X染色體遺傳病

1、X染色體遺傳病鄂爾多斯東勝醫(yī)院檢驗(yàn)科趙啟2022.11.6第一頁，共五十二頁。提綱X染色體與巴氏小體萊昂假說及新萊昂假說X染色體數(shù)目異常及相關(guān)遺傳病X染色體結(jié)構(gòu)異常及相關(guān)遺傳病第二頁，共五十二頁。人類染色體核型第三頁，共五十二頁。X染色體 與巴氏小體 在哺乳動(dòng)物體細(xì)胞核中，除一條X染色體外，其余的X染色體在細(xì)胞間期螺旋化呈固縮狀態(tài)，濃縮成染色較深的染色質(zhì)體，此即為巴氏小體Barr body，又稱X小體，通常位于間期核膜內(nèi)緣。 無論男性還是女性，在二倍體的體細(xì)胞中，均只有一條有活性的X染色體，正常女性體細(xì)胞中的一條X染色體失活Lyon假說 。第四頁，共五十二頁。巴氏小體確定胎兒性別查出性染色體異

2、常的患者 第五頁，共五十二頁。 X染色體失活中心X inactivation center，XicXq13及此中心內(nèi)的Xist 基因調(diào)控X染色體失活。 Xist基因僅在失活的X染色體上表達(dá)，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是非編碼的長(zhǎng)鏈RNA，此RNA會(huì)從Xic開始，逐漸將失活的X染色體包裹，募集染色體失活相關(guān)的組分，例如組蛋白去乙?；窰DAC、DNA甲基化酶等，引起失活X染色體組蛋白去?；虳NA甲基化，導(dǎo)致基因沉默。X染色體失活中心的基因調(diào)控- Xist 基因第六頁，共五十二頁。萊昂假說Lyon hypothesiis 英國(guó)學(xué)者M(jìn).F.Lyon認(rèn)為，這種異固縮的X染色體巴氏小體缺乏遺傳活性，提出“萊昂假說，其主

3、要內(nèi)容：1巴氏小體是一個(gè)失活的X染色體，失活的過程就稱為 萊昂化lyonization；2在哺乳動(dòng)物中，雌雄個(gè)體細(xì)胞中的兩個(gè)X染色體中 有一個(gè)X染色體在受精后的第16天受精卵增殖到 5000-6000，植入子宮壁時(shí)失活；3兩條X染色體中哪一條失活是隨機(jī)的；4X染色體失活后，細(xì)胞繼續(xù)分裂形成的克隆中，此條染色體都是失活的；5生殖細(xì)胞形成時(shí)失活的 X染色體可得到恢復(fù)。第七頁，共五十二頁。Lyon假說示意圖第八頁，共五十二頁。 三色貓，又叫玳瑁貓。雌性的三色貓腹部的毛是白色的，背部和頭部的皮毛由桔黃色和黑色斑組成，十分漂亮。 這種雌貓是一個(gè)X-連鎖基因雜合體，X-連鎖的b基因控制橙色毛皮，其等位基因

4、B是控制黑色的毛皮。帶有b基因的X染體假設(shè)失活，B基因表達(dá)產(chǎn)生黑色毛斑，假設(shè)帶有B基因的X染色體假設(shè)失活，b基因表達(dá)那么產(chǎn)生橙黃色毛斑。第九頁，共五十二頁。Lyon假說補(bǔ)充學(xué)說X染色體的局部失活 約10%15%的基因逃避了失活。但逃避失活的等位基因的表達(dá)水平有很大的差異。由于逃避失活而易使一些抑癌基因喪失功能，這是引發(fā)女性癌癥的一個(gè)重要原因。 逃避失活的基因： 假常染色體區(qū)上的基因。 不在假常染色體區(qū)，但在Y染色體上有相應(yīng)同源基因的基因。 在Y染色體上沒有相應(yīng)拷貝的基因，也不在假常染色體區(qū)上，但是由于靠近假常染色體區(qū)，因而具有局部活性。 異常X染色體的非隨機(jī)失活 正常情況下胚胎大約8細(xì)胞時(shí)期就

5、開始發(fā)生X染色體隨機(jī)失活。 當(dāng)某一X染色體存在自身的結(jié)構(gòu)異常，那么這條異常的X染色體總是優(yōu)先失活環(huán)狀X染色體除外,因?yàn)榄h(huán)狀X染色體上的Xist基因不表達(dá))。 如果一條X染色體與常染色體發(fā)生易位，那么正常的X染色體優(yōu)先失活。第十頁，共五十二頁。11X染色體數(shù)目異常遺傳病特納綜合征Turner syndrome克氏綜合征Klinefelter syndrome多X綜合征 XXX syndrome第十一頁，共五十二頁。12綜合征核型性染色體不分離母源性父源性Turner 綜合征45,X30%70%XXX綜合征47,XXX90%MI 78%MII 22%10%Klinefelter綜合征47,XXY5

