藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用-教材第4版

第十章

藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用主講教師臨床藥學(xué)教研室

許多臨床常用的藥物會(huì)對(duì)造血系統(tǒng)產(chǎn)生可逆或不可逆的損傷，藥物引起的造血系統(tǒng)疾病約占藥物不良反應(yīng)的10%，其中有些病情嚴(yán)重，死亡率高達(dá)32.5%。藥源性血液病預(yù)期性反應(yīng)（劑量相關(guān)）非預(yù)期性反應(yīng)（敏感個(gè)體）各種給藥途徑均可誘發(fā)造血系統(tǒng)疾病。目錄1，血液系統(tǒng)的組成和生理功能2，藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用類(lèi)型與機(jī)制3，藥物血液毒性的檢測(cè)和研究方法血液系統(tǒng)血液細(xì)胞成分液體成分造血組織及器官骨髓脾淋巴結(jié)、淋巴單核-吞噬細(xì)胞組織血液的主要成分血漿55％血細(xì)胞45％

循環(huán)血平均生存期

120天主要功能運(yùn)輸O2、CO2參與代謝血漿Plasma90%水份

10％溶質(zhì)蛋白質(zhì)清蛋白纖維蛋白原球蛋白電解質(zhì)代謝終產(chǎn)物營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)其它維持血漿膠體滲透壓對(duì)抗侵入的微生物所必需的血漿凝固所必需的蛋白質(zhì)

鈉、鉀葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)尿素、尿酸、肌酐血液系統(tǒng)的主要功能：1）運(yùn)輸功能（O2、激素、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、CO2等）2）緩沖功能（調(diào)節(jié)pH值，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)）3）參與生理性止血功能4）參與體溫調(diào)節(jié)（血液中的水比熱較大）5）免疫防御功能正常血液系統(tǒng)具有旺盛的增殖和再生能力，以維持其功能健康成年人各種血細(xì)胞生成速度：100萬(wàn)~300萬(wàn)/s血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的壽命紅細(xì)胞：120天粒細(xì)胞、血小板：≤10天淋巴細(xì)胞：幾小時(shí)~幾年造血器官出生后，主要的造血器官：紅骨髓、脾、淋巴結(jié)各種血細(xì)胞的祖先是多能造血干細(xì)胞，位于紅骨髓，在不同的微環(huán)境下，發(fā)育為各系血細(xì)胞。骨髓的組織結(jié)構(gòu)(1)造血干細(xì)胞（HematopoieticStemCellsHSC）*高度自我更新能力（Selfrenewal）*多向分化潛能(2)定向祖細(xì)胞(Comittedprogenitors)*自我更新能力大為降低。*對(duì)造血生長(zhǎng)因子（HGF）具有較高的敏感性(3)前體細(xì)胞(precursors)階段*幼稚細(xì)胞→終末細(xì)胞血細(xì)胞的生成骨髓造血的調(diào)節(jié)血細(xì)胞的產(chǎn)生過(guò)程需要一系列造血生長(zhǎng)因子（HGF）的參與及調(diào)控，分為集落刺激因子（CSF）和白細(xì)胞介素（IL）兩大類(lèi)，不同的HGF作用于造血系統(tǒng)的不同細(xì)胞。

主要有：

粒細(xì)胞集落刺激團(tuán)子(G-CSF)

、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)

、單核-粒細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、紅細(xì)胞生成素(EPO)

、血小板生成素(TPO)、干細(xì)胞因子（SCF）、白介素-3（IL-3）

造血微環(huán)境造血微環(huán)境

(hemopoietic

microenviroment)

