補體細胞因子

補體細胞因子第1頁/共81頁第五章補體系統(tǒng)第一節(jié)補體概述第2頁/共81頁HistoryJulesBodet(1870-1961),DiscovererofComplement1894Bordet發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清能夠溶解霍亂弧菌，加熱56°C30min阻止其活性；加入新鮮非免疫血清可恢復其活性。第3頁/共81頁PaulEhrlichComplementtheactivityofbloodserumthatcompletestheactionofantibody.Ehrlich在同時獨立發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象，將其命名為補體（Complement）。第4頁/共81頁概述補體（complement）：由30余種廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面蛋白質組成的、具有精密調(diào)控機制的蛋白質反應系統(tǒng)，其活化過程表現(xiàn)為一系列絲氨酸蛋白酶的級聯(lián)酶解反應。

在機體的免疫系統(tǒng)中擔負抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用,并參與免疫病理反應。補體是天然免疫（innateimmunity）的重要組成部分。第5頁/共81頁補體系統(tǒng)的組成補體的固有成分經(jīng)典途徑:C1q、C1r、C1s、C4、C2；MBL途徑：MBL、MASP、C4、C2;旁路途徑:B因子、D因子、P因子；三條途徑的共同末端通路:C3、C5-C9。第6頁/共81頁調(diào)節(jié)蛋白：備解素（P因子）、C1抑制物、I因子、H因子、C4結合蛋白等；促衰變因子（DAF）、膜輔助蛋白（MCP）、同種限制因子（HRF）。補體受體：CR1-CR5、C3aR、C5aR、C4aR等。第7頁/共81頁補體的命名C1~C9B、D、P、H因子C1抑制因子C3a、C3b、C4b2aC1、C3bBb（酶活性）iC3b（滅活）。第8頁/共81頁補體的生物合成及理化性質主要由肝細胞、巨噬細胞等產(chǎn)生血清中含量相對穩(wěn)定，C3最高，D因子最低，感染時大量升高均對熱敏感，56℃30分鐘可滅活多種理化因素如射線、機械振蕩、酒精、膽汁和某些添加劑等均可破壞補體第9頁/共81頁第二節(jié)補體的激活第10頁/共81頁補體系統(tǒng)各成分通常以非活性狀態(tài)存在于血漿中，在活化物作用下，補體發(fā)生復雜的級聯(lián)反應，表現(xiàn)出生物學活性，此為補體激活。第11頁/共81頁激活途徑

經(jīng)典激活途徑（classicalpathway）MBL（mannan-bindinglectin）途徑旁路途徑（alternativepathway）補體活化的共同末端效應（膜攻擊階段）第12頁/共81頁補體反應實際上是一系列酶促反應，其最終結果是在靶細胞膜表面形成MACs，同時產(chǎn)生具有生物學活性的補體小分子片段。第13頁/共81頁一、補體激活的經(jīng)典途徑

激活物及激活條件

免疫復合物是經(jīng)典激活途徑的主要激活物質。

C1僅與IgM的CH3區(qū)或IgG1-3的CH2區(qū)結合才能活化；每一個C1分子必須同時與兩個以上Ig的Fc段結合才能被激活；IgG需2個以上的分子，IgM只需1個。游離或可溶性抗體不能活化經(jīng)典途徑激活補體第14頁/共81頁第15頁/共81頁

Ag-AbC1C1C1識別抗原抗體復合物第16頁/共81頁Ca++C1rC1sC1q

C4C4abClassicalPathway

GenerationofC3-convertase第17頁/共81頁ClassicalPathway

GenerationofC3-convertase

C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2C2baC2aC4b2aisC3convertase第18頁/共81頁ClassicalPathway

GenerationofC5-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2bC2aC3

C3abC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathway第19頁/共81頁第20頁/共81頁MBL(mannan-bindinglectin)途徑參與的成分MBL,MASP-1,MASP-2(MBL-associatedserineprotease-1,2),C2-C9感染的急性期肝細胞合成分泌急性期蛋白MBL，屬血凝集素家族，結構與C1q類似，可結合甘露糖殘基。第21頁/共81頁C1MBL,MASP1,2第22頁/共81頁C4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2aisC3convertase;itwillleadtothegenerationofC5convertaseMASP1MASP2GenerationofC3-convertase-1第23頁/共81頁GenerationofC5-convertaseC4bMg++C4aC2bC2aC3

