藥理學(xué) 鎮(zhèn)痛藥

鎮(zhèn)痛藥

(Analgesics)第一節(jié)概述疼痛是一種因組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，為一種防御反應(yīng)，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。痛反應(yīng)伴有緊張、不安的主觀感覺(jué)。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。對(duì)診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。對(duì)于診斷清楚的疼痛，也應(yīng)合理用藥。

是一種主觀感受。疼痛分類(lèi)按痛覺(jué)的發(fā)生部位

，可分為：軀體痛somaticpain快痛（劇痛）——定位精確、發(fā)生快短慢痛（鈍痛）——定位不精、發(fā)生慢長(zhǎng)內(nèi)臟痛visceralpain神經(jīng)痛neuropathicpain鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)鎮(zhèn)痛藥：為一類(lèi)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕或緩解疼痛，對(duì)其它感覺(jué)無(wú)明顯影響，并保持意識(shí)清醒的藥物。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，用于劇痛。分類(lèi)：阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱?、可待因、哌替啶、美沙酮、芬太尼部分激?dòng)藥：噴他佐辛、丁丙諾啡非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵(埃托啡)、強(qiáng)痛定、羅通定鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡(jiǎn)史公元前

古巴比倫人已知其精神作用4000年前

古阿拉伯醫(yī)生已用其治病

（止瀉藥）

后來(lái)由阿拉伯商人帶入東方1803年

首次分離出mophine

1939年

人工合成哌替定1943年

合成烯丙嗎啡內(nèi)源性阿片肽內(nèi)源性阿片肽：作用與阿片生物堿相似的肽類(lèi)主要有：腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、亮啡肽、內(nèi)嗎啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體一致，與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。各種內(nèi)阿片肽對(duì)不同類(lèi)型的阿片受體親和力不同阿片受體及功能阿片受體的分布：脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)

邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核中腦蓋前核

孤束核腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核疼痛縮瞳胃腸活動(dòng)情緒及精神與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)阿片受體分型：、

、、受體

作用

內(nèi)源性配基

代表藥物

脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制

β-內(nèi)啡肽

嗎啡、

哌替啶

心率減慢、欣快感、依賴(lài)性

脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳

強(qiáng)啡肽

噴他佐辛

輕度呼吸抑制

丁丙諾啡

調(diào)控受體活性

亮啡肽

？作用機(jī)制腦啡肽通過(guò)抑制脊髓感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)→干擾痛覺(jué)沖動(dòng)傳入中樞疼痛時(shí)，外周感覺(jué)神經(jīng)的阿片受體上調(diào)，內(nèi)源性阿片肽可由免疫細(xì)胞釋放，產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛。作

用

機(jī)

制阿片類(lèi)作用于阿片受體膜電位超極化神經(jīng)末梢的遞質(zhì)（P物質(zhì)）釋放減少阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

中樞痛覺(jué)傳導(dǎo)及阿片類(lèi)的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元

脊髓后根痛覺(jué)傳入神經(jīng)元

脊髓中間神經(jīng)元

P物質(zhì)

腦啡肽

沖動(dòng)→含腦啡肽的神經(jīng)元P物質(zhì)痛覺(jué)感受神經(jīng)元鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制示意圖P物質(zhì)受體向中樞傳入接受神經(jīng)元阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系嗎啡morphine

指主要作用于μ受體的激動(dòng)藥，典型代表——嗎啡，麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要指此類(lèi)。特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，反復(fù)應(yīng)用易成癮，呼吸抑制。需按《麻醉藥物管理?xiàng)l例》嚴(yán)加管理。藥

理

作

用中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)平滑肌免疫系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)

鎮(zhèn)痛：對(duì)各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效鎮(zhèn)痛效果:持續(xù)性、慢性鈍痛>間斷性銳痛;該作用與激動(dòng)丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體有關(guān)。（2）鎮(zhèn)靜、致欣快作用能消除緊張、焦慮和恐懼等，提高患者對(duì)疼痛的耐受力，安靜環(huán)境下易入睡，但易被喚醒部分病人可出現(xiàn)欣快癥（euphoria）（4）呼吸抑制降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞

