第17章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

1、第17章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng) 退行性疾病藥主要內(nèi)容 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病概述 抗帕金森病藥治療阿爾茨海默病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。主要疾病包括帕金森病（PD）、阿爾茨海默?。ˋD）、亨廷頓（舞蹈）病(HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等。已成為繼心血管疾病和癌癥之后, 嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病【病因和發(fā)病機(jī)制】本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在眾多

2、有關(guān)假說中，興奮毒性(excito-toxicity)、細(xì)胞凋亡(apoptosis)和氧化應(yīng)激(oxidative stress)等假說受到廣泛重視。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 第一節(jié) 抗帕金森病藥帕金森病 (Parkinsons disease, PD) 又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病。典型臨床癥狀為靜止震顫、肌僵直、運(yùn)動遲緩和姿勢反射受損，嚴(yán)重者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期全身僵硬，不能活動，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。PD在歐美一些國家的發(fā)病率高達(dá)50人/1萬人 (1/200)，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。到

3、目前為止，人們對PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人們?nèi)ヌ剿饔行У闹委熓侄位蜓兄评硐氲闹委熕幬?。帕金森病的病因?qū)W說多巴胺缺失學(xué)說 PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine, DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。 該學(xué)說得到以下事實(shí)強(qiáng)有力的支持：帕金森病的病因?qū)W說左旋多巴、DA-R激動劑 緩解震顫麻痹；MPTP（破壞黑質(zhì)、紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素）、DA-R拮抗劑 導(dǎo)致震顫麻痹?！続Ch 和 DA 能系統(tǒng)之間的平衡】DA 為神經(jīng)遞質(zhì) 發(fā)揮抑制作用ACh為神經(jīng)遞質(zhì) 起興奮作用正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動功能。帕金森病的病因?qū)W說PD患者：

4、黑質(zhì)病變DA合成減少 紋狀體內(nèi)DA含量降低黑質(zhì)紋狀體通路DA能神經(jīng)功能，膽堿能神經(jīng)功能相對，因而導(dǎo)致PD的肌張力增高等癥狀。設(shè)計(jì)什么藥物可以治療帕金森病呢？帕金森病的病因?qū)W說帕金森病的病因?qū)W說帕金森病的病因?qū)W說【氧化應(yīng)激自由基學(xué)說】DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2和O2, 在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成OH.和O2-兩種自由基，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。黑質(zhì)線粒體中Complex I 活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，無法清除自由基。帕金森病的病因?qū)W說治療方案除應(yīng)用上述兩類藥物外，尚可應(yīng)用司立吉蘭(selegiline)抑制單胺氧化酶-B(MAO-B)，阻滯自由基形成，

5、減緩神經(jīng)元的損傷。帕金森病的病因?qū)W說藥物治療與療效評價(jià) 目前藥物治療并不能完全治愈該病，但可改善患者生活質(zhì)量。 根據(jù)機(jī)制分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強(qiáng)療效。二者治療作用目標(biāo)都在于恢復(fù)DA能和ACh能神經(jīng)系統(tǒng)功能的動態(tài)平衡狀態(tài)。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【左旋多巴】 LevodopaLevodopa (L-dopa) 是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成?！警熜А縇-dopa對大多數(shù)PD患者具有顯著療效，起病初期用藥療效更為顯著。應(yīng)用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和淡漠的癥狀改善，關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，

6、聽覺和口語學(xué)習(xí)能力也明顯改進(jìn)，生活質(zhì)量顯著改善。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【作用特點(diǎn)】奏效慢，用藥2 3周后才出現(xiàn)體征的改善，1 6個(gè)月后才獲得最大療效。對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及老年患者效果較差。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【作用機(jī)制】 L-dopa治療PD的作用機(jī)制是其在腦內(nèi)于氨基酸脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變成DA、補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，相對抑制膽堿能神經(jīng)元的功能。DA不具有治療PD的作用。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【治療應(yīng)用】 L-dopa可廣泛用于治療各類型PD患者，但對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效，因吩噻嗪類藥物阻斷中樞DA受體，使DA無法發(fā)揮作用。一、擬多巴胺藥左旋多巴

