癲癇PET顯像的課件資料

癲癇PET顯像的課件資料第1頁/共42頁癲癇癲癇是一組以神經(jīng)元異常放電所致的發(fā)作性腦功能障礙為特征的臨床綜合癥，同時伴有腦血流、代謝及神經(jīng)遞質(zhì)等一系列的生理生化改變。

第2頁/共42頁正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層掃描(PositronEmissionTomography,簡稱PET)

用解剖形態(tài)學(xué)方式進(jìn)行功能代謝和受體顯像并提供分子水平信息的醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)。具有無創(chuàng)性、靈敏度高等特點(diǎn)第3頁/共42頁P(yáng)ET在癲癇中的應(yīng)用1、PET顯像在癲癇定位中的應(yīng)用2、PET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用3、PET與基因表達(dá)顯像第4頁/共42頁神經(jīng)電生理學(xué)：EEG神經(jīng)影像學(xué)：CT、MRI、fMRI。神經(jīng)分子顯像：SPECT、PET腦功能定位：MEG癲癇灶

定位方法第5頁/共42頁EEG、CT、MRI——目前仍廣泛應(yīng)用于臨床EEG：在癲癇發(fā)作期陽性率可達(dá)80%，而對于發(fā)作間期或深部病灶的陽性率并不高；且臨床上診斷為癲癇的部分患者，EEG無論在發(fā)作期或發(fā)作間期均無陽性發(fā)現(xiàn)。CT、MRI：能發(fā)現(xiàn)大腦存在形態(tài)及結(jié)構(gòu)密度有改變的癲癇灶，如腦腫瘤、腦血管畸形等；但對于CT、MRI檢查結(jié)果無異常的癲癇患者，并不等于沒有問題。

第6頁/共42頁P(yáng)ET顯像在癲癇定位中的應(yīng)用1.1癲癇的腦血流灌注和代謝顯像1.2癲癇相關(guān)受體顯像中樞性GABA/cBZ受體顯像乙酰膽堿（Ach）受體顯像5-羥色胺(5-HT)受體顯像阿片受體顯像單胺氧化酶B(MAO-B)受體顯像第7頁/共42頁1.1癲癇的腦血流灌注和代謝顯像原理：腦的主要能量來源是葡萄糖，氧化的葡萄糖同分異構(gòu)體18F-FDG進(jìn)入細(xì)胞，生成6-磷酸-F-FDG，并在細(xì)胞內(nèi)滯留。通過探測18Fb衰變后湮滅輻射發(fā)出的光子，即可知道6-磷酸-F-FDG的位置與數(shù)量，而獲得局部組織的葡萄糖代謝分布圖像。

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癲癇發(fā)作間期:病灶可能存在皮層萎縮、神經(jīng)細(xì)胞減少、突觸活性減低等，導(dǎo)致血流及代謝減低18F-FDGPET顯像表現(xiàn)為低代謝灶。癲癇發(fā)作期：

病灶過度放電，大量神經(jīng)元細(xì)胞膜產(chǎn)生快速反復(fù)去極化，能量消耗明顯增加，導(dǎo)致局部血流和葡萄糖代謝顯著增多，18F-FDGPET顯像表現(xiàn)為高代謝灶。第9頁/共42頁案例：患者，女性，17歲，在一安靜暗室內(nèi)，注入12.0mCi的18F-FDG，45分鐘后顯像，患者在注射的過程中有過一次小發(fā)作。

癲癇發(fā)作期18F-FDGPET

顯像第10頁/共42頁18F-FDGPET顯示：右側(cè)額頂腦蓋部有放射性高代謝灶。第11頁/共42頁發(fā)作間期的常規(guī)EEG檢查陽性率一般不高。PET在這一方面的優(yōu)勢是EEG、MRI、SPECT等無法比擬的。Henry等對241例EEG、MRI沒有陽性發(fā)現(xiàn)的部分發(fā)作癲癇患者做發(fā)作間期18F-FDG顯像，但62％的患者在PET顯像上可見到局灶性代謝減低表現(xiàn)。

癲癇發(fā)作間期18F-FDGPET

顯像第12頁/共42頁

癲癇發(fā)作間期18F-FDGPET

顯像第13頁/共42頁1.2癲癇相關(guān)受體顯像癲癇患者腦組織標(biāo)本及癲癇動物模型研究發(fā)現(xiàn)，多種神經(jīng)遞質(zhì)與癲癇有關(guān)。通過向體內(nèi)注射這些神經(jīng)遞質(zhì)不同受體的特異性、放射性配體，可以得到腦內(nèi)受體分布圖，檢測出癲癇病灶。

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中樞性GABAA/cBZ受體顯像乙酰膽堿（Ach）受體顯像