劑量依賴(lài)性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少

抑制呼吸時(shí)，不伴隨對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞的抑制

呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因呼吸抑制為嗎啡激動(dòng)延腦呼吸中樞的μ2阿片受體所致（4）鎮(zhèn)咳作用

鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對(duì)各種劇咳均有效；易成癮與激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān)。縮瞳作用：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體，使動(dòng)眼神經(jīng)興奮，引起瞳孔縮小。針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一.（5）縮瞳作用（6）其他中樞作用催吐作用：興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），引起惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度

促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素。抑制脊髓多突觸傳導(dǎo)，但興奮單突觸傳導(dǎo)，因而脊髓反射，肌張力可增強(qiáng)。GnRH促性腺激素釋放激素,CRF促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子

ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素,LH黃體生成素,FSH卵泡刺激素心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低，常用劑量對(duì)心率、心律、心肌收縮力無(wú)影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴(kuò)張，引起顱內(nèi)壓增高。

平滑肌胃腸道

提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動(dòng)回盲瓣及肛門(mén)括約肌張力提高；消化液分泌減少；中樞抑制，便意遲鈍。膽道：使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內(nèi)壓力升高，其他平滑肌：提高膀胱括約肌張力增加支氣管平滑肌張力對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用

止瀉致便秘膽絞痛(阿托品)

排尿困難誘發(fā)/加重哮喘延長(zhǎng)產(chǎn)程免疫系統(tǒng)抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能抑制淋巴細(xì)胞增殖抑制自然殺傷細(xì)胞的活性體內(nèi)過(guò)程口服首過(guò)消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。脂溶性低，少量通過(guò)血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。血漿蛋白結(jié)合率低（約35%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3.5h可通過(guò)胎盤(pán)，也可經(jīng)乳汁分泌臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：對(duì)各種疼痛均有效用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、晚期癌痛等；血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛內(nèi)臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品）2.鎮(zhèn)咳

已被其他藥物取代，現(xiàn)不用于此用途

3.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，靜注嗎啡。機(jī)制：

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負(fù)荷；

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難。*伴休克、昏迷、痰液過(guò)多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。4.止瀉：用于各型腹瀉以減輕癥狀。*常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊；*對(duì)細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素。

5.

麻醉前給藥、復(fù)合麻醉用藥。

緩解疼痛和焦慮情緒大劑量嗎啡靜脈輸注曾一度用于復(fù)合全麻以施行心臟手術(shù)。近年來(lái)已被芬太尼及其衍生物取代。不

良

反

應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：是其主要作用的延伸

惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見(jiàn)煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓。

2.急性中毒：用量過(guò)大引起。中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對(duì)稱(chēng)，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無(wú)效則morphine中毒診斷可疑。對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液3.耐受性、成癮性

連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失。六、禁忌癥新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨(dú)使用。哌替啶Pethidine嗎啡哌替啶藥理作用阻斷阿片受體阻斷阿片受體中樞作用鎮(zhèn)痛（t1/2：2-3h)鎮(zhèn)痛（1/10,維持2-4h）心血管體位性低血壓治療量無(wú)明顯影響平滑肌胃腸及膽道平滑肌張力增加，括約肌張力增加作用相同，但弱臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛心源性哮喘止瀉同左，但強(qiáng)度弱，成癮性小，產(chǎn)生慢心源性哮喘人工冬眠及麻醉前輔助用藥不良反應(yīng)成癮性及依賴(lài)性肺功能不全，顱腦外傷病人禁用較輕同左可待因Codeine藥理作用與嗎啡相似，但較嗎啡弱，對(duì)呼吸中樞抑制也較輕鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/12無(wú)明顯的鎮(zhèn)靜作用。用途：干咳、劇咳；緩解中等程度疼痛不良反應(yīng)較少，欣快感及成癮性的發(fā)生率也低于嗎啡。阿片受體部分激動(dòng)噴他佐辛pentazocine(鎮(zhèn)痛新)

阿片受體的部分激動(dòng)藥，可激動(dòng)、受體，但拮抗受體。鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對(duì)平滑肌興奮作用較morphine弱，心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平——加快心率、升高血壓，不用于心絞痛。可減弱morphine的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生。用于慢性中度疼痛和麻醉前給藥。阿片受體部分激動(dòng)藥丁丙諾啡