7、【治療應(yīng)用】服藥后大多數(shù)患者均可獲得理想的療效，首先改善運(yùn)動障礙和肌強(qiáng)直，然后改善震顫；對步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，改善患者對周圍事物和家庭的樂趣；思維表達(dá)能力有改善，但對癡呆癥狀不易改善。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【治療應(yīng)用】應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度。此階段L-dopa療效時(shí)程超過血藥濃度的時(shí)程。提示紋狀體的DA神經(jīng)末梢保留有一定貯存和釋放DA的緩沖能力。然而長期服藥的效果有較大的個(gè)體差異。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【治療應(yīng)用】服藥6年后，約半數(shù)患者失效，只有25%患者仍可獲得良好效果。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-

8、dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時(shí)間，提高生活質(zhì)量。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【體內(nèi)過程】本藥口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收, 0.5 2 h達(dá)峰濃度，t1/2為1 3 h。本藥的吸收率與胃排空時(shí)間和胃液的pH有關(guān)，如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【體內(nèi)過程】由于95%以上的L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再加上首關(guān)消除效應(yīng)，因而只有約1%的原形藥物到達(dá)腦循環(huán)。外周脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）可顯著增加原形藥物通過血腦屏障而進(jìn)入腦內(nèi)。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【不良反應(yīng)】L-dopa的不良反應(yīng)大多是由于L-dopa在體內(nèi)生成的DA

9、所引起的。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)：治療早期可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由于DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)所致。隨著繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生了耐受性，胃腸道的不良反應(yīng)可逐漸消失。另外，還偶見消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應(yīng)明顯減少。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【不良反應(yīng)】2. 心血管反應(yīng)：部分患者早期可出現(xiàn)輕度直立性低血壓，患者智力通常無癥狀，但有些患者可感到頭暈，偶見暈厥。繼續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受，使得低血壓癥狀減輕。此外，由于DA可興奮 受體，故可致心律失常。若與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、擬交感胺合用或劑量過大，可使血壓升高。一、擬多巴胺藥左旋

10、多巴 【不良反應(yīng)】3. 異常不隨意運(yùn)動：約有50%的患者在治療24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)異常的不隨意運(yùn)動。長期服用L-dopa可出現(xiàn)對該藥耐受，表現(xiàn)為“開- 關(guān)”現(xiàn)象（on-off phenomena），即突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動不能（關(guān)），可交替出現(xiàn)。一、擬多巴胺藥左旋多巴 【不良反應(yīng)】4.精神障礙 引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。一、擬多巴胺藥左旋多巴 擬多巴胺藥左旋多巴【藥物相互作用】1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，不良反應(yīng)加重。2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周

11、不良反應(yīng)，引起高血壓危象，故禁止與左旋多巴合用?！舅幬锵嗷プ饔谩?.抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，因此不宜與之合用。擬多巴胺藥左旋多巴卡比多巴 carbidopa Carbidopa是-甲基多巴肼的左旋體，是L-dopa增效藥。由于carbidopa有較強(qiáng)的左旋芳香氨基酸脫羧酶抑制作用及不能通過血腦屏障而進(jìn)入腦，故和L-dopa合用時(shí)，可減少L-dopa在外周組織的脫羧作用，因而可使較多的L-dopa到達(dá)黑質(zhì)紋狀體而發(fā)揮作用，從而提高L-dopa的療效。 卡比多巴與左旋多巴兩藥合用的優(yōu)點(diǎn)如下：（1）減少L-dopa

12、最適劑量；（2）明顯減輕或防止L-dopa對心臟的毒性反應(yīng)；（3）在治療開始時(shí)能更快地達(dá)到L-dopa的有效劑量?？ū榷喟?carbidopa 臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD的重要輔助藥，它與L-dopa合用時(shí)的固定劑量比值為1:10。 單獨(dú)應(yīng)用carbidopa無治療作用。此外，芐絲肼（benserazide）的作用與carbidopa相似。卡比多巴 carbidopa 卡比多巴:左旋多巴（1:10）使左旋多巴用量減少75%； 芐絲肼:左旋多巴（1:4）美多巴?？ū榷喟?carbidopa芐絲肼芐絲肼（benserazide）又名羥芐絲肼。屬AADC抑制藥，其藥理作用和臨床應(yīng)用類