指造血干細(xì)胞定居、存活、增殖、分化和成熟的場(chǎng)所，包括造血器官中的基質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)和各種造血因子，以及進(jìn)入造血器官的神經(jīng)和血管，在血細(xì)胞形成過(guò)程中起調(diào)控、誘導(dǎo)和支持作用。除上述調(diào)節(jié)因子外，造血過(guò)程的調(diào)節(jié)還與骨髓內(nèi)的造血微環(huán)境有關(guān)。骨髓內(nèi)微環(huán)境由血管、血竇、網(wǎng)狀細(xì)胞、網(wǎng)狀纖維基質(zhì)及神經(jīng)等構(gòu)成，其間雜以造血細(xì)胞，即造血島。骨髓血流與造血的關(guān)系十分密切，各種造血物質(zhì)及其刺激物只有通過(guò)血流才能進(jìn)入骨髓，造血物質(zhì)得到營(yíng)養(yǎng)成分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化時(shí)，血流減少。骨髓造血的調(diào)節(jié)因子干細(xì)胞粒紅巨核巨噬系淋巴系BT嗜堿系嗜酸系巨噬系粒系粒單系巨核系紅系血細(xì)胞生成模式圖淋巴細(xì)胞庫(kù)多能干細(xì)胞庫(kù)原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板（100×109/L~300×109/L）紅細(xì)胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）網(wǎng)織紅細(xì)胞白細(xì)胞（5.0×109/L~10.0×109/L）從骨髓中釋放血液形成（1）白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

（4.3×109/L）

嗜酸性粒細(xì)胞（0.2×109/L）

嗜堿性粒細(xì)胞（0.07×109/L）

單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（肝、脾、骨髓）淋巴細(xì)胞T細(xì)胞（胸腺，細(xì)胞免疫）B細(xì)胞（骨髓，體液免疫）血液形成（2）血液毒性（hematotoxicity)1.概念藥物對(duì)血液的形成和功能的影響2.內(nèi)容

對(duì)紅細(xì)胞的毒性作用骨髓抑制

對(duì)白細(xì)胞的毒性作用對(duì)血小板的毒性作用藥物對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類(lèi)型：1）抑制血紅蛋白與氧的結(jié)合造成機(jī)體缺氧2）破壞紅細(xì)胞使得外周血紅細(xì)胞減少造成貧血紅細(xì)胞毒性作用高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血巨幼細(xì)胞貧血和鐵粒幼細(xì)胞貧血低氧血癥高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白的形成

MetHb喪失結(jié)合氧的能力

Hb（Fe2+）MetHb

（Fe3+）

概念

血紅蛋白中的Fe2+對(duì)化學(xué)氧化極為敏感，可被氧化失去一個(gè)電子變?yōu)镕e3+，色素呈綠棕色或黑色，失去攜氧功能，當(dāng)血液中高鐵血紅蛋白（MetHb）超過(guò)血紅蛋白（Hb）總量的1%時(shí)，稱(chēng)為高鐵血紅蛋白血癥。病因：常見(jiàn)于伯氨喹磺胺類(lèi)亞硝酸鹽苯丙砜

非那西丁

氨苯砜

亞甲藍(lán)苯胺等中毒高鐵血紅蛋白≥30g/L

發(fā)紺腸源性發(fā)紺：大量進(jìn)食含有亞硝酸鹽的變質(zhì)蔬菜，引起的高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺。高鐵血紅蛋白血癥紅細(xì)胞在MetHb形成的不利情況下，具有使其還原的能力，這種能力可通過(guò)下述三種途徑實(shí)現(xiàn)：(1)自發(fā)的NADH依賴(lài)—MetHb還原酶系統(tǒng);(2)處于休眠狀態(tài)的低活性NADPH依賴(lài)—MetHb還原酶系統(tǒng);(3)其它非酶路徑的MetHb還原反應(yīng)。需要外源性物質(zhì)(如亞甲藍(lán)、高壓氧)激活還原型谷胱甘肽（GSH）、抗壞血酸、半胱氨酸等6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸鹽GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽還原酶NADPNADPH磷酸己糖通路此通路是紅細(xì)胞獲得NADPH的唯一途徑保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷NADPHNADP+H+MetHb-Fe3+Hb-Fe2+MetHb還原酶亞甲藍(lán)白亞甲藍(lán)亞甲藍(lán)激活NADPH依賴(lài)—MetHb還原酶系統(tǒng)保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷1．免疫性溶血性貧血某些藥物如甲基多巴、青霉素、奎尼丁、頭孢菌素等，通過(guò)由IgG、IgM抗體介導(dǎo)的與紅細(xì)胞表面的抗原相互作用造成紅細(xì)胞損傷而發(fā)生溶血，多數(shù)與藥物劑量和療程無(wú)直接相關(guān)。II型超敏反應(yīng)溶血性貧血2．氧化性溶血性貧血：