5-羥色胺(5-HT)受體顯像阿片受體顯像單胺氧化酶B(MAO-B)受體顯像

癲癇相關(guān)受體顯像第15頁/共42頁中樞性GABAA/cBZ受體顯像

GABA／cBZR是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體，在有顳葉內(nèi)側(cè)硬化的癲癇患者中，發(fā)現(xiàn)11C-Flumazenil結(jié)合點(diǎn)選擇性減少區(qū)局限于海馬，而葡萄糖代謝減低區(qū)較廣泛，顱內(nèi)腦電圖和術(shù)后病理證實，11C-Flumazenil結(jié)合點(diǎn)顯著減少的位置與實際致癇灶符合程度較葡萄糖代謝顯像更好。、第16頁/共42頁中樞性GABAA/cBZ受體顯像第17頁/共42頁乙酰膽堿（Ach）受體顯像

Ach有N型(興奮型)和M型(多數(shù)為興奮型少數(shù)為抑制型)，若腦內(nèi)乙酰膽堿受體（AchR）減少或作用減弱，說明Ach聚集，容易誘發(fā)癲癇。到目前為止，已經(jīng)有兩個基因被證明與常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇(ADNFLE)有關(guān)：CHRNA4和CHRNB2，它們分別編碼nAchRα4和β2亞型[2]使煙堿型乙酰膽堿受體（nAchR）作用減弱。第18頁/共42頁乙酰膽堿（Ach）受體示蹤劑[3H]-Nicotine(尼古丁)[3H]-epibatidine(地棘蛙素)2-18F-fluoro-A-85380第19頁/共42頁

5-羥色胺(5-HT)受體顯像

研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者腦脊液中5-HT代謝產(chǎn)物增加，經(jīng)抗癲癇藥物治療后，5-HT代謝產(chǎn)物水平下降，而分析手術(shù)切除的癲癇皮質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其5-HT水平升高。這些都說明5-HT與癲癇有密切關(guān)系。第20頁/共42頁

5-羥色胺(5-HT)受體顯像11C-alphametyl-L-tryptophan（11C-AMTPET）顯像可了解5-HT在腦內(nèi)的分布情況，并可用于癲癇灶定位。

第21頁/共42頁結(jié)節(jié)性硬化是常染色體顯性遺傳性疾病，能引起癲癇發(fā)作，如果能準(zhǔn)確定位致癲癇的結(jié)節(jié)性硬化病灶，就能通過外科手術(shù)準(zhǔn)確切除致病的結(jié)節(jié)病灶。Kagawa[3]等對17例結(jié)節(jié)性硬化癥患兒作了包括MRI、癲癇發(fā)作間期11C-AMT及發(fā)作期腦電圖等各項檢查，發(fā)現(xiàn)其中16例患兒的30個結(jié)節(jié)處11C-AMT結(jié)合增加，并且其中23個結(jié)合增加的結(jié)節(jié)正是發(fā)作時腦電圖記錄到的癲癇灶。5-羥色胺(5-HT)受體顯像結(jié)節(jié)性硬化患者11C-AMT顯像第22頁/共42頁

阿片受體顯像阿片肽既可有促驚厥作用又可有抗驚厥效果，究竟產(chǎn)生何種效果與其受體亞型有關(guān)。阿片肽有m、k、d

三種受體，其中m受體激活后可阻斷放電的傳入，受體d激活后能抑制皮層的傳播。第23頁/共42頁

11C-Carfentanyl是高度選擇性m受體示蹤劑18F-Cyclofoxy是選擇性m、k示蹤劑

11C-Diprenorphine(DNP)與m、k、d三種受體均有相同的親和力。通過選擇這些不同的放射性核素，用PET顯像技術(shù)就可以了解不同阿片肽受體在腦內(nèi)的分布情況。但阿片類物質(zhì)在癲癇發(fā)作中作用復(fù)雜，其確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。阿片受體顯像第24頁/共42頁硬化的海馬中富含神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中含較多MAO-B受體。

11C-L-deuterium-deprenyl(11C-DED)為MAO-B特異性示蹤劑，可以檢測腦內(nèi)MAO-B的變化。

單胺氧化酶B(MAO-B)受體顯像第25頁/共42頁單胺氧化酶B(MAO-B)受體顯像第26頁/共42頁P(yáng)ET在癲癇中的應(yīng)用1、PET顯像在癲癇定位中的應(yīng)用2、PET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用3、PET與基因表達(dá)顯像第27頁/共42頁2、PET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用

現(xiàn)有抗癲癇藥按作用機(jī)制通常分為三類：第一類：電壓門控性Na+通道阻滯劑，通過抑制Na+內(nèi)流，穩(wěn)定膜電位，阻止病灶異常放電而發(fā)揮作用；第二類：Ca2+通道阻滯劑，通過抑制Ca2+內(nèi)流，而發(fā)揮作用；第三類：通過調(diào)節(jié)GABA，而抑制異常放電。第28頁/共42頁

