6樣本量估計(jì)-中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心

1、廣州市社區(qū)2型糖尿病人群血清標(biāo)志物與骨折風(fēng)險(xiǎn)早期預(yù)測(cè)的前瞻性隊(duì)列研究臨床研究負(fù)責(zé)單位：南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院主要研究者：楊力、張樺、程彥臻、許雯、李婉媚、歐春泉參加單位及負(fù)責(zé)人：南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院楊力統(tǒng)計(jì)分析單位：南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系CRO司：無(wú)方案版本號(hào)：1.0方案定稿日期：2017年4月25日研究方案摘要題目廣州市社區(qū)2型糖尿病人群血清標(biāo)志物與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)早期預(yù)測(cè)的前瞻性隊(duì)列研究申辦者楊力主要研究單位南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院研究中心珠江醫(yī)院及海珠區(qū)社區(qū)、廣州市第十二人民醫(yī)院、天河社區(qū)及白云區(qū)太和鎮(zhèn)居民研究目的主要研究目的：通過對(duì)廣州社區(qū)人群2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者esRAGE/t糖素成份等骨

2、代謝指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪，與經(jīng)典骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行對(duì)照，尋找對(duì)2型糖尿病骨質(zhì)疏松所致脆性骨折有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值的生化標(biāo)志物，更好地評(píng)估骨強(qiáng)度和提高高?；颊吖钦埏L(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別能力。次要研究目的：1、通過對(duì)2型糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松的篩查和全面健康宣教，提高社區(qū)群眾對(duì)糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松及其危險(xiǎn)因素的知曉率。2、通過對(duì)糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)調(diào)查，同時(shí)篩查高血壓、血脂異常、高血糖、高尿酸和肥胖及其危險(xiǎn)因素，了解上述多種慢性疾病的與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性。3、對(duì)篩查中發(fā)現(xiàn)和診斷有糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松的人群進(jìn)行積極的綜合干預(yù)治療措施，以期減緩甚至逆轉(zhuǎn)其早期骨質(zhì)疏松的損害。研究假設(shè)2型糖尿病患者血清e(cuò)sRAGE戊糖素比值

3、對(duì)脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)有早期預(yù)測(cè)作用。研究設(shè)計(jì)本研究為多中心、前瞻性、隊(duì)列臨床試驗(yàn)。受試人群納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18-65歲(2)根據(jù)1999年WH郵尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為2型糖尿病(3)對(duì)照組為與實(shí)驗(yàn)組年齡及性別匹配的人群，在相同時(shí)期在無(wú)糖尿病人群中招募而來(lái)。排除標(biāo)準(zhǔn)：以下患者丕能參加本研究：(1)1型糖尿病及其他特殊類型糖尿??；(2)糖尿病相關(guān)的急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等；(3)在過去12個(gè)月內(nèi)使用過影響骨代謝的藥物(如活性維生素D雙瞬酸鹽、降鈣素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雌激素、曝唾烷二酮)；(4)患有已知對(duì)骨有影響的疾病(甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)及甲狀腺機(jī)能減退、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)及甲狀

4、旁腺機(jī)能減退、庫(kù)興綜合征、慢性腎衰、腎小管酸中毒、胃切除術(shù)后所致骨質(zhì)疏松、肝病所致骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕病、胃腸吸收功能障礙所致骨質(zhì)疏松)；(5)廢用性骨質(zhì)疏松；(6)皮膚疾病無(wú)法接受陽(yáng)光照射者；(7)使用糖皮質(zhì)激素超過3個(gè)月。抽樣方法無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)目前我國(guó)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)、骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)、骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)樣本量樣本量計(jì)算依據(jù)，根據(jù)2型糖尿病患者esRAGE戊糖素的OR值為主要指標(biāo)進(jìn)行樣本量估算。通過查閱文獻(xiàn)，已知多2型糖尿病患者esRAGE/t糖素的OR值為0.34,。設(shè)定a=0.05,檢驗(yàn)效能為80%米用樣本量估算專業(yè)軟件PASS10.0軟件，求得樣本量為395例，考慮本試驗(yàn)預(yù)計(jì)的病例退出率為20%需4