C3abC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathwayMBLMASP1MASP2第24頁/共81頁MASP2:類似C1s,裂解C4和C2MASP1:直接裂解C3形成旁路途徑C3轉化酶,參與加強旁路途徑正反饋環(huán)路第25頁/共81頁替代途徑（alternativepathway）不經(jīng)C1、C4、C2，由C3、C5-9、B因子、D因子、P因子參與的補體激活過程。C3BDP第26頁/共81頁激活物質細菌內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等。旁路途徑是補體系統(tǒng)重要的放大機制，可以直接識別異物，作為非特異性免疫發(fā)揮效應。不依賴于抗體的形成，在早期抗感染免疫中具有重要意義。第27頁/共81頁C3自發(fā)性活化C3aC3bBThisC3bmoleculehasaveryshorthalflife第28頁/共81頁C3bC3biC3biC3bII自發(fā)產(chǎn)生的C3b很快被降解

第29頁/共81頁BDbC3bC3-activationC3C3ab第30頁/共81頁C3aBDBbC3bC3bC3-activation

theamplificationloopC3bC3abGenerationofC3convertase第31頁/共81頁C3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activation

theamplificationloopC3bC3bnBbC5convertase第32頁/共81頁C3bstabilizationand

C5activationC3bC3bfindsanactivator(protector)membraneC3C3abC5bC5aBDbPThisleadstomembraneattackpathway第33頁/共81頁第34頁/共81頁補體活化的共同末端效應膜攻擊階段第35頁/共81頁Lyticpathway

C5-activationC3b

C2aC4bC5bC5a

第36頁/共81頁Lyticpathway

assemblyofthelyticcomplexC5b

C6C7第37頁/共81頁Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9MAC:membraneattackcomplex第38頁/共81頁第39頁/共81頁第40頁/共81頁

三條途徑的區(qū)別比較項目經(jīng)典途徑 替代途徑MBL途徑激活原

IgM.IgG1,2,3-聚合Ig，MBL、病原體抗原復合物脂多糖等甘露糖殘基參與成分

C1~C9C3，C5~C9，C2~C9BF，PF，DF等參與離子

Ca2+,Mg2+Mg2+C3轉化酶

C4b2aC3bBbC4b2aC5轉化酶

C4b2a3bC3bnBbC4b2a3b作用參與特異性參與非特參與非免疫的效應異免疫特異性免疫第41頁/共81頁第三節(jié)補體活化的調(diào)節(jié)補體的自身衰變的調(diào)控作用補體激活過程中的一些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級聯(lián)反應的重要自限因素。調(diào)節(jié)因子的作用，按其作用特點可分為三類：防止或限制補體在液相中自發(fā)激活的抑制劑抑制或增強補體對底物正常作用的調(diào)節(jié)劑保護機體組織細胞免遭補體破壞作用的抑制劑第42頁/共81頁第四節(jié)補體的生物學功能補體系統(tǒng)的功能可分為兩大方面：補體在細胞表面激活并形成MAC，介導溶細胞效應；補體激活過程中產(chǎn)生不同的蛋白水解片段，從而介導各種生物學效應。第43頁/共81頁補體的功能C5678(9)n細胞毒作用，溶菌、殺菌C3b,C4b調(diào)理吞噬作用免疫黏附炎癥介質作用第44頁/共81頁細胞溶解效應補體系統(tǒng)通過經(jīng)典途徑、旁路途徑或MBL途徑被活化后，可在靶細胞上形成膜攻擊復合物，導致靶細胞的溶解，補體的這一功能在機體的免疫系統(tǒng)中起重要的防御和免疫監(jiān)視作用，可以抵抗病原微生物的感染，消滅病變衰老的細胞。第45頁/共81頁在病毒與相應抗體形成的復合物中加入補體，可明顯增強抗體對病毒的中和作用；在沒有抗體存在時，補體也可對病毒產(chǎn)生溶解滅活作用。第46頁/共81頁細胞毒及溶菌、殺菌作用第47頁/共81頁2.調(diào)理作用又稱促吞噬作用，補體和抗體均具有調(diào)理作用。在吞噬細胞表面有多種補體受體，如CR1，CR2，CR3等，結合了靶細胞或抗原的補體片段（C3b/C4b)可與吞噬細胞表面的補體受體特異結合，促進兩者的接觸，增強吞噬作用和胞內(nèi)氧化作用，最終使機體的抗感染能力增強。第48頁/共81頁