6、4%MI 75%MII 25%46%MI 100%第十二頁，共五十二頁。13Turner syndromeTurner 綜合征又稱先天性卵巢發(fā)育不良、性腺發(fā)育不全，是最常見的性染色體異常。Turner綜合征是唯一能看出的性染色體單體病sex chromosome monosomy。1938年 Turner 最早發(fā)現(xiàn)發(fā)病率：1/5000(女新生兒)99%的Turner 綜合征都在胚胎期流產(chǎn)，約占早孕期流產(chǎn)的15%第十三頁，共五十二頁。14Turner syndrome-核型分類核型頻率（%）45,X5046,X,i(Xq)1545,X/46,XX1545,X/46,X,i(Xq)545,X,另一

7、X染色體異常5其它45,X/?嵌合體5第十四頁，共五十二頁。15eg. 1 B11953，女，25歲， Turner 綜合征表型，核型分析結(jié)果為45,X/46,XX/47,XXX嵌合體第十五頁，共五十二頁。16eg. 2 B11962，女，24歲 Turner 綜合征表型 核型分析結(jié)果46,X,i(Xq)第十六頁，共五十二頁。17Turner syndrome-臨床表現(xiàn) 典型患者： 身高不超過140cm Xq缺失： 身高相對(duì)正常含母源性X： 平均身高較典型者高 嵌合體： 視嵌合比例而定 典型臨床表現(xiàn)：身材矮小TS患者，17歲138cm153cm175cm第十七頁，共五十二頁。18Turner

8、syndrome-臨床表現(xiàn)面部異常：上頜骨狹窄、內(nèi)眥贅皮、耳廓異常、面部色素痣，色素斑 頸部異常：后發(fā)際低、頸蹼、短頸第十八頁，共五十二頁。19Turner syndrome-臨床表現(xiàn)四肢異常：肘外翻、膝關(guān)節(jié)異常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狹窄軀干異常：盾狀胸、乳頭間距寬、乳頭發(fā)育不良、內(nèi)陷100cm第十九頁，共五十二頁。20Turner syndrome-臨床表現(xiàn)性發(fā)育異常早期卵巢發(fā)育根本正常，很快萎縮呈索狀；青春期患者的 卵巢呈無卵泡性結(jié)構(gòu)，無正常功能，導(dǎo)致激素水平低下；大局部患者出現(xiàn)原發(fā)性閉經(jīng)、不孕；外生殖器：陰毛、外陰、乳腺等第二性征發(fā)育不良。 第二十頁，共五十二頁。21Turne

9、r syndrome-臨床表現(xiàn)智力發(fā)育智力在正常范圍內(nèi)，但低于其正常同胞局部患者出現(xiàn)立體感覺異常，缺乏方向感，空間定位困難語言表達(dá)能力差其他內(nèi)臟畸形先天性心臟?。褐鲃?dòng)脈狹窄，主動(dòng)脈瓣狹窄，二尖瓣脫垂馬蹄腎第二十一頁，共五十二頁。22Turner syndrome-染色體檢查遺傳學(xué)檢查方法： 染色體檢查 常規(guī) FISH、PCR 必要時(shí)，檢測(cè)嵌合體 CGH array 新興方法 產(chǎn)前診斷方法 檢測(cè)孕婦血清抑制素A和hCG水平 B超 胎兒染色體分析 羊水細(xì)胞快速FISH 第二十二頁，共五十二頁。23Turner syndrome-治療激素治療：9歲起：生長(zhǎng)激素 持續(xù)至骨骺閉合12歲起：雌激素 誘導(dǎo)青

10、春期 改善第二性征發(fā)育 促進(jìn)月經(jīng)來潮 預(yù)防骨質(zhì)增生月經(jīng)來潮后： 雌、孕激素周期性替代治療，持續(xù)用藥至40-50歲912第二十三頁，共五十二頁。24Klinefelter syndrome又稱XXY綜合征或克氏綜合征發(fā)病率1/1000是引起男性性功能低下的最常見的疾病核型比例47,XXY80-85%47,XXY/46,XY15%48,XXXY ; 48,XXYY ; 49,XXXXY5%第二十四頁，共五十二頁。25Klinefelters syndrome-臨床表現(xiàn)典型表現(xiàn) 身材高大、細(xì)長(zhǎng)、下肢較長(zhǎng) 青春期后第二性征發(fā)育異常： 小陰莖，小睪丸，胡須、體毛稀少，陰毛呈女性分布，喉結(jié)不明顯，乳房過度

