一氧化氮對不同妊娠期子宮平滑肌的作用(一)

1、一氧化氮對不同妊娠期子宮平滑肌的作用 (一 )關(guān)鍵詞：一氧化氮宮縮妊娠 NO是80年代發(fā)現(xiàn)的一種血管內(nèi)皮衍生舒 張 因 子 (endothelium-derivedrelaxingfactor ， EDRF)， 由 左 旋 精 氨 酸 (L-arginine與02在一氧化氮合酶(niricoxidesynthase, NOS作乍用下生成， 對血管平滑肌有重要調(diào)節(jié)作用，從而影響血管張力、血流及血壓1。目前認為, NO 與子宮平滑肌活動密切相關(guān),尤其對妊娠子宮, NO 水 平的變化通過影響環(huán)鳥苷酸(cGMP)作用于子宮平滑肌，從而影響宮 縮。子宮內(nèi)的NOS活性NOS是NO合成的限速酶，其活性與NO

2、水平直接相關(guān)。NOS包括誘導(dǎo) 型NOS(iNOS、內(nèi)皮型NOS(eNOS、神經(jīng)元型NOS (nNOS 3種異 構(gòu)體。免疫組化染色定位已證實許多受孕動物及人的子宮肌層、 宮頸、 胎盤組織存在不同NOS活性，利用RT-PCF技術(shù)進一步對NOS的不同 異構(gòu)類型進行了分析。孕鼠子宮內(nèi) NOS活性表現(xiàn)為：子宮平滑肌層主 要為iNOS,其次為eNOS同時孕中期子宮肌層 NOS活性最高，以后 開始下降，至足月臨產(chǎn)前iNOS下降80%, eNOS下降50%;宮頸組織 存在NOS的3種異構(gòu)體，孕期以iNOS為主，全孕期iNOS穩(wěn)定，且較 肌層iNOS活性低，臨產(chǎn)前迅速增加達高峰，產(chǎn)后逐漸下降，eNOS和nNOS

3、活性較iNOS低，且整個孕期及分娩前后變化不明顯，這種不同 孕期NOS活性的差異與子宮活動即宮縮發(fā)動和宮頸容受有關(guān) 24。孕 婦子宮與胎盤組織NOS存在著差異，其中絨毛NOS活性高于子宮肌層，而胎盤組織NOS活性以胎盤絨毛干及其分支最高，絨毛板次之，胎盤 基底部NOS活性最低，且絨毛基及絨毛上皮中為iNOS活性，蛻膜組織 為eNOS活性5,6。同時從不同孕期比較，孕婦孕晚期子宮肌層和蛻膜 組織NOS活性較孕中期分別下降60%、50%，分娩期其NOS活性更低， 孕鼠和孕兔的動物實驗也支持這一觀點。說明不同孕期子宮組織及胎 盤組織NOS活性存在不同差異。因上述研究均為離體條件下實驗所得， 與孕婦體

4、內(nèi)條件不盡相同， NOS 活性的測定會受一定影響，所以孕婦 體內(nèi)的變化有待進一步證實 7,8。NO與宮縮抑制NO可對宮縮產(chǎn)生抑制作用，而不同妊娠期宮縮可以直接影響妊娠的結(jié) 局，所以NO在不同妊娠期對宮縮的抑制作用也與不同的妊娠結(jié)局有關(guān)。 有人研究了各不同妊娠時期有自發(fā)宮縮 （A 類）和相應(yīng)孕期無自發(fā)宮縮（B類）兩類孕婦晨尿 NO-cGMP水平，發(fā)現(xiàn)相同孕期的 B類中的尿NO-cGMP水平均顯著高于 A類，NO-cGMP水平升高與宮靜息狀態(tài)有關(guān)， 說明NO有抑制宮縮的作用9。Buhimschi等10認為左旋氮硝基精氨 酸甲酯和左旋氮硝基精氨酸（L-NAME和LNA均為NOS抑制劑）可使 孕婦（孕

5、3140周）離體的子宮平滑肌收縮強度分別增加 37%、25%, 而二乙胺 /一氧化氮 （diethylene-triamine/nitricoxdie ， DEA/NO， NO 供體） 可使宮縮抑制。左旋精氨酸（L-argi nine）也能有效抑制孕婦孕中期宮 縮，使妊娠得以繼續(xù)11。同時不同孕期NO水平的高低也表明NO與 宮縮抑制直接相關(guān)：孕中期NO水平較高，使子宮松馳，從而有助于維持子宮靜息狀態(tài)；而孕晚期尤其分娩時， NO 水平顯著下降，宮縮抑制 作用減弱與宮縮發(fā)動有關(guān)12。SegaI等13用硝酸苷油(Nitroglycerin, TNG, 種NO供體)作用于有自發(fā)宮縮和誘發(fā)持續(xù)宮縮的兩組

