第十章-新農(nóng)藥研究與開發(fā)

第七講新農(nóng)藥研究與開發(fā)第七講主要內(nèi)容一、化學合成與工藝研究二、生物篩選與作用機理三、農(nóng)藥安全評價四、農(nóng)藥管理與農(nóng)藥登記一、化學合成與工藝研究1、先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導化合物：是指通過生物測定，從眾多的候選化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種農(nóng)藥活性的新化合物。一般具有新穎的化學結(jié)構(gòu)，并有衍生化和改變結(jié)構(gòu)的發(fā)展?jié)摿?，?jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出受專利保護的新農(nóng)藥品種。（1）發(fā)現(xiàn)途徑

經(jīng)驗篩選

直接針對有害生物，活體篩選供試化合物的可能活性。發(fā)展趨勢：具有新穎化學結(jié)構(gòu)的化合物，特別是：A.在分子中引入F、Si、Sn等原子和基團。B.新型雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)多種多樣，潛力很大。優(yōu)點：思路廣，發(fā)現(xiàn)新穎結(jié)構(gòu)及新型生物活性的機會較多。缺點：工作量大，相對成功率很低，越來越困難。

類推合成即對已經(jīng)開發(fā)的活性先導化合物進行衍生合成，開發(fā)新的農(nóng)藥品種或發(fā)現(xiàn)新的二次先導化合物，合成“模仿分子”（me-toomolecules）?；酋ｋ孱惓輨┤蝾悮⒕鷦┯袡C磷類殺蟲劑擬除蟲菊酯類殺蟲劑③天然產(chǎn)物模型即從天然存在的化學品中獲得具有生物活性的先導化合物。沙蠶毒素：殺螟丹、殺蟲雙、殺蟲丹、殺蟲磺、殺蟲環(huán)等。擬除蟲菊酯類毒扁豆堿：氨基甲酸酯類嘧菌酯溴蟲腈④生物合理設(shè)計以靶標生物體生命過程中某個關(guān)鍵的生理生化作用機制作為研究模型，設(shè)計合成干擾作用機制的化合物，從中篩選先導化合物，進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化開發(fā).以殺蟲劑為例：第一步：研究目標昆蟲的某一生化途徑；第二步：研究如何干擾上述的那個環(huán)節(jié)，即研究干擾的機制；第三步：根據(jù)研究清楚的靶標，人為地設(shè)計這種酶的抑制劑，合成篩選出的殺蟲劑就是生物合理設(shè)計的殺蟲劑。(2)小試研究和中試研究小試中的化學合成及工藝研究內(nèi)容：⑴選擇合成路線。⑵合成條件優(yōu)化。⑶測定和合成反應有關(guān)的理化數(shù)據(jù)，為設(shè)備選型及進一步的工業(yè)性試驗提供依據(jù)。⑷制定原料、中間體、產(chǎn)品的分析方法。⑸進行物料能量衡算，初步評價其經(jīng)濟效益。⑹提供適量合格產(chǎn)品進行田間藥效試驗評價和安全性評價。中試研究內(nèi)容⑴驗證小試結(jié)果。⑵根據(jù)工程放大需要，建立一定規(guī)模的中間試驗裝置，考驗工藝流程的合理性和操作條件的可靠性，測定物料平衡、熱量平衡及制定過程控制方案。⑶主要設(shè)備材質(zhì)選擇和設(shè)備選型。⑷較長周期穩(wěn)定和連續(xù)運轉(zhuǎn)。⑸三廢治理方案。⑹原材料、中間體及產(chǎn)品的分析方法和建立產(chǎn)品質(zhì)量標準。⑺產(chǎn)品應用研究。⑻中試技術(shù)及中間評價。⑼基礎(chǔ)設(shè)計與最終評價。二、生物篩選與作用機理1、生物篩選的意義2、篩選生物材料3、篩選方法4、作用方式和作用機理研究1、生物篩選的意義（1）生物篩選biologicalscreening概念：采取一定的可重復的方法和步驟，用一定劑量的候選化合物處理供試生物材料，根據(jù)供試生物材料的反應并經(jīng)過特定的統(tǒng)計分析后，選出有效化合物供進一步商品化開發(fā)，或作為先導化合物進一步研究。（2）生物篩選意義①篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物，必須依賴生物篩選提供的各化合物的生物活性信息；②先導優(yōu)化及分子設(shè)計，特別是構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究必須依賴生物篩選提供定量活性資料；③評價是否有商品化開發(fā)價值必須依賴生物篩選結(jié)果；④可提供毒理學數(shù)據(jù)。2、供篩選的生物材料(1)生物篩選模式定向篩選：有預定目標，針對特定有害生物進行篩選。廣泛篩選：又稱普篩，沒有限定和預期目標的篩選。(2)選擇原則：①室內(nèi)飼養(yǎng)繁殖技術(shù)簡便快速，保證全年大量供應，不受季節(jié)性限制。②廣泛發(fā)生，為害主要，經(jīng)濟意義重要，分類代表性。3、篩選方法（1）初篩：A.殺蟲活性初篩方法a.飼料混毒法;b.葉片浸藥飼蟲法;c.點滴法；d.藥液浸蟲法B.殺菌活性初篩方法a.抑制菌絲生長速率法，b.抑制孢子萌發(fā)法，c、抑菌圈法C.除草劑活性初篩a、水瓊脂培養(yǎng)基法，b、小麥去胚乳法(2)復篩一般5個濃度，求LD50、LC50或ED50、EC50和常用商品農(nóng)藥對照，評價是否可進入田間小區(qū)試驗(3)田間小區(qū)藥效試驗影響藥效的因素：①藥劑；②生物；③環(huán)境條件。4、作用方式和作用機理研究（1）了解主要作用方式的意義：選用正確的生物篩選方法商品農(nóng)藥施藥技術(shù)效果評價等。（2）關(guān)于作用機理開發(fā)工作的后期。三、農(nóng)藥安全評價1、農(nóng)藥衛(wèi)生毒理安全評價第一階段：急性毒性試驗急性經(jīng)口毒性LD50試驗：急性經(jīng)皮毒性LD50試驗；急性吸入毒性試驗（適用于揮發(fā)性液體或可升華固體化合物）；眼刺激試驗；皮膚刺激試驗及皮膚致敏試驗。三、農(nóng)藥安全評價1、農(nóng)藥衛(wèi)生毒理安全評價第二階段：亞急性毒性試驗蓄積毒性試驗;原核細胞基因突變試驗及Ames（鼠傷寒沙門氏菌回復突變）試驗；體細胞、骨髓細胞微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析任選一項。生殖細胞：睪丸細胞染色體畸變分析或顯性致死試驗任選一項。亞急性毒性試驗對動物的染毒時間一般為14~28d。第三階段：亞慢性毒性試驗。包括90d的經(jīng)口實驗；21天經(jīng)皮試驗；21d或28d吸入試驗；遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗；兩代繁殖試驗；致畸試驗和代謝試驗。第四階段：慢性毒性試驗。大鼠2年喂養(yǎng)試驗，或小鼠1.5年喂養(yǎng)試驗。2、農(nóng)藥環(huán)境安全評價（1）環(huán)境行為供試化合物在環(huán)境中發(fā)生的各種物理和