5、48例，該研究樣本量為450例。位計(jì)復(fù)公琦:N=1L“優(yōu)-聯(lián)"R）whereistheeventrateat=0andf；istheeventrateat=11Aisdieproponionofthesamplewith=I.andPistheoveralleventralegivenbyP=（l-砒+"）.主要暴露因素主要的暴露和對(duì)照是有無(wú)糖尿病，以及esRAGE/t糖素比值結(jié)局變量主要終點(diǎn)：新發(fā)或再發(fā)脆性骨折(牌骨、腕骨、椎體骨折)次要終點(diǎn)：受試對(duì)象出現(xiàn)骨質(zhì)疏松數(shù)據(jù)采集與管理以調(diào)查問卷和體檢的形式米集數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)錄入與管理由統(tǒng)計(jì)單位指定數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)與主要研

6、究按病例報(bào)告表中各指標(biāo)數(shù)值的范圍和相互關(guān)系擬定數(shù)據(jù)范圍檢查和邏輯檢查內(nèi)容。并編寫相應(yīng)的計(jì)算機(jī)程序，在輸入前控制錯(cuò)誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯(cuò)誤原因加以改正，所有錯(cuò)誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有記錄并妥善保存。隨訪每1年進(jìn)行血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)，與骨代謝有關(guān)的生化指標(biāo)、X線照片、骨密度測(cè)定的復(fù)查，統(tǒng)計(jì)新發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折病例。每半年進(jìn)行電話隨訪，隨訪3年后，綜合分析血清e(cuò)sRAGE/戊糖素比值對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的早期預(yù)測(cè)作用及血糖、血壓、血脂控制對(duì)相關(guān)標(biāo)志物的影響。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)假設(shè)：2型糖尿病患者血清e(cuò)sRAGE/戊糖素比值對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)有早期預(yù)測(cè)作用。主要統(tǒng)計(jì)分析方法：的資料給出均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差和可信區(qū)間，必

7、要時(shí)給出最小值、最大值、P25、中位數(shù)和P75等；配對(duì)的資料給出差值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差；用非參數(shù)方法時(shí)，給出中位數(shù)和平均秩次。計(jì)數(shù)資料給出頻數(shù)分布及相應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。等級(jí)資料給出頻數(shù)分布及相應(yīng)的百分?jǐn)?shù)，以及中位數(shù)和平均秩次。定性資料給出陽(yáng)性率、陽(yáng)性數(shù)和分母的例數(shù)。1 研究背景與目的6.1.1 研究背景6.1.2 研究目的8.1.3 研究假設(shè)9.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)9.3 研究對(duì)象（隊(duì)列人群選擇）9.3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)9.3.2 入選標(biāo)準(zhǔn)1.0.3.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1.0.4 觀察指標(biāo)（變量定義及觀測(cè)的時(shí)間與節(jié)點(diǎn)）114.1 一般臨床特征指標(biāo)（含人口學(xué)指標(biāo)）114.2 主要暴露因素/影響預(yù)后因素（包括對(duì)照選擇）114

8、.3 研究終點(diǎn)1.1.4.4 潛在混雜變量1.2.5 樣本量估計(jì)1.26 數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)管理1.46.1 數(shù)據(jù)來(lái)源1.4.6.2 數(shù)據(jù)采集1.4.6.3 數(shù)據(jù)庫(kù)1.5.6.4 數(shù)據(jù)管理計(jì)劃與質(zhì)量控制1.57 統(tǒng)計(jì)分析1.5.8 倫理考慮1.6.9 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證1.610 組織實(shí)施（時(shí)間進(jìn)度）1.611 參與各方責(zé)任及簽名1.712 參考文獻(xiàn)1.7.1 研究背景與目的1.1 研究背景根據(jù)2014年一項(xiàng)近十年我國(guó)各地區(qū)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)狀況報(bào)告1，目前我國(guó)約2.1億人存在低骨量問題，全國(guó)40歲以上的骨質(zhì)疏松患者已達(dá)到1.12億，隨老齡化社會(huì)的進(jìn)展，這一比例還將逐步增加；國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(I

9、OF)報(bào)告2也指出，在2010年，中國(guó)50歲及以上的人口中發(fā)生了大約230萬(wàn)例骨折，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將在2050年上升到600萬(wàn)例。骨質(zhì)疏松骨折是老年人致死、致殘最常見的原因3，2013年中國(guó)骨質(zhì)疏松骨折防治藍(lán)皮書中指出:50歲以上女性椎體骨折的發(fā)病率達(dá)到15%牌骨骨折1年內(nèi)，可導(dǎo)致死亡率增加1020%。因此骨質(zhì)疏松骨折成為影響人民身體健康和醫(yī)療支出的重大社會(huì)衛(wèi)生問題。糖尿病是造成骨質(zhì)疏松的最主要的危險(xiǎn)因素之一，隨著經(jīng)濟(jì)水平飛速發(fā)展及生活方式的變化，我國(guó)的2型糖尿病發(fā)病率急劇升高，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院寧光教授與中國(guó)疾病預(yù)防控制中心趙文華帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)的最新研究結(jié)果顯示5 ：我國(guó)18歲及以