正常情況下機(jī)體保護(hù)紅細(xì)胞免受氧化損傷的機(jī)制：NADH-高鐵血紅蛋白還原酶、谷胱甘肽通路、超氧化物歧化酶等；藥物誘發(fā)紅細(xì)胞氧化損傷，嚴(yán)重程度取決于藥物劑量；硫化血紅蛋白，海因茨體；溶血性貧血2．氧化性溶血性貧血：

引發(fā)氧化溶血的三種情況：能引起高鐵血紅蛋白血癥的氧化藥物，如非那西丁、磺胺類(lèi)、氨苯砜；體內(nèi)存在異常血紅蛋白，HbM，HbH；遺傳性G-6-PD缺乏者，伯氨喹、奎寧、磺胺類(lèi)、亞甲藍(lán)等，最為多見(jiàn)；溶血性貧血巨幼細(xì)胞貧血和鐵粒幼細(xì)胞貧血

藥源性巨幼細(xì)胞貧血由干擾葉酸或維生素B12吸收和利用的藥物以及抗代謝藥引起。低氧血癥

碳氧血紅蛋白的形成

一氧化碳經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體后，與Hb結(jié)合成碳氧血紅蛋白，CO與Hb的親和力要比O2與Hb的親和力大200~250倍；碳氧血紅蛋白一旦形成不易解離，而且在碳氧血紅蛋白存在時(shí)，能阻礙氧合血紅蛋白的解離，加深組織缺氧，引起低氧血癥。

氰化物和硫化物中毒

機(jī)制：氰化物和硫化物通過(guò)抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細(xì)胞的呼吸鏈和進(jìn)行有氧代謝能量的產(chǎn)生。

中毒時(shí)，直接影響神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，造成系統(tǒng)的氧中毒，目前尚無(wú)很好的解決方法。

搶救方法：靜脈注射硫代硫酸鈉，吸氧骨髓抑制對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、DNA合成和有絲分裂有不良作用的藥物容易影響造血細(xì)胞，導(dǎo)致血細(xì)胞數(shù)量及功能的改變。血小板減少癥、粒細(xì)胞減少癥、全血細(xì)胞減少癥。CompanyLogo藥物對(duì)骨髓造血功能最嚴(yán)重的損傷骨髓造血功能衰竭綜合癥（獲得性）紅骨髓顯著減少，骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少出血、貧血、感染再生障礙性貧血發(fā)病率：不到百萬(wàn)分之五，病死率達(dá)50%，中位生存期為3個(gè)月再生障礙性貧血是藥物對(duì)骨髓造血機(jī)能最嚴(yán)重的損傷。很多化學(xué)物包括藥物可引起骨髓細(xì)胞的這種損傷，比如苯、三硝基甲苯、有機(jī)砷、抗腫瘤藥(氮芥等烷化劑、抗代謝藥)、抗生素(氯霉素等)、抗甲狀腺藥(他巴唑)、解熱鎮(zhèn)痛藥（保泰松，羥基保泰松等)、抗癲癇藥（苯妥英鈉，乙琥胺）以及肼苯噠嗪、氯磺丙脲等。另外，電離輻射如x線、放射性同位素等，在達(dá)到一定劑量時(shí)，也能抑制骨髓的造血功能，導(dǎo)致血細(xì)胞減少。再生障礙性貧血與藥物劑量有關(guān)，只要接受了足夠的劑量，任何人都能發(fā)生再生障礙性貧血，如抗腫瘤藥阿糖胞苷、甲氨蝶呤，等；抗生素（氯霉素）,磺胺藥,保泰松，氨基比林等引起再障與劑量關(guān)系不大，而和個(gè)人的敏感性有關(guān)。后者的后果往往較為嚴(yán)重。