11、發(fā)育 通常為不育，并因此就診第二十五頁，共五十二頁。26 患者29歲，婚后不育3年。身高178cm，體重86kg，智力稍差，無須，喉結(jié)不明顯，腋毛、陰毛稀少，小陰莖，小睪丸 第二十六頁，共五十二頁。27Klinefelters syndrome-治療激素治療 雄激素替代療法：12-14歲開始 促進(jìn)并維持第二性征發(fā)育、心理、行為開展 注意預(yù)防前列腺肥大外科治療 糾正體態(tài)：乳房整形術(shù)、脂肪抽吸術(shù)心理治療輔助生殖第二十七頁，共五十二頁。28XXX syndrome發(fā)病率：1/1000活產(chǎn)女嬰其他可能核型：48,XXXX / 49,XXXXX，隨X染色體數(shù)目增加 表型趨于嚴(yán)重通常在新生兒篩查時(shí)檢出第二

12、十八頁，共五十二頁。29XXX syndrome-臨床表現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育：與正常女性相同，小頭，身材可略高于平均水平；青少年-成人轉(zhuǎn)變期內(nèi)可出現(xiàn)明顯的行為異常月經(jīng)不規(guī)那么生育能力：通常正常，后代染色體畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加智商：普遍低，70%的患者有學(xué)習(xí)困難極少數(shù)患者：反社會(huì)行為，心理問題第二十九頁，共五十二頁。X染色體結(jié)構(gòu)異常遺傳病脆X綜合征Xp22 缺失綜合征Xq26 缺失綜合征其他位點(diǎn)結(jié)構(gòu)異常病例分享第三十頁，共五十二頁。脆性X綜合征脆性X綜合征fragile X syndrome，又稱Martin-Bell綜合征，是最常見的X連鎖的單基因性智力低下綜合征OMIM 309550發(fā)病率僅次于21-三體綜

13、合征群體發(fā)病率：男性全突變率1：36004000，女性全突變率1：40006000臺(tái)灣篩查10046例男性新生兒發(fā)現(xiàn)全突變1例第三十一頁，共五十二頁。開展背景1943年Martin和Bell于倫敦首次報(bào)道這種X連鎖的智力低下家系1969年美國(guó)Lubs在2個(gè)具X連鎖智力低下的無血緣關(guān)系的家系中，發(fā)現(xiàn)均帶有一條長(zhǎng)臂末端具隨體樣結(jié)構(gòu)的C組染色體，并經(jīng)放射自顯影證實(shí)為X染色體，稱為“標(biāo)記X染色體1977年澳大利亞Sutherland，定位于Xq27，并命名為脆性部位fragile site，脆性X綜合征因此得名1991年脆性X綜合征致病基因被Verkerk等用定點(diǎn)克隆技術(shù)在Xq27.3附近發(fā)現(xiàn)，命名為

14、脆性X智力低下基因1fragile X mental retardation 1FMR1，此時(shí)該病才被確定為單基因遺傳病。第三十二頁，共五十二頁。遺傳病理學(xué)FMR1基因FMR1Fragile X Mental Retardation 1 定位Xq27.3，全長(zhǎng)約38kb，17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子 5UTR有一個(gè)(CGG)n 三核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列，重復(fù)序列中每9-10個(gè)CGG重復(fù)有1個(gè)AGG嵌入，(CGG)n 在重復(fù)片段長(zhǎng)度和AGG嵌入模式上都存在多態(tài)性，在其上游大約250bp處有一個(gè)CpG島。第三十三頁，共五十二頁。遺傳病理學(xué)FMRP蛋白 脆性X智力低下蛋白FMRP 它是一種RNA結(jié)合蛋白，

15、其結(jié)構(gòu)中含有結(jié)合RNA的功能片段、細(xì)胞核輸出訊號(hào)區(qū)段和細(xì)胞核定位訊號(hào)區(qū)段。FMRP能夠和特定的mRNA結(jié)合，并將之從細(xì)胞核攜帶運(yùn)輸至細(xì)胞漿特定的位置翻譯，可以在細(xì)胞核和細(xì)胞漿之間來回穿梭，是一種調(diào)控蛋白質(zhì)合成的翻譯抑制劑，影響神經(jīng)細(xì)胞突觸的可塑性。第三十四頁，共五十二頁。遺傳病理學(xué)FMR1基因突變 FMRP不表達(dá) FXS 第三十五頁，共五十二頁。遺傳病理學(xué)嵌合體15-20%的脆性X綜合征存在嵌合現(xiàn)象：大小嵌合 體細(xì)胞中前突變與全突變嵌合甲基化嵌合 基因超甲基化與非甲基化嵌合第三十六頁，共五十二頁。臨床特征FXS1智力障礙 男性患者大多數(shù)都表現(xiàn)為中度至重度智力障，這與甲基化嵌合體及前突變/全突變

