《非小細(xì)胞肺癌PD-L1免疫組織化學(xué)檢測(cè)規(guī)范中國(guó)專家共識(shí)》(2020)要點(diǎn)

絹非小細(xì)胞肺癌PD-L1免疫組織化學(xué)檢測(cè)規(guī)范中國(guó)專家共識(shí)》2020）要點(diǎn)引言近年來，以程序性死亡受體1（PD-1）/PD配體1（PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的免疫治療在晚期肺癌中取得了突破性的進(jìn)展，改變了該領(lǐng)域的治療格局，為患者帶來了更多生存獲益。雖然對(duì)于免疫治療適宜人群篩選和療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物越來越多，但PD-L1仍是目前應(yīng)用最為廣泛的指標(biāo)。免疫組織化學(xué)（IHC，簡(jiǎn)稱免疫組化）檢測(cè)是評(píng)估腫瘤組織PD-L1表達(dá)狀態(tài)的一種有效且最常用方法，廣泛應(yīng)用于包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等在內(nèi)的多種惡性腫瘤中，以識(shí)別或輔助預(yù)測(cè)可能從免疫治療中獲益的患者。國(guó)內(nèi)肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑適應(yīng)證按照《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療專家共識(shí)（2019版）》內(nèi)容推薦，目前針對(duì)晚期NSCLC驅(qū)動(dòng)基因陰性患者，中國(guó)已有多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑適用于一線、二線或以上治療，其中PD-L1檢測(cè)結(jié)果可以作為伴隨診斷指導(dǎo)晚期NSCLC患者一線接受帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合治療。PD-L1檢測(cè)結(jié)果也可作為補(bǔ)充診斷為晚期NSCLC患者接受納武利尤單抗作為二線或以上治療提供信息。免疫檢查點(diǎn)抑制劑預(yù)測(cè)標(biāo)記物PD-L1指標(biāo)使用隨著PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批，NSCLC患者PD-L1免疫組化檢測(cè)試劑等也隨適應(yīng)證需要作為伴隨診斷或補(bǔ)充診斷而相應(yīng)獲批。其中最大特點(diǎn)是各個(gè)藥物分別對(duì)應(yīng)不同的PD-L1試劑克隆或平臺(tái),且其判讀閾值也各不相同。本共識(shí)建議選擇我國(guó)NMPA批準(zhǔn)的免疫組化檢測(cè)試劑盒或抗體試劑，具體推薦內(nèi)容詳見表1。除PD-L1（22C3試劑盒獲批以外其濃縮液也于2020年5月獲NMPA批準(zhǔn)作為體外診斷試劑，用于實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)（LDT）。PD-L1免疫組化檢測(cè)的獲批試劑對(duì)應(yīng)藥物各有不同，因此各檢測(cè)平臺(tái)和試劑間的相關(guān)性和一致性也是臨床醫(yī)生與病理醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。PD-L1檢測(cè)適用人群及檢測(cè)時(shí)機(jī)PD-L1檢測(cè)適用人群建議在兼顧檢測(cè)成本、臨床送檢需求與實(shí)際操作的前提下，盡量為所有可能具有免疫治療機(jī)會(huì)的NSCLC患者提供PD-L1免疫組化檢測(cè)結(jié)果。PD-L1檢測(cè)時(shí)機(jī)PD-L1的檢測(cè)結(jié)果可以指導(dǎo)一線用藥，因此推薦在晚期NSCLC患者初診時(shí)進(jìn)行PD-L1免疫組化檢測(cè)。晚期NSCLC患者確診后進(jìn)行PD-L1免疫組化檢測(cè)和驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)同等重要。PD-L1免疫組化檢測(cè)PD-L1檢測(cè)標(biāo)本要求標(biāo)本類型基于多項(xiàng)臨床研究的結(jié)果，利用組織學(xué)標(biāo)本（來自手術(shù)切除和活檢）檢測(cè)的PD-L1表達(dá)水平對(duì)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效預(yù)測(cè)作用已經(jīng)得到了國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，在臨床中優(yōu)選組織學(xué)標(biāo)本PD-L1檢測(cè)結(jié)果為臨床用藥提供參考。