鎮(zhèn)痛作用>哌替啶、嗎啡，其效慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，成癮性輕，用于中度至重度疼痛——各種術(shù)后疼痛、癌性疼痛、燒傷、肢體痛、心絞痛布托啡諾

作用類(lèi)似于噴他佐辛，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡3~7倍，噴他佐辛20倍，用于中至重度疼痛及麻醉前給藥，使心臟興奮，不用于心梗鎮(zhèn)痛。其他鎮(zhèn)痛藥左旋四氫帕馬丁-羅痛定其消旋體即為延胡索乙素鎮(zhèn)痛弱于哌替定，比解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)，無(wú)呼吸抑制、平滑肌痙攣，無(wú)成癮性還有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)咳作用適于慢性持續(xù)性疼痛和內(nèi)臟鈍痛；對(duì)急性銳痛、晚期癌痛效果差阿片受體阻斷藥納洛酮（naloxone）與嗎啡結(jié)構(gòu)極相似，為阿片受體完全、競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥，對(duì)各型阿片受體都有拮抗作用，強(qiáng)度依次為μ>κ>δ能拮抗嗎啡等的中毒癥狀，少量即可解除呼吸抑制、瞳孔縮小、胃腸道痙攣、顱內(nèi)壓↑等本身對(duì)正常人無(wú)藥理活性及毒性；A型題1.嗎啡鎮(zhèn)痛作用的部位是：A．腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)B．腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)C．紋狀體D．中腦蓋前核E．大腦邊緣系統(tǒng)2．關(guān)于嗎啡的作用描述錯(cuò)誤的是：A．引起體位性低血壓B．治療心源性哮喘C．呼吸抑制D．降低胃腸平滑肌張力E．強(qiáng)而持久的鎮(zhèn)痛作用答案答案3．嗎啡（morphine）不具有下列那種作用A.抑制呼吸B.鎮(zhèn)痛C.引起腹瀉D.抑制咳嗽E.欣快感4．嗎啡藥物注射給藥的原因是A．首過(guò)消除明顯，生物利用度小B．口服對(duì)胃腸刺激性大C．口服不吸收D．易被胃酸破壞E．片劑不穩(wěn)定答案答案5．嗎啡臨床應(yīng)用范圍不包括A．鎮(zhèn)痛B．急性肺水腫C．心源性哮喘D．分娩止痛E．止瀉6.拮抗劑和有效地消除嗎啡急性中毒的藥物是A．美沙酮B．腎上腺素C．普萘洛爾 D．納洛酮E.哌替啶答案答案7．嗎啡的縮瞳的作用部位是A．延腦的孤束核B．導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)C．中腦蓋前核D．藍(lán)斑核E．腦干極后區(qū)8．哌替啶的中樞作用不包括A．鎮(zhèn)痛B．抑制呼吸C．鎮(zhèn)靜D．惡心嘔吐E．直立性低血壓答案答案9．下列藥物激動(dòng)κ、σ受體，拮抗μ受體的是A．噴他佐新B．嗎啡C．哌替啶D．芬太尼E．美沙酮10．哌替啶敘述錯(cuò)誤的是A．鎮(zhèn)痛B．人工冬眠C．心源性哮喘D．麻醉前給藥E．止瀉答案答案11．與腦內(nèi)阿片受體無(wú)關(guān)的鎮(zhèn)痛藥是A．哌替啶B．曲馬多C．羅通定D．二氫埃托啡E．芬太尼12．對(duì)創(chuàng)傷性劇痛無(wú)明顯療效的藥物是A．哌替啶B．美沙酮C．羅通定D．芬太尼E．曲馬多答案答案13．鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)的藥物是A．二氫埃托啡B．芬太尼C．嗎啡D．哌替啶E．阿法羅定14．迅速誘發(fā)嗎啡戒斷癥狀的藥物是A．噴他佐新B．納洛酮C．美沙酮D．曲馬多E．布桂嗪答案答案15．心源性哮喘的治療最好選用A．納洛酮B．芬太尼C．嗎啡D．尼可剎米E．地塞米松答案B型題A．哌替啶B．芬太尼C．噴他佐新D．嗎啡E．美沙酮16．阿片受體的部分激動(dòng)劑是17．