6、孕鼠離 體子宮平滑肌，結(jié)果在TNGlQimoI時，兩組宮縮均能有效被抑制。對 相同條件下粘附有胎盤組織和未粘附胎盤的兩類平滑肌，在TNG作用下,前者較后者宮縮抑制達 50,而未粘附胎盤組織的子宮平滑肌, 則宮縮抑制不明顯，說明NO對子宮平滑肌有明顯松馳作用，從而有效 抑制宮縮，且胎盤組織可提高其敏感性。體內(nèi)NO通過胎兒一胎盤單位 發(fā)揮作用,與體外實驗條件下比,更能有效增強 NO 抑制宮縮的作用 14。NO下宮縮抑制的劑量依賴性近年來，不少作者在研究和提出NO抑宮縮的同時，進一步研究發(fā)現(xiàn)宮 縮抑制程度與NO劑量之間存在著相關(guān)性。有人報道孕婦離體子宮平滑 肌松馳程度與DEA/NO濃度呈劑量依賴性正

7、相關(guān)。作者觀察了 DEA/NO 從0.1卩m葉0.1mmol的變化中其宮縮抑制情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨 DEA/NO 濃度增加,宮縮抑制時間延長 10。硝普鈉 (Sodiumnitropusside, SNP, NO供體)10卩mol1mmol作用于相同預(yù)收縮的孕鼠離體子宮平滑肌， 結(jié)果表明隨SNP濃度增加，宮縮強度及頻率均下降，說明SNP能抑制宮縮，且其抑制程度與SNP呈劑量依賴性正相在16。將孕中、晚期鼠 離體子宮平滑肌置于含39mmolL-1KC的孵育液中孵育，使平滑肌處于 相同預(yù)收縮狀態(tài)，分別用L-arginine0.33卩mo13mmol作用于孕中、晚期子宮滑肌，結(jié)果表明無論孕中期與孕晚期，

8、子宮平滑肌緊張度均 隨 L-arginine 濃度增加而下降，宮縮抑制時間也隨 L-arginine 濃度增加 而延長，說明L-arginine濃度與宮縮抑制程度及持續(xù)時間成正相關(guān)16。子宮平滑肌對 NO 的敏感性Y allampalli等16觀察了妊娠中期（I組）、足月自然臨產(chǎn)（H組）和突 發(fā)早產(chǎn)（皿組）3組孕鼠離體子宮平滑肌自發(fā)收縮狀態(tài)下對 8-Bromo-cGMP （可模擬 NO-cGMP作用）的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn) 8-Bromo-cGMP 對 上述 3 組 子宮 平 滑肌產(chǎn) 生松馳 的 平均 有效劑量分別為2.1 士 0.5 x 10-6m（o.l91 士 0.1 x 10-4mo46 士 0

9、.08 x 1O-4rr說明 I 組子 宮平滑肌對8-Bromo-cGMP最敏感，皿組次之，H組敏感性最低，也有 人觀察DEA/NO分別對育齡婦女、孕3140周及分娩期孕婦離體子宮 平滑肌的作用DEA/NO使各自發(fā)收縮狀態(tài)下平滑肌松馳的平均有效劑 量分別為 20.8 士 4.4 卩 mo1.5 士 0.4 卩 mo21.7 士 7.4 卩 mo表明孕 31 40 周的子宮平滑肌對 DEA/NO敏感性最高，約為育齡婦及分娩期孕婦的 14倍,分娩期子宮平滑肌對 DEA/NO的敏感性最低100.3mmoldEA/NO 和10mmolNO能有效松馳鼠孕中期的自發(fā)宮縮，對其孕晚期自發(fā)宮縮 則無作用，說明

10、孕中期子宮平滑肌較孕晚期敏感。由此可見，不同孕 期子宮平滑肌對NO的敏感性不同，以孕中期敏感性最高，孕晚期相對 降低，分娩期降至最低水平 14,7。NO與早產(chǎn)妊娠滿 28 周至 37 周終止者稱為早產(chǎn)，其臨床表現(xiàn)為規(guī)律宮縮們宮頸 管消失。有人報道NO供體可有效抑制宮縮，從而抑制早產(chǎn)，反民增加 NO 對治療早產(chǎn)效果顯著 11。也有人觀察了孕鼠中期注射抗孕酮(Onaprit-stone)和皮下埋植L-NAME后再注射同劑量Onapristone兩 組之間的早產(chǎn)情況，發(fā)現(xiàn)單獨用 Onapristone 者發(fā)生早產(chǎn)不明顯，而同 時用L-NAME與Onapristone者則使孕鼠早產(chǎn)率顯著增加，且早產(chǎn)發(fā)生 時間提前，說明NO與孕激素相互作用對維持妊娠、預(yù)防早產(chǎn)非常重要， 而早產(chǎn)發(fā)生可能與兩者同時下降有關(guān) 17。最近Dong等18的研究也支 持這一觀點，并提出早產(chǎn)時孕鼠血清 eNOS活性無變化，iNOS活性則 顯著降低，且iNOS下降與孕激素下降呈平行趨勢。對有羊膜炎的早產(chǎn)， 有人同提出新的觀點，作者對早產(chǎn)孕婦進行 B 超下穿刺抽取羊水，同 時作羊水細菌學(xué)培養(yǎng)與NOS活性測定，發(fā)現(xiàn)有羊膜炎感染者，羊水iNOS 活性增加；且有羊膜感染孕婦其羊水NO水平是非感染者的2倍。因羊 水成分與胎兒代謝密切相關(guān)，目前認為這一現(xiàn)象對探導(dǎo)索異常妊娠和 IUGR足月低體重兒