13、似卡比多巴。芐絲肼和左旋多巴組成的復(fù)方制劑稱多巴絲肼，又名美多巴（madopa，madopar）、復(fù)方左旋多巴、復(fù)方芐絲。芐絲肼與左旋多巴的混合比例為1:4。必要時(shí)可加服維生素B6。25歲以下患者、骨質(zhì)疏松患者慎服。 司來吉蘭selegiline 選擇性極高的MAO-B抑制劑。 可選擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強(qiáng)L-dopa的療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過程中OH自由基的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。【主要治療作用】增加L-dopa的有效性，減少后者的劑量和不良反應(yīng)，使L-dopa的“開- 關(guān)

14、”現(xiàn)象消失。司來吉蘭selegiline選擇性COMT抑制藥 既可延長左旋多巴有效血藥濃度的時(shí)程；又可消除3-O-MD對左旋多巴轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用，增加左旋多巴的口服生物利用度和進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量。不易通過血腦脊液屏障，故其僅在外周發(fā)揮作用，與卡比多巴合用時(shí)，增加紋狀體中左旋多巴和DA含量。 硝替卡朋合成類抗病毒藥，療效不及左旋多巴和溴隱亭，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥?？古两鹕∽饔? 促進(jìn)紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA； 抑制DA再攝??； 直接激動DA受體； 較弱的抗膽堿作用； 也與抑制NMDA受體有關(guān)。金剛烷胺抗帕金森病的特點(diǎn)為：用藥后顯效快，作用持續(xù)時(shí)間短，應(yīng)用數(shù)天即可獲得最大療效，但連用

15、68周后療效逐漸減弱。長期用藥時(shí)常見下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，可能與兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮有關(guān)。此外，可引起精神不安、失眠和運(yùn)動失調(diào)等。偶致驚厥，癲癇患者禁用。金剛烷胺一種半合成的麥角生物堿。小劑量激動結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2受體，抑制催乳素和生長激素釋放，臨床用于治療催乳素分泌過多引起的乳溢、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征，緩解周期性乳房痛和乳房結(jié)節(jié)的癥狀，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥；大劑量激動黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體，臨床用于治療帕金森病。主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者。溴隱亭溴隱亭消化系統(tǒng)反應(yīng)。心血管系統(tǒng)：直立性低血壓；長期用藥可出現(xiàn)無痛性手指血管痙攣；心律失常；運(yùn)動功能障礙；精神系統(tǒng)：癥狀

16、比左旋多巴更常見且嚴(yán)重；其他不良反應(yīng)：包括頭痛、鼻塞、腹膜和胸膜纖維化、紅斑性肢痛。【藥物相互作用】（1）左旋多巴 協(xié)同作用，可減少左旋多 巴用量，減輕 “開-關(guān)”現(xiàn)象和不自主運(yùn)動，并可防止癥狀的日內(nèi)波動。（2）胰島素 合用可使血糖控制平穩(wěn)。（3）抗甲狀腺藥物 可抑制垂體前葉促甲狀腺素的釋放，與抗甲狀腺藥物合用可明顯增強(qiáng)療效。（4）溴隱亭與降壓藥物合用易致低血壓；灰黃霉素與減弱溴隱亭的作用，乙醇可增強(qiáng)溴隱亭的不良反應(yīng)。 溴隱亭普拉克索、羅匹尼羅DA受體激動藥（最近批準(zhǔn)新型藥物）普拉克索是D2樣受體家族的選擇性激動藥，亦有抗氧化作用。羅匹尼羅對早期帕金森病單獨(dú)應(yīng)用即可產(chǎn)生滿意效果；也可作為輔助用