對(duì)海洛因成癮的患者進(jìn)行戒毒治療的藥物是18．禁用于分娩止痛的藥物是19．有明顯的抗M膽堿受體作用鎮(zhèn)痛藥是答案答案X型題20．嗎啡的作用部位描述正確的是A．嗎啡的成癮性及戒斷癥狀與藍(lán)斑核有關(guān)B．嗎啡鎮(zhèn)痛部位是腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)C．嗎啡縮瞳與中腦蓋前核有關(guān)D．與咳嗽反射及呼吸抑制有關(guān)的是腦干脊外側(cè)核E．與胃腸活動(dòng)有關(guān)的是延腦孤束核21．嗎啡對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用包括A．鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜B．止瀉C．惡心嘔吐D．呼吸抑制E．瞳孔縮小答案答案22．嗎啡禁用于A．慢性呼吸道阻塞性疾病B．支氣管哮喘和肺心病C．顱內(nèi)壓升高D．心源性哮喘E．分娩止痛23．嗎啡的臨床應(yīng)用有A．創(chuàng)傷痛B．止瀉C．復(fù)合麻D．急性肺水腫E．心梗引起的劇痛答案答案24．阿片受體的拮抗劑有A．曲馬多B．二氫埃托啡C．納洛酮D．羅通定E．納曲酮25．噴他佐新的敘述正確的有A．激動(dòng)κ、σ受體，拮抗μ受體B．為苯并嗎啡烷類(lèi)衍生物C．它的鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3D．拮抗μ受體，故成癮性小E．能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生答案答案26．可引起直立性低血壓的藥物有A．嗎啡B．芬太尼C．噴他佐新D．哌替啶E．氯丙嗪27．哌替啶的臨床應(yīng)用有A．內(nèi)臟絞痛B．支氣管哮喘C．心源性哮喘D．麻醉前給藥E．人工冬眠答案答案28．嗎啡對(duì)消化道的作用有A．抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)，造成便秘B．抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使患者便意遲鈍C．抑制消化腺分泌，使食物消化延緩D．使胃腸道的張力增加，蠕動(dòng)減弱E．胃腸道內(nèi)容物排空減慢29．曲馬多的特點(diǎn)有A．鎮(zhèn)咳效力為可待因的1/2B．治療量不抑制呼吸C．無(wú)明顯的心血管作用D．用于中重度疼痛E．長(zhǎng)期使用易成癮答案答案問(wèn)答題1．嗎啡的藥理作用及臨床應(yīng)用2．簡(jiǎn)述嗎啡鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制選擇題答案：1B6D7C8E9A10E2D3C4A5D11C16C17E18D19A20ABC12C13A14B15C21ACDE22ABCE23ABDE24CE25ABCDE26ADE27ACDE28ABCDE29ABCDE問(wèn)答題答案一．簡(jiǎn)述嗎啡的藥理作用及臨床應(yīng)用。1.藥理作用（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)①．鎮(zhèn)痛能有效地提高痛閾，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)可以減輕患者對(duì)疼痛的恐懼感。②．欣快感疼痛患者或成癮者給予阿片類(lèi)藥物之后，常有欣快感。③．鎮(zhèn)靜阿片類(lèi)藥物常使患者嗜睡、意識(shí)模糊，一些正常的行動(dòng)可能受影響，但并不造成記憶喪失。④．呼吸抑制阿片類(lèi)藥物抑制腦干的呼吸中樞，造成嚴(yán)重的呼吸抑制，劑量愈大，抑制作用就愈顯著。⑤．鎮(zhèn)咳阿片類(lèi)藥物抑制咳嗽反射，故可于無(wú)痰干咳。阿片類(lèi)的鎮(zhèn)咳作用也會(huì)產(chǎn)生耐受性。⑥．縮瞳阿片類(lèi)藥物使瞳孔縮小，針尖樣瞳孔是阿片類(lèi)藥物中毒的特殊表現(xiàn)。這是中腦蓋