再生障礙性貧血藥物對(duì)白細(xì)胞的毒性作用

粒細(xì)胞減少癥藥源性白血病

較常見(jiàn)，40%；

中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞毒性藥物可能引發(fā)：感染；

有絲分裂抑制劑，長(zhǎng)期、大劑量用藥；

白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3.0×109/L，稱(chēng)為粒細(xì)胞減少癥；白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.0×109/L，或外周血中性粒細(xì)胞低于0.5×109/L，稱(chēng)為粒細(xì)胞缺乏癥。粒細(xì)胞減少癥常見(jiàn)引發(fā)藥物：直接抑制骨髓造血細(xì)胞呈非選擇性，長(zhǎng)期、大劑量用藥，影響細(xì)胞代謝，也可損傷骨髓微環(huán)境，如腫瘤化療藥等；特異質(zhì)反應(yīng)劑量不相關(guān)，氯霉素、磺胺類(lèi)；免疫機(jī)制藥物作為半抗原產(chǎn)生白細(xì)胞抗體使中性粒細(xì)胞或祖粒細(xì)胞的破壞增加，如普魯卡因胺，奎尼丁等。

糖皮質(zhì)激素、乙醇粒細(xì)胞減少癥藥源性白血病

從用藥到發(fā)病潛伏期1~20年不等，與原發(fā)性不同是發(fā)病前有一段較長(zhǎng)時(shí)間的貧血、白細(xì)胞減少或骨髓增生異常綜合征的血液學(xué)改變。AML、MDS一般40歲以上發(fā)病，病情發(fā)展迅速，治療效果差，且預(yù)后不良，中位生存期僅3個(gè)月，完全緩解率2-16%（原發(fā)70%）。

引起藥源性白血病的藥物：

1.抗腫瘤藥（烷化劑、抗癌抗生素、抗代謝藥、抗有絲分裂藥、依托泊苷、替尼泊苷）

2.治療銀屑病藥（乙雙嗎啉、白消安等）

3.抗菌藥物（氯霉素、磺胺類(lèi)等）

4.解熱鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林、保泰松、吲哚美辛等）藥物對(duì)血小板的毒性作用血小板減少癥

血小板功能障礙

引起血小板減少癥的藥物：

腫瘤化療藥（阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺等），青霉素類(lèi)，奎尼丁，阿昔單抗，肝素，抗血小板藥（氯吡格雷），可卡因，絲裂霉素，環(huán)孢素等。

血象檢查一般檢查血細(xì)胞的量與質(zhì)，血紅蛋白含量，對(duì)于可能有氧化作用的物質(zhì)，還應(yīng)當(dāng)觀察MetHb和海因茨小體的形成。骨髓檢查

細(xì)胞學(xué)涂片檢查各類(lèi)骨髓細(xì)胞質(zhì)和量的變化。放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)藥物對(duì)血液系統(tǒng)毒性的檢測(cè)方法一般檢查，包括：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC），血紅蛋白測(cè)定（Hb），白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)（DC），嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)（EOS）等。凝血功能檢查，包括：血小板計(jì)數(shù)（PLT），出血時(shí)間測(cè)定（BT），凝血時(shí)間測(cè)定（CT）等。血象檢查骨髓穿刺后做細(xì)胞學(xué)檢查：協(xié)助診斷貧血的原因；鑒別血象類(lèi)似的血液系統(tǒng)疾??；

確診白血病及其類(lèi)型

診斷部分惡性腫瘤

多部位穿刺骨髓活檢骨髓檢查過(guò)程：將純化的變應(yīng)原與固相載體結(jié)合，