10、上成人樣本中，根據(jù)國(guó)際最新臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷的糖尿病估測(cè)患病率為11.6。糖尿病導(dǎo)致骨質(zhì)量惡化所引發(fā)的骨質(zhì)疏松可使髖部、腕部、脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)增加27倍致殘、致死率明顯升高，嚴(yán)重威脅中國(guó)老年人群的健康和生活質(zhì)量，并造成沉重的家庭、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。早期防治糖尿病性骨質(zhì)疏松，提高糖尿病患者對(duì)骨量丟失及相關(guān)危險(xiǎn)因素的知曉率、尋找能早期有效預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)和生化標(biāo)志物是預(yù)防和盡早治療的重要前提，將會(huì)極大地提高糖尿病病人的生活質(zhì)量和節(jié)省社會(huì)資源。而且，構(gòu)建以社區(qū)為基礎(chǔ)，建立患者社區(qū)檔案與綜合醫(yī)院常規(guī)診療相結(jié)合，在社區(qū)進(jìn)行糖尿病骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查、教育、治療的模式是有效防治糖尿病所致骨折的策略。本項(xiàng)目參照國(guó)

11、外前瞻性研究的成功經(jīng)驗(yàn)，開展2型糖尿病骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素的前瞻性研究，以期達(dá)到減少并延緩骨折及再次骨折的發(fā)病率、降低致殘率的目的，為今后建立有效的糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松早期篩查、疾病發(fā)展監(jiān)控與干預(yù)體系提供理論依據(jù)與技術(shù)支持。國(guó)內(nèi)外概況糖尿病導(dǎo)致骨質(zhì)損傷涉及高血糖滲透性利尿?qū)е骡}磷代謝異常、胰島素促成骨作用減弱、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulinlikegrowthfactor,IGF)缺乏，及AGEs-RAGE途徑7等多種因素。在糖尿病人群，常伴有其他的危險(xiǎn)因子和糖尿病發(fā)生協(xié)同作用，使糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。l型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的患病率高達(dá)48%72%網(wǎng)。研究證實(shí)，T2DM1骨折

12、的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在老年人中T2DF#折危險(xiǎn)增加50-80%。對(duì)2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，血糖控制較差者骨折風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病者及血糖控制良好患者增高47%62%9。其股骨頸、脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群分別增加1.7倍和3.1倍10,11。確定客觀有效的糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)因素，篩選早期、穩(wěn)定、可靠的、可預(yù)測(cè)糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松發(fā)生的標(biāo)志物是有效阻止DMT質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的前提和方法。目前，常用的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)1分鐘測(cè)試題、亞種人骨質(zhì)疏松自我篩查工具以及世界衛(wèi)生組織骨折危險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)（FractureRiskAlgorithm,FRAX。但這些模型未納入糖尿

13、病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，且缺乏中國(guó)人群的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。因此，現(xiàn)今臨床上對(duì)糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)因素缺乏有效的評(píng)估方法。大量的臨床研究已證明，糖尿病患者中骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)較正常人群明顯增加，雙能X線骨密度儀（DEXA是美國(guó)FDA通過的唯一可以稱為骨密度儀并允許用于測(cè)量單位面積的骨密度和監(jiān)控骨密度變化的儀器，被視為金標(biāo)準(zhǔn)，是測(cè)量骨密度最可取的方法4,12，但在糖尿病患者中骨密度的改變與骨折風(fēng)險(xiǎn)不成比例。例如一項(xiàng)meta分析13表明，在1型糖尿病中基于BMW算出的骨折相對(duì)危險(xiǎn)度（RR為1.4，但實(shí)際T1DM勺牌部骨折相對(duì)危險(xiǎn)度（RR卻高達(dá)6.9,故降低的BMK能完全解釋骨質(zhì)疏松性骨折。另一方面，