17、藥與左旋多巴合用，使左旋多巴的療效平穩(wěn)，延長癥狀波動患者“開”的時(shí)間。擬多巴胺類藥共有的不良反應(yīng)。作為輔助用藥可引起幻覺和精神錯(cuò)亂。服藥期間禁止從事駕駛和高警覺性工作?！具m應(yīng)征 】1.輕癥患者。2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者。3.與左旋多巴合用。4.對抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)（帕金森綜合征）？二、中樞抗膽堿藥苯海索 benzhexolBenzhexol又稱安坦(artane)， 口服易吸收，阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動障礙和肌肉強(qiáng)直。對僵直及運(yùn)動遲緩的療效較差。對外周抗膽堿作用為阿托品的1/101/3，不良反應(yīng)與阿托品相似，但較輕。窄角型

18、青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對PD療效不明顯，不良反應(yīng)較多，現(xiàn)已少用。苯扎托品 benzatropineBenzatropine又稱芐托品 (benztrop-ine)，作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對大腦皮質(zhì)運(yùn)動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周不良反應(yīng)輕。 第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥 隨著人類平均壽命的增加，發(fā)病率逐年上升。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(AD)，尚有血管性癡呆(VD)，兩者并存的混合性癡呆）。 早老性癡呆（65歲前）；老年性癡呆（65歲后）。概 述阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)AD是一種以

19、進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效治療藥物，因此對AD的治療一直是一個(gè)十分棘手的問題。普遍認(rèn)為主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是目前的主要研究對象。主要治療藥物1. AChE抑制劑：他克林、石杉堿甲等2. NMDA受體的非競爭性拮抗藥：美金剛3. M受體激動藥：占諾美林。對中樞AChE的選擇性和專屬性高。多奈哌齊口服吸收完全，不受食物影響。藥物主要由肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物中6-O-脫甲基衍生物的體外抗AChE活性與母體藥物相同。主要經(jīng)腎排泄，t1/2約為70 h

20、，故可每天服用1次。一、AChE抑制劑多奈哌齊臨床用于輕、中度AD患者的治療，可改善患者的認(rèn)知功能以及延緩病情發(fā)展。不良反應(yīng)可見腹瀉、肌痛、肌肉痙攣、疲乏、惡心、嘔吐、失眠和頭暈。少數(shù)患者出現(xiàn)血肌酸激酶輕微增高。室上性心臟傳導(dǎo)疾病患者、哮喘病史或阻塞性肺疾病史、癲癇病史者慎用。妊娠及哺乳期婦女慎用。 一、AChE抑制劑多奈哌齊從石杉科植物千層塔中提取的生物堿（我國首創(chuàng)）對AChE具有高選擇性。臨床用于老年性記憶功能減退及AD患者，對改善記憶功能有良好作，用于各型AD患者的治療。石杉堿甲VI服吸收迅速、完全，F(xiàn)為96.9%，藥物易透過血腦屏障。少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、出汗、腹痛、肌震顫、視物模糊和瞳孔

21、縮小等不良反應(yīng)。心絞痛、哮喘、腸梗阻以及重癥心動過緩和重癥低血壓患者慎用。石杉堿甲他克林 tacrine Tacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶 (AChE) 抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物。 Tacrine既可抑制血漿中的AChE ，又可抑制組織的AChE。具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。還可直接作用于M及NR（M R的親和力是對NR的100倍），治療量可與30%以上的M受體結(jié)合。AChE抑制劑他克林 tacrine 此外，tacrine還可促進(jìn)乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。 【作用機(jī)制研究】目前認(rèn)為本品促進(jìn)ACh釋放可能是通過毒蕈堿M1受

22、體起作用。 tacrine部分或間接地通過了多巴胺能、5-羥色胺及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。 多方面共同作用的結(jié)果。AChE抑制劑他克林 tacrine【不良反應(yīng)】主要不良反應(yīng)是肝毒性，尤其是引起氨基轉(zhuǎn)移酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復(fù)。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復(fù)正常。 其他不良反應(yīng)包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。AChE抑制劑他克林 tacrine加蘭他敏 galantamine 用于治療輕、中度AD，療效與tacrine相似，但沒有肝毒性。 Galantamine對神經(jīng)元的 AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細(xì)胞AChE 的能力要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍（競爭性抑制）。在膽堿能高度不足的區(qū)域