16、嵌合體有關(guān) 約有30%-50%的女性全突變攜帶者患病，大多數(shù)表現(xiàn)為難以覺察的或輕度的智力障礙，女性全突變攜帶者是否患病及患者智力障礙的差異是由于X染色體差異性失活所致。第三十七頁，共五十二頁。臨床特征FXS2特殊面容 顏面瘦長(zhǎng) 前額突出 耳朵大 下巴前突下頜大 嘴大唇厚 上門齒長(zhǎng) 腭弓高 頭圍大巨睪 青春期后表現(xiàn)明顯第三十八頁，共五十二頁。臨床特征FXS3語言障礙 許多患者都具有與智力水平相應(yīng)的語言障礙，較差的聽力和記憶力，有的患者在受到刺激時(shí)，不僅詞語少、吐詞不清，而且沒有正確的語言表達(dá)形式，有的還有輕度的發(fā)音缺陷、典型口吃。行為異常 可分為截然不同的兩類： 害怕、憂慮、性情孤僻、表現(xiàn)禮貌、

17、且有一定技能 表情歡快、好動(dòng)、情緒煩躁、手勢(shì)能力增強(qiáng)，甚至行為暴躁第三十九頁，共五十二頁。臨床特征FXS4結(jié)締組織異常 皮膚松軟，張力減弱，關(guān)節(jié)松弛過度伸展， 扁平足，關(guān)節(jié)脫位，二尖瓣脫垂等神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙病癥 出生過重、巨頭、身材過長(zhǎng)等過度生長(zhǎng)表現(xiàn)其它: 斜視、癲癇第四十頁，共五十二頁。臨床特征FXTAS脆性X相關(guān)性震顫共濟(jì)失調(diào)綜合征FXTAS 遲發(fā)的進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)和意向震顫 認(rèn)知能力衰退，包括記憶喪失，行為困難，焦慮，孤僻，癡呆 震顫性麻痹，周圍神經(jīng)病變，下肢近端肌無力和自主機(jī)能障礙等 女性患者少見第四十一頁，共五十二頁。治療1沒有特異性治療、早期特殊教育訓(xùn)練，可以采用結(jié)構(gòu)化的學(xué)習(xí)

18、環(huán)境和行為管理措施，行為矯正技術(shù)，語言訓(xùn)練等對(duì)患兒的病癥可以有明顯的改善作用。 、行為異?？梢赃m當(dāng)用藥物控制，但用藥要個(gè)體化并且要嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，并且療效不顯著 。、對(duì)于有斜視、癲癇、二尖瓣脫垂等病癥的患者給予相應(yīng)的?？浦委?。d、葉酸，療效不確切。第四十二頁，共五十二頁。治療2脆性X震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征： 沒有特異性的治療，注意日常生活的支持護(hù)理 脆性X相關(guān)性原發(fā)性卵巢功能不全： 有特異性的治療，結(jié)合激素水平評(píng)估和生育要求給予相應(yīng)婦產(chǎn)科處理第四十三頁，共五十二頁。Xp22 缺失綜合征該綜合征是定位于Xp22的相鄰基因缺失綜合征，伴隨有自閉癥、發(fā)育緩慢和智力低下。涉及的基因主要有： DELXp22.

19、11, PTCHD1 ,CXDELp22.11, AUTSX4等。第四十四頁，共五十二頁。臨床特征Marshall 等在2022年報(bào)道了一個(gè)患有自閉癥的男孩，這個(gè)男孩從他未患病的媽媽那里遺傳了一個(gè)包含PTCHD1基因的Xp22.11缺失的半合子。他的異卵雙胞胎兄弟，患有發(fā)育緩慢，也同時(shí)攜帶了同樣的X染色體。而這名先證者是470名被研究CNV基因的患有自閉癥譜系障礙的大量先證者中的一位。2022年，Noor 等證明這類缺失約有167kb大小，并且包含PTCHD1基因的外顯子。分析這些母親可發(fā)現(xiàn)X染色體失活的高度偏斜。第四十五頁，共五十二頁。臨床特征Filges等人在2022年報(bào)道了兩名意大利兄弟，他們都從表現(xiàn)正常的母親那里遺傳了約200kb大小，包含有PTCHD1基因的Xp22.11中間缺失性染色體。其中先證者，一名6歲半的男孩，有明顯緩慢的智力發(fā)育，肌張力減退，自閉癥傾向及語言表達(dá)能力差。他的非語言的情感接觸能力有所限制，但是沒有明顯的定型的或強(qiáng)迫行為。而他的20歲的哥哥有智力低下和肌張力減退，但沒有自閉癥傾向。這兩兄弟在幼兒時(shí)期都曾有短暫的運(yùn)動(dòng)失調(diào)，但是都沒有其他形態(tài)學(xué)異常表現(xiàn)。第四十六頁，共五十二頁。又稱為：46，XX性反轉(zhuǎn)，3SRXX3而46，XX男性反轉(zhuǎn)可以因