14、T2DM與非DM患者比較，椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，但BMK減反增14。Melton等15通過定量計(jì)算體層攝影（QCT）對(duì)49例糖尿病患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的骨密度顯著高于對(duì)照組，但這種增高主要集中在小梁骨部位。雖然糖尿病患者組檢測(cè)的骨強(qiáng)度高于對(duì)照組，由于體重增加，兩者的強(qiáng)度負(fù)荷比無(wú)差異，因此糖尿病患者并不能從增高的骨密度中獲益更多。所以部分2型糖尿病患者獨(dú)立于骨密度的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加或許是由一些無(wú)法被雙能x線吸收測(cè)量法（DXA）捕獲到的骨結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致。以上均說(shuō)明糖尿病骨質(zhì)疏松是長(zhǎng)期血糖升高導(dǎo)致骨質(zhì)量改變的結(jié)果，單純使用骨密度作為糖尿病骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素，顯然是不合理的。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血

15、清及尿中的糖基化終末產(chǎn)物（Advancedglycationendproducts,AGEs汲其受體（RAGE水平與糖尿病及老年性骨質(zhì)疏松明顯相關(guān)。AGEs體內(nèi)蛋白質(zhì)經(jīng)非酶催化的Maillard反應(yīng)形成的多種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定而不可逆的化合物，其主要成分為戊糖素。AGEs隨著年齡增長(zhǎng)形成和累積，高糖導(dǎo)致大量AGEs在各器官組織包括骨基質(zhì)中生成，大量AGEsft骨組織中積聚引起問質(zhì)干細(xì)胞凋亡，阻止其分化成脂肪組織、軟骨和骨16。Hein17等檢測(cè)116名無(wú)糖尿病的骨質(zhì)疏松組患者，發(fā)現(xiàn)血清AGEsK平明顯高于正常對(duì)照組。2008年YamamotO8等報(bào)道，經(jīng)BMD血糖、腎功能校正后，絕經(jīng)后T2DM并椎骨骨折

16、患者較對(duì)照組的血清AGEs水平顯著增高，這顯示其與椎骨骨折有關(guān)。Dong等19通過自體熒光強(qiáng)度測(cè)定成功檢測(cè)了骨骼標(biāo)本中積聚的AGEs同時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)AGEs的熒光強(qiáng)度超過80（青年）或125（老年）時(shí)，骨表面的吸收小孔密度即顯著增高，提示破骨細(xì)胞的骨吸收活動(dòng)受到濃度的影響。以上均說(shuō)明高水平AGEs有可能是預(yù)測(cè)糖尿病性及老年性骨質(zhì)疏松骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清可溶RAGEsRAGE是細(xì)胞月I表面的RAGES過選擇性脫落酶（sheddase）或拼接變異從全長(zhǎng)中分裂而成，其中血清內(nèi)源性分泌型RAGE（esRAGE是RAGE兌去C端的拼接單體。最近的研究顯示，T2DM伴椎骨骨折患者的esRAGE戊糖素比例顯著

17、降低20。多元邏輯回歸分析調(diào)整了年齡、血肌酐、糖尿病時(shí)間、治療方案、骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)因子、腰椎BMDt,顯示血清e(cuò)sRAG醫(yī)口esRAGE/t糖素比例減少是T2DM椎骨骨折的獨(dú)立因素20。這說(shuō)明當(dāng)esRAGE量較少，不能與AGE疣分結(jié)合，可能使AGEstfRAGE勺結(jié)合增力口，并產(chǎn)生對(duì)骨的有害作用，從而導(dǎo)致椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的增力口。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)提示血清中戊糖素水平的升高和esRAGE糖素比例的減少可作為比BMD®為有效的標(biāo)志物，評(píng)估糖尿病患者椎骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。以上研究說(shuō)明，通過檢測(cè)血清及尿液中的AGE成分，可能作為評(píng)估糖尿病患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)。上述的探索性指標(biāo)，已有許多基礎(chǔ)研

18、究與小樣本橫斷面臨床研究結(jié)果作為理論基礎(chǔ)，并且多數(shù)操作簡(jiǎn)便，易于推廣，可初步明確為反映糖尿病骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，但目前這些指標(biāo)在各種人群間差異疾病進(jìn)程中的變化以及反映風(fēng)險(xiǎn)的切點(diǎn)仍未明確，急需一個(gè)前瞻性研究的驗(yàn)證與深入探討。因此，我們擬參照國(guó)外前瞻性研究的成功經(jīng)驗(yàn)，與社區(qū)醫(yī)院合作，在完成廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目資助的“構(gòu)建社區(qū)糖尿病監(jiān)測(cè)與干預(yù)的研究”基礎(chǔ)上，對(duì)2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行檢測(cè)，并與經(jīng)典骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行對(duì)照，在隨訪過程中動(dòng)態(tài)觀察標(biāo)志物水平變化，尋找對(duì)2型糖尿病骨質(zhì)疏松骨折有預(yù)測(cè)價(jià)值的生化標(biāo)志物，以期達(dá)到早期診斷、早期干預(yù)，降低致殘率的目的，同時(shí)為廣東省在目前醫(yī)療衛(wèi)生條件下開展骨質(zhì)疏松防