抗癲癇藥VGB（氨己烯酸）主要是通過提高腦GABA水平，干擾癲癇患者腦內(nèi)GABAA與受體結(jié)合而發(fā)揮作用。對服用VGB的患者進(jìn)行11C-FMZPET顯像，可發(fā)現(xiàn)其GABAA受體分布明顯減少。PET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用——GABAA受體第29頁/共42頁5-HT2c受體為抗癲癇藥物新的作用靶點(diǎn)。大量的高選擇性的5-HT2c受體激動劑已進(jìn)入臨床前及臨床評價階段[4]，11C-AMT顯像可以對該類藥物的療效進(jìn)行評估。PET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用——5-HT2c受體第30頁/共42頁

Cox[5]等已經(jīng)證明，P-gP（P-糖蛋白）可調(diào)節(jié)抗癇藥同型物的組織分布和藥代動力學(xué)，從而影響其抗癲癇作用。P-gP上存在99mTc-MIBI的高親和位點(diǎn)和轉(zhuǎn)運(yùn)區(qū)域，99mTc-MIBI轉(zhuǎn)運(yùn)分析可作為探測P-gP表達(dá)的敏感指標(biāo)[6]。這對難治性癲癇耐藥機(jī)制的研究有重要意義。PET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用——P-gP第31頁/共42頁microPET（動物PET）開發(fā)問世，意味著在藥物開發(fā)的早期就能進(jìn)行活體動物實驗，大大有利于監(jiān)測藥代動力學(xué)和藥效學(xué)以及其他有關(guān)生物信息，能明確藥物在靶點(diǎn)的占有率，還能幫助確定人體實驗研究的初始劑量。PET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用——microPET第32頁/共42頁P(yáng)ET在癲癇中的應(yīng)用1、PET顯像在癲癇定位中的應(yīng)用2、PET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用3、PET與基因表達(dá)顯像第33頁/共42頁3、PET與癲癇的基因表達(dá)

過去，對基因表達(dá)進(jìn)行原位監(jiān)測的方法只有活體解剖，而隨著PET技術(shù)的發(fā)展，已可在非侵入的條件下，觀察基因在體內(nèi)表達(dá)的時間、數(shù)量與分布。第34頁/共42頁基因表達(dá)的檢測放射性核素報告基因技術(shù)是檢測基因表達(dá)的最好方法。通過基因融合等技術(shù)構(gòu)建報告基因的腺病毒載體，導(dǎo)入靶細(xì)胞或組織內(nèi)，然后注射與報告基因偶合的核素標(biāo)記的探針，進(jìn)行PET顯像。第35頁/共42頁基因表達(dá)的檢測一類是酶介導(dǎo)的報告基因，如單純皰疹病毒I型胸腺嘧啶基因（HSVI-tk）的報告探針：18F-阿昔洛韋、18F-更昔洛韋、18F-FHPG等第36頁/共42頁圖為8-[18F]fluorogancyclovir的合成過程報告基因探針系統(tǒng)HSV-tk和[18F]fluorogancyclovir探針系統(tǒng)。第37頁/共42頁另一類是受體介導(dǎo)的報告基因，如Aung[7]等應(yīng)用11C-FLB57作為D2R報告探針，在活體兔子上進(jìn)行基因顯像。第38頁/共42頁其他：碘、氟同位素標(biāo)記尿嘧啶、鳥嘌呤的衍生物SSTr2(生長抑素2型受體基因)和生長抑素類似物上述部分已用于臨床試驗。目前用于基因治療的報告基因和報告探針系統(tǒng)：第39頁/共42頁P(yáng)ET是至今為止唯一可精確用于腦功能及分子解剖學(xué)研究的無創(chuàng)性定位診斷技術(shù)PET及動物PET的各種顯像更是給癲癇藥物的開發(fā)和評價、基因表達(dá)和基因治療等領(lǐng)域帶來新的希望。第40頁/共42頁1HammersA,KoeppMJ,RichardsonMP,etal.GreyandwhitematterflumazenilbindinginneocorticalepilepsywithnormalMRI.APETstudyof44patients.Brain,2003,126(6):1300-13182LenigerT,KananuraC,HufnagelA,etal.AnewCHRNA4mutationwithlowpenetranceinnocturnalfrontallobeepilepsy.Epilepsia,2003,44(7):981-9853KagawaK,ChuganiDC,AsanoE,etal.Epilepsysurgeryoutcomeinchildrenwithtuberoussclerosiscomplexevaluatedwithalpha-[11C]methyl-L-tryptophanpositronemissiontomography(PET).JChild