調(diào)理作用（opsonization）第49頁/共81頁3.免疫黏附作用細菌或免疫復合物激活補體、結合C3b/C4b后，若與表面具有相應補體受體（CRI）的RBC和血小板結合，則可形成較大的聚合物，通過血液循環(huán)到達肝臟和脾臟，被巨噬細胞吞噬。第50頁/共81頁免疫黏附第51頁/共81頁4.炎癥介質作用C3a，C5a，具有過敏毒素作用，可使表面具有相應受體的肥大細胞和嗜堿性粒細胞等脫顆粒，釋放組胺等血管活性物質，引起血管擴張、通透性增強、平滑肌收縮和支器官痙攣等的作用。第52頁/共81頁C5a對中性粒細胞具有趨化作用，吸引具有相應受體的中性粒細胞和單核吞噬細胞向補體激活的炎癥區(qū)域游走和聚集，增強炎癥反應。第53頁/共81頁細胞因子白細胞分化抗原和黏附分子&第二部分第54頁/共81頁主要內(nèi)容細胞因子概述細胞因子的共同生物學特征

細胞因子第55頁/共81頁概念細胞因子（cytokine,CK）是由多種細胞，特別是活化的免疫細胞分泌的、可調(diào)節(jié)細胞發(fā)育、遷徙和功能的可溶性小分子蛋白質。它們不僅參與機體免疫系統(tǒng)的發(fā)生、免疫功能的調(diào)節(jié)和平衡；而且參與炎癥反應、創(chuàng)傷愈合、造血、血管生成及其他生物效應功能。第56頁/共81頁第一節(jié)細胞因子概述細胞因子的來源和分布免疫細胞非免疫細胞某些腫瘤細胞第57頁/共81頁產(chǎn)生特點一種細胞可產(chǎn)生多種不同的細胞因子：如單核巨噬細胞可以產(chǎn)生IL-1、6、8、10、TNFGM-CSFIFN-γ及TGF-β等；多種細胞在不同條件下亦可分泌同一種細胞因子：如IL-l主要由單核-巨噬細胞產(chǎn)生，B細胞、NK細胞、成纖維細胞分泌IL-l。應激性和瞬時性。第58頁/共81頁理化特征一般分子量為6～60KD小分子多肽或糖蛋白。多以單體形式存在，少數(shù)為二聚體（如IL-12）或三聚體（如TNF）。一些細胞因子去糖基化后失去生物活性，如 EPO等。但某些細胞因子去糖基化后生物活 性不受響，如IL-2等。第59頁/共81頁分類和命名按其來源可分為淋巴因子（lymphokine）單核因子(monokine)第60頁/共81頁按其主要生物學功能分類白細胞介素（interleukin,IL)干擾素（interferon,IFN）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）生長因子（growthfactor,GF）趨化因子（chemokine）第61頁/共81頁第二節(jié)細胞因子的生物學作用細胞因子作用的共同特點多樣性：一種細胞因子可以作用于多種細胞。高效性：細胞因子與其受體以高親和力結合，微量即可發(fā)揮作用。局部性：主要是自分泌和旁分泌，少數(shù)是內(nèi)分泌的分式作用。短暫性：短時間內(nèi)合成和分泌。第62頁/共81頁復雜性重疊性：不同的細胞因子可作用于同一種細胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學效應。雙向性：同一種細胞因子可能在不同的微環(huán)境下顯示相反的生物學效應。網(wǎng)絡性:各種細胞因子相互影響。第63頁/共81頁作用方式：自分泌，旁分泌，內(nèi)分泌Autocrine

(自分泌）TcellIL-2IL-2R第64頁/共81頁Paracrine(旁分泌）TcellIL-12IL-12R第65頁/共81頁Endocrine(內(nèi)分泌）:IL-1,IL-6,TNFa第66頁/共81頁與受體結合而發(fā)揮作用MfCD4NKIL-12RIL-12IL-12R第67頁/共81頁多向性、重疊性第68頁/共81頁協(xié)同性、拮抗性第69頁/共81頁細胞因子的生物學作用參與免疫細胞的分化和發(fā)育參與免疫應答和免疫調(diào)節(jié)參與固有免疫和炎癥反應其他：刺激造血、促進血管生成、致疼等效應。第70頁/共81頁白細胞分化抗原和黏附分子第71頁/共81頁第一節(jié)人白細胞分化抗原免疫細胞間相互識別及傳遞信息的物質基礎是表達于細胞膜表面的功能分子，即細胞表面標志（surfacemarker），包括多種抗原、表面受體和其他分子。第72頁/共81頁白細胞分化抗原(leukocytediffe