19、治工作提供理論依據(jù)。1.2 研究目的主要目的：通過對(duì)廣州社區(qū)人群2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者esRAGE戊糖素成份等骨代謝指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪，對(duì)T2DM#折患者的esRAGE戊糖素成份等骨代謝指標(biāo)進(jìn)行橫斷面研究，了解T2DMS者中esRAGE/t糖素成份的變化情況以及骨折的發(fā)生率。同時(shí)，與經(jīng)典骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行對(duì)照，尋找對(duì)2型糖尿病骨質(zhì)疏松脆性骨折有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值的生化標(biāo)志物，更好地評(píng)估骨強(qiáng)度和提高高危患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別能力。次要目的：1、通過對(duì)糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松的篩查和全面健康宣教，提高社區(qū)群眾對(duì)糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松及其危險(xiǎn)因素的知曉率。2、通過對(duì)糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)調(diào)查，同時(shí)篩查高血壓、高

20、脂血癥、高血糖、高尿酸和肥胖及其危險(xiǎn)因素，了解上述多種慢性疾病的與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性。3、對(duì)篩查中發(fā)現(xiàn)和診斷有糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松的人群進(jìn)行積極的綜合干預(yù)治療措施，以期減緩甚至逆轉(zhuǎn)其早期骨質(zhì)疏松的損害。1.3 研究假設(shè)2型糖尿病患者血清e(cuò)sRAG或糖素比值對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)有早期預(yù)測(cè)作用。2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)本研究為多中心、前瞻性、隊(duì)列臨床試驗(yàn)。隨訪期為3年。3 研究對(duì)象（隊(duì)列人群選擇）海珠區(qū)昌崗社區(qū)、天河區(qū)、白云區(qū)太和鎮(zhèn)社區(qū)居民，流行病學(xué)調(diào)查研究基礎(chǔ)上正常人群、2型糖尿病人群。3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)附：糖代謝狀態(tài)分類:糖代謝分類靜脈血漿葡萄糖（mmol/L）空腹血糖（FPG糖負(fù)荷后2h血糖正常血糖（NGR<6.

21、1<7.8空腹血糖受損（IFG）6.1<7.0<7.8糖耐量減低（IGT）<7.07.8<11.1糖尿?。―M>7.0>11.1附：目前我國(guó)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:診斷標(biāo)準(zhǔn)靜脈血漿葡萄糖水平（mmol/L）(1)糖尿病癥狀加隨機(jī)血糖(或)>11.1(2)空腹血糖(或)>7.0(3)OGTT2小時(shí)血糖>11.1無(wú)糖尿病癥狀者，需另日重復(fù)測(cè)定血糖明確診斷。附：目前我國(guó)骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:與健康成人骨峰值比較正常BMD>-1SD>-1骨量低下-2.5SD<BMD<-1SD-2.5、-1骨質(zhì)疏松癥BMD2.5SD三-2.

22、5嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥+伴有一處或多處骨折椎體壓縮性骨折診斷：X線平片表現(xiàn)為椎體壓縮呈楔形，前緣變短，無(wú)骨折線，呈橫行不規(guī)則帶狀致密帶，上下椎間隙一般保持正常。按Genant半定量法分級(jí)，根據(jù)椎體壓縮的形態(tài)分為4個(gè)級(jí)別，0級(jí)：椎體形態(tài)正常；1級(jí)：椎體前部、中部或后部的輕度壓縮，壓縮高度約20%25%,壓縮面積約10%20%;2級(jí)：椎體中度壓縮，壓縮高度約25%40%,壓縮面積約20%40%;3級(jí)：椎體重度壓縮，壓縮高度和(或)面積達(dá)到40%以上。其他部位骨折的診斷：X線片可見骨折線，此外骨質(zhì)疏松性骨折還有骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)，如骨密度降低、骨小梁稀疏、骨皮質(zhì)變薄、骨髓腔擴(kuò)大等。3.2 入選標(biāo)準(zhǔn)(

