎(chǔ)上盲目加大藥品劑量，殺菌效果也不增加，對于治療毫無意義假如血清和藥品組織濃度低于了MIC，致病菌則又恢復(fù)活性，開始繼續(xù)生長，可能造成菌群中某種菌發(fā)生耐藥性生長，并逐步占據(jù)主導(dǎo)地位真菌藥物的PKPD專題知識第27頁時間依賴性且PAE較長抗菌藥品特點該類藥品對濃度殺菌依賴很小，含有時間依賴性，并表現(xiàn)一定PAE(抗生素后效應(yīng))在臨床上用藥主要依據(jù)指標(biāo)為AUC/MIC因為PAE較長，所以在給藥時，經(jīng)過增加藥劑量或者適當(dāng)延長給藥間隔時間，以此來提升AUC/MIC真菌藥物的PKPD專題知識第28頁三唑類抗真菌藥PK/PD研究：伏立康唑PK/PD分類：時間依賴性且T1/2和PAE較長抗真菌作用與AUC24h/MIC最為相關(guān)AndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.Oct;47(5):3165-9.游離藥品AUC24h/MIC游離藥品Peak/MIC游離藥品%T>MICLog10

菌落計數(shù)/腎改變R2=82%R2=63%R2=75%一項伏立康唑體內(nèi)抗菌活性與藥動學(xué)參數(shù)關(guān)系基礎(chǔ)研究：播散性白色念珠菌感染中性粒細(xì)胞缺乏小鼠模型，給予伏立康唑，24小時后評定體內(nèi)藥品療效(腎組織培養(yǎng)物中菌落計數(shù))與藥動學(xué)參數(shù)%T>MIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC關(guān)系。非線性回歸分析表明，AUC/MIC是最正確療效評定指標(biāo)，R2=82%，游離藥品AUC/MIC在11-58之間。真菌藥物的PKPD專題知識第29頁唑類抗真菌藥品PK/PD參數(shù)AUC/MIC與臨床療效相關(guān)治療成功率(%)氟康唑預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，比值為25一項關(guān)于氟康唑用于治療口咽部念珠菌感染研究結(jié)果表明：氟康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC=25，臨床療效良好有研究證實：伏立康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值＜25時，治療有效率低于AUC/MIC比值＞32時伏立康唑預(yù)期PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值在25以上治療有效率(%)伊曲康唑臨床PK/PD研究相對缺乏真菌藥物的PKPD專題知識第30頁氟康唑AUC或劑量/MIC越高，患者死亡率越低-年，氟康唑?qū)?7例患者分離念珠菌體外敏感性研究，并評定AUC/MIC及劑量/MIC與患者死亡率關(guān)系。結(jié)果發(fā)覺：