標(biāo)本檢測(cè)前處理與病理行業(yè)對(duì)所有免疫組化檢測(cè)指標(biāo)的質(zhì)控要求一致，PD-L1檢測(cè)前處理原則應(yīng)遵循病理規(guī)范化診斷總則要求。PD-L1檢測(cè)的判讀標(biāo)準(zhǔn)由于免疫組化結(jié)果判讀主要通過人為及半定量判斷，具有一定主觀性，因此，PD-L1檢測(cè)應(yīng)在有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室由經(jīng)過PD-L1判讀培訓(xùn)的病理醫(yī)師進(jìn)行診斷。根據(jù)判讀標(biāo)準(zhǔn)，除了SP142需要至少50個(gè)腫瘤細(xì)胞外，其他抗體需要不少于100個(gè)腫瘤細(xì)胞。22C3抗體使用該抗體檢測(cè)時(shí)只觀察腫瘤細(xì)胞膜染色情況細(xì)胞質(zhì)陽性著色忽略不計(jì)。28-8抗體該抗體判讀標(biāo)準(zhǔn)與22C3相同，只是關(guān)注的表達(dá)數(shù)值區(qū)間不同。SP263抗體結(jié)果判讀與22C3、28-8標(biāo)準(zhǔn)大致相同，唯一不同之處在于若SP263僅有腫瘤細(xì)胞基底膜染色不能算作陽性，需同時(shí)側(cè)膜染色時(shí)才可判為陽性。SP142抗體使用SP142抗體檢測(cè)時(shí)，除了TC結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)與22C3、28-8相同外，還需檢測(cè)免疫細(xì)胞（IC）染色情況，這也是目前使用該抗體檢測(cè)NSCLC的特殊之處。檢測(cè)的規(guī)范化報(bào)告模式推薦PD-L1IHC檢測(cè)的結(jié)果報(bào)告中除了常規(guī)病理報(bào)告中的基本信息外，還應(yīng)包括標(biāo)本信息、PD-L1檢測(cè)流程相關(guān)信息以及PD-L1檢測(cè)結(jié)果三部分。LDTLDT是指由實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部硏發(fā)、確認(rèn)和使用，以診斷為目的的體外診斷方法。檢測(cè)質(zhì)控?zé)o論選擇何種PD-L1免疫組化檢測(cè)試劑及平臺(tái)，都需要行之有效的質(zhì)量控制體系。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室外部質(zhì)評(píng)PD-L1表達(dá)異質(zhì)性相關(guān)科學(xué)問題PD-L1表達(dá)的瘤內(nèi)異質(zhì)性目前，臨床獲取組織學(xué)標(biāo)本的方式主要有手術(shù)切除標(biāo)本和活檢標(biāo)本（包括腫物穿刺）。使用活檢樣本檢測(cè)PD-L1時(shí)，應(yīng)注意盡量獲取足量的活檢標(biāo)本（建議4個(gè)活檢標(biāo)本），建議對(duì)所取組織全部進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，對(duì)不同組織表達(dá)情況，應(yīng)重視表達(dá)率最高的組織塊（條）的檢測(cè)數(shù)值，或許更加接近腫瘤本身PD-L1的表達(dá)狀況。當(dāng)然相關(guān)臨床實(shí)踐問題需待進(jìn)一步硏究不斷充實(shí)并完善。PD-L1表達(dá)的瘤間異質(zhì)性不同硏究發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)在原發(fā)灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶/局部復(fù)發(fā)灶/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶之間存在差異，不一致率為11.4%-39%；但似乎腫瘤自然進(jìn)展轉(zhuǎn)歸的病灶（未經(jīng)治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶）與原發(fā)灶之間的差異并不顯著。目前建議臨床實(shí)踐中盡可能使用免疫治療前最近期的標(biāo)本進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，若近期標(biāo)本不可及，可考慮采用3年內(nèi)的組織/細(xì)胞蠟塊標(biāo)本?？偨Y(jié)PD-L1檢測(cè)作為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于晚期NSCLC—線、二線及以上治療的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，已在絕大多數(shù)病理實(shí)驗(yàn)室中得以應(yīng)用