23、1)年齡18-65歲(2)根據(jù)1999年WHO!尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為2型糖尿病(3)對(duì)照組為與實(shí)驗(yàn)組年齡及性別匹配的人群，在相同時(shí)期在無(wú)糖尿病人群中招募而來(lái)。1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1) 1型糖尿病及其他特殊類型糖尿??；(2)糖尿病相關(guān)的急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等；(3)在過去12個(gè)月內(nèi)使用過影響骨代謝的藥物(如活性維生素D雙瞬酸鹽、降鈣素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雌激素、噻唑烷二酮）；（4）患有已知對(duì)骨有影響的疾?。谞钕贆C(jī)能亢進(jìn)及甲狀腺機(jī)能減退、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)及甲狀旁腺機(jī)能減退、庫(kù)興綜合征、慢性腎衰、腎小管酸中毒、胃切除術(shù)后所致骨質(zhì)疏松、肝病所致骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕病、胃腸吸收

24、功能障礙所致骨質(zhì)疏松）（5）廢用性骨質(zhì)疏松；（6）皮膚疾病無(wú)法接受陽(yáng)光照射者；（7）使用糖皮質(zhì)激素超過3個(gè)月。1.4 病人招募對(duì)象：海珠區(qū)昌崗社區(qū)、天河社區(qū)及白云區(qū)太和鎮(zhèn)社區(qū)居民，流行病學(xué)調(diào)查研究基礎(chǔ)上正常人群、糖耐量異常人群、糖尿病人群；篩查前通過發(fā)放科普宣傳手冊(cè)、開展社區(qū)健康教育講座、組織專家進(jìn)入社區(qū)義診、媒體報(bào)道等方式擴(kuò)大普通群眾對(duì)糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松的認(rèn)識(shí)。篩查中工作人員登門進(jìn)行問卷調(diào)查（附件1）同時(shí)進(jìn)行講解相關(guān)健康知識(shí)。通過對(duì)糖尿病的初步篩查，根據(jù)篩查結(jié)果，建立隨診檔案，篩查數(shù)據(jù)錄入檔案，作為長(zhǎng)期追蹤干預(yù)起點(diǎn)，動(dòng)態(tài)觀察血清生化標(biāo)志物水平變化，研究廣州市社區(qū)糖尿病人群血清標(biāo)志物與骨折風(fēng)險(xiǎn)

25、早期預(yù)測(cè)的相關(guān)性。4 觀察指標(biāo)（變量定義和測(cè)量方法及觀測(cè)的時(shí)間與節(jié)點(diǎn)）4.1 一般臨床特征指標(biāo)（含人口學(xué)指標(biāo)）臨床特征指標(biāo)：血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、骨代謝、骨密度相關(guān)測(cè)定值、隨訪1年半后入試者血清e(cuò)sRAGE戊糖素比值等人口學(xué)指標(biāo)：受試對(duì)象性別、年齡、民族、身高、體重、受教育程度、工種、病史等4.2 主要暴露因素/影響預(yù)后因素（包括對(duì)照選擇）主要的暴露和對(duì)照是有無(wú)糖尿病，以及esRAG或糖素比值4.3 研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)：新發(fā)或再發(fā)脆性骨折（髖骨、腕骨、椎體骨折）次要研究終點(diǎn)：受試對(duì)象出現(xiàn)骨質(zhì)疏松4.4 潛在混雜變量女性絕經(jīng)4.5 隨訪計(jì)劃動(dòng)態(tài)觀察血清生化標(biāo)志物水平變化1. 每1

26、年復(fù)查血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等；2. 與骨代謝有關(guān)的生化檢查：(1) 1)血清總鈣、游離鈣、無(wú)機(jī)磷、鎂；(2) 血清總堿性磷酸酶(TALP和骨堿性磷酸酶(BALP;(3) 血清骨鈣素、降鈣素、25(OH)D、1,25雙羥維生素D3血漿抗灑石酸酸性磷酸酶(TPACP)、血I型膠原C端肽(S-CTX)；(4) 懷疑有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松還應(yīng)檢測(cè)：血甲狀旁腺激素(PTH、皮質(zhì)醇、性激素、血尿輕鏈、腫瘤標(biāo)志物；(5) 血清e(cuò)sRAGE戊糖素比值。3. X線照片：可觀測(cè)不同部位如脊椎骨、股骨上端及跟骨骨骼的密度、形狀，骨小梁的數(shù)量、形態(tài)及分布；4. 骨密度測(cè)定：雙能X線骨密度儀(DEXA;5. 骨

27、活檢和骨組織形態(tài)定量分析：此為有創(chuàng)性檢查，一般情況下不作。只有當(dāng)臨床懷疑為骨軟化、骨質(zhì)疏松-骨軟化癥(osteoporomalacia)、變形性骨炎或血液系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)爭(zhēng)取進(jìn)行此項(xiàng)檢查，以詳細(xì)了解骨組織的超微結(jié)構(gòu)和組織化學(xué)特征，得到靜態(tài)與動(dòng)態(tài)的組織形態(tài)計(jì)量學(xué)資料。5 研究步驟基線符合研究入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者入組研究，收集以下數(shù)據(jù)：1. 簽署知情同意書；2. 核對(duì)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)；3. 患者的一般情況(年齡、性別、身高、體重、腰圍、臀圍、腰臀比、BMI、踝肱比值等)；4. 2型糖尿病病史及伴隨病史；5. 實(shí)驗(yàn)室檢查：血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等，骨代謝、血清e(cuò)sRAGE/戊糖素比值有關(guān)的生

28、化檢查；6. X線照片；7. 超聲跟骨骨密度。訪視1基線1年后，收集以下數(shù)據(jù)：1 .患者的一般情況；2 .血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等與骨代謝有關(guān)的生化檢查;3 .X線照片；4 .骨密度測(cè)定。訪視2訪視2年后，收集以下數(shù)據(jù)：1 .患者的一般情況；2 .血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等與骨代謝有關(guān)的生化檢查;3 .X線照片；4 .骨密度測(cè)定。訪視3訪視3年后，收集以下數(shù)據(jù)：1 .患者的一般情況；2 .血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等與骨代謝有關(guān)的生化檢查;3 .X線照片；4 .骨密度測(cè)定。研究流程圖收集項(xiàng)目基線（0天）訪視1（1年）訪視2（2年）訪視3（3年）知情同意書V核對(duì)入選

29、/排除標(biāo)準(zhǔn)V患者的一般情況VVVV2型糖尿病病史及伴隨病史V實(shí)驗(yàn)室檢查VVVVX線照片VVVV超聲跟骨骨密度VVVV收集檢查檢驗(yàn)數(shù)據(jù)VVVV新發(fā)或再發(fā)脆性骨折VVV半年一次電話隨訪糖尿病并發(fā)癥情況6樣本量估計(jì)樣本量計(jì)算依據(jù)，根據(jù)2型糖尿病患者esRAGE戊糖素的ORfi為主要指標(biāo)進(jìn)行樣本量估算。通過查閱文獻(xiàn)，已知多2型糖尿病患者esRAGE戊糖素的OR值為0.34,。設(shè)定a=0.05,檢驗(yàn)效能為80%采用樣本量估算專業(yè)軟件PASS10.0軟件，求得樣本量為395例，考慮本試驗(yàn)預(yù)計(jì)的病例退出率為20%需448例，該研究樣本量為450例。樣本量計(jì)算公式：.朋u小(i)+止2一N=億一甲(1-R)w

30、here吊istheeventrateat禹二。and月istliceventrateat=11/?istheproponionofthesamplewith8二1,andPistheoveralleventr?tegivenbyP=(I-&出+/?(/?).7數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)管理1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源來(lái)源于珠江醫(yī)院及海珠區(qū)社區(qū)、廣州市第十二人民醫(yī)院、天河社區(qū)及白云區(qū)太和鎮(zhèn)1.2 數(shù)據(jù)采集1.3 數(shù)據(jù)庫(kù)采用Epidata數(shù)據(jù)庫(kù)。1.4 數(shù)據(jù)管理計(jì)劃與質(zhì)量控制(1) 數(shù)據(jù)管理員在數(shù)據(jù)錄入前應(yīng)核查數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)通知研究者，要求研究者做出回答。各種疑問及解答的交換應(yīng)當(dāng)采用疑問表(DRQ)形式。(

31、2) 數(shù)據(jù)管理員在進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入前，要了解觀察表格各項(xiàng)目的內(nèi)容及編碼情況，將編碼工作過程記錄于編碼本保存。數(shù)據(jù)庫(kù)命名應(yīng)規(guī)范、易讀、易查找。并保證其正確、安全和保密。(3) 數(shù)據(jù)錄入與管理由統(tǒng)計(jì)單位指定數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)。(4) 數(shù)據(jù)管理員應(yīng)與主要研究者一起，按病例報(bào)告表中各指標(biāo)數(shù)值的范圍和相互關(guān)系擬定數(shù)據(jù)范圍檢查和邏輯檢查內(nèi)容。并編寫相應(yīng)的計(jì)算機(jī)程序，在輸入前控制錯(cuò)誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯(cuò)誤原因加以改正，所有錯(cuò)誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有記錄并妥善保存。8 統(tǒng)計(jì)分析(1)統(tǒng)計(jì)軟件：采用SAS9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。(2) 基本原則：所有統(tǒng)計(jì)推斷均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，具有統(tǒng)計(jì)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為0.05，參數(shù)的可信區(qū)間

32、估計(jì)采用95可信區(qū)間。盡可能采用參數(shù)方法，當(dāng)數(shù)據(jù)不滿足參數(shù)方法條件時(shí)，可采用數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換方法使其滿足條件，若仍不滿足，可考慮采用非參數(shù)方法。(3) 缺失數(shù)據(jù)：當(dāng)個(gè)別試驗(yàn)對(duì)象某一主要療效數(shù)據(jù)缺失時(shí)，從統(tǒng)計(jì)和專業(yè)角度決定補(bǔ)缺方式。脫落病例缺失者，用前一次測(cè)定數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)。(4) 異常數(shù)據(jù)：僅對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行判定。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和專業(yè)的分析，決定取舍(5) 描述統(tǒng)計(jì)量：計(jì)量資料給出均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差和可信區(qū)間，必要時(shí)給出最小值、最大值、P25、中位數(shù)和P75等；配對(duì)計(jì)量資料給出差值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差；用非參數(shù)方法時(shí)，給出中位數(shù)和平均秩次。計(jì)數(shù)資料給出頻數(shù)分布及相應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。等級(jí)資料給出頻數(shù)分布及相應(yīng)的百分?jǐn)?shù)，以及中位數(shù)和

33、平均秩次。定性資料給出陽(yáng)性率、陽(yáng)性數(shù)和分母的例數(shù)。(6) 基線數(shù)據(jù)的分析：對(duì)基線數(shù)據(jù)(包括人口學(xué)指標(biāo)等)進(jìn)行描述分析。(7) 影響因素分析：基于生存分析，Logistic回歸模型進(jìn)行分析上述分析方法未盡之處詳見統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書。9 倫理考慮確保本臨床研究遵循赫爾辛基宣言和中國(guó)有關(guān)臨床研究研究法規(guī)。受試者自愿簽署知情同意書后，方可入選進(jìn)行臨床研究。研究人員保證維護(hù)受試者的隱私。10質(zhì)量控制和質(zhì)量保證9.1 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程所有研究過程均應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程，中辦者及研究者均應(yīng)履行各自職責(zé)，并嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)方案，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)的實(shí)施。9.2 實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控每個(gè)中

34、心的實(shí)驗(yàn)室需要建立實(shí)驗(yàn)觀測(cè)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序。9.3 臨床監(jiān)查申辦者任命監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)查，指導(dǎo)研究者按照試驗(yàn)方案及GCP的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。9.4 稽查中辦者負(fù)責(zé)本試驗(yàn)的稽查，并向研究者提供稽查證明。11組織實(shí)施（時(shí)間進(jìn)度）項(xiàng)目實(shí)施年限及年度計(jì)劃安排項(xiàng)目實(shí)施總年限五年年度計(jì)劃安排時(shí)間進(jìn)度階段目標(biāo)主要內(nèi)容及成果2016年9月-2017年3月宣傳、培訓(xùn)、篩查籌備2017年3月-2020年3月健康宣教、登記、篩查、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查2020年3月-2020年12月對(duì)十預(yù)防治階段所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯集和整理，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，撰寫并發(fā)表部分論文，對(duì)篩查結(jié)果申報(bào)階段成果2020年12月-20

35、21年9月全面總結(jié)上述研究工作并撰寫論文，結(jié)題報(bào)告，申請(qǐng)成果鑒定,提出進(jìn)一步的研究計(jì)劃12參與各方責(zé)任及簽名13參考文獻(xiàn)1 .李旭云，近十年我國(guó)各地區(qū)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)狀況，in第十四屆國(guó)際骨質(zhì)疏松研討會(huì)暨第十二屆國(guó)際骨礦研究學(xué)術(shù)會(huì)議2014:中國(guó)浙江杭州.第7頁(yè).2 .Lips,P.,etal.,ValidationoftheIOFqualityoflifequestionnaireforpatientswithwristfracture.OsteoporosInt,2010.21(1):p.61-70.3 .Consensusdevelopmentconference:diagnosis,

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