《ckdmbd規(guī)范治療》課件

慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常1可整理ppt慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常CKD-MBD概念及由來CKD-MBD生物化學(xué)改變CKD-MBD腎性骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的治療2可整理pptCKD-MBD概念以往用語：“腎性骨病”和“腎性骨營養(yǎng)不良”，未能很好地包含鈣、磷代謝紊亂的內(nèi)容。2005年在國際腎臟病一體化治療協(xié)調(diào)委員會(huì)（K/DIGO）召開的礦物質(zhì)代謝及其骨病的會(huì)議上提出統(tǒng)一用語為“慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異?！保–hronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。3可整理pptK/DOQI&KDIGO透析病人生存質(zhì)量指導(dǎo)（Kidney/Dialysiadiseaseoutcomequalityinitiative,K/DOQI)美國腎臟基金會(huì)（NKF)全球改善腎臟病的預(yù)后（Kidneydisease:improvingglobaloutcome,KDIGO)

是一個(gè)全球性的非營利性的基金會(huì)，致力于改善世界各地的腎臟疾病患者的護(hù)理和成果。成立于2003年，作為一個(gè)獨(dú)立注冊的非營利基金會(huì)由國際板塊創(chuàng)建，是由NKF管理，通過世界各地促進(jìn)協(xié)調(diào)，合作和一體化的措施，制定和實(shí)施臨床實(shí)踐指南，來改善腎臟疾病的患者的治療和預(yù)后

4可整理ppt

腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類2006年KDIGO權(quán)威論述2003年KDIGO成立2005年9月于西班牙馬德里市召開了“腎性骨營養(yǎng)不良定義、評估和分類研討會(huì)”

任務(wù)：

1、制定腎性骨病臨床實(shí)用的定義及分類

2、制定腎性骨營養(yǎng)不良統(tǒng)一的組織學(xué)評估方法和分類

3、對能幫助判斷礦物質(zhì)及骨代謝紊亂的血清標(biāo)志物及影像學(xué)檢查進(jìn)行評價(jià)

MoeS,etal.KidneyInt,2006,69,1945-1953

5可整理ppt腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類2006年KDIGO權(quán)威論述會(huì)議推薦：

1、“腎性骨營養(yǎng)不良”（renalsteodystrophy）是經(jīng)骨組織形態(tài)學(xué)檢查，在測定骨轉(zhuǎn)換（T）、骨礦化（M）及骨容量（V）指標(biāo)基礎(chǔ)上，對慢性腎臟病骨病變進(jìn)行的病理診斷6可整理ppt腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類2006年KDIGO權(quán)威論述2.“慢性腎臟病-礦物質(zhì)及骨異?！保╟hronickidneydisease-mineralandbone

disorder,CKD-MBD)7可整理pptCKD-MBD的定義：由腎功能下降引起的礦物質(zhì)和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變。可有：1.生化改變：鈣、磷、PTH和VitD代謝異常。2.腎性骨病：骨的轉(zhuǎn)換、礦化、容量、線性生長或強(qiáng)度的異常。3.異位鈣化：血管或其他軟組織的鈣化。MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.8可整理ppt慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝紊亂CKD-MBD概念及由來CKD-MBD生物化學(xué)改變磷鈣維生素D甲狀旁腺激素CKD-MBD腎性骨營養(yǎng)不良CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的治療9可整理pptCKD-MBD生物化學(xué)改變之一

磷代謝10可整理ppt正常磷代謝正常成人體內(nèi)磷儲(chǔ)備為400-800g85%在骨骼中以羥磷灰石的形式存在14%在細(xì)胞內(nèi)存在1%存在于細(xì)胞外血磷正常值范圍，2.5~4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)。嬰兒磷水平最高，年齡增長血磷水平逐漸下降，至成年后穩(wěn)定。血液中磷200mg左右11可整理ppt正常磷代謝血清中測得磷的高低只是機(jī)體磷儲(chǔ)存當(dāng)中一小部分的反映，不能完全代表全身磷儲(chǔ)備的狀態(tài)。磷和磷酸鹽通?？梢曰ブ?，但是通常磷包含了兩種血清無機(jī)離子的形式，HPO42-和H2PO4-.磷參與許多重要的生理活動(dòng)，包括骨骼形成、礦物質(zhì)代謝細(xì)胞膜磷脂構(gòu)成線粒體代謝的能量傳遞（ATP)12可整理ppt磷的攝入磷幾乎存在于所有食物中。以美國飲食為例，平均每日飲食中含有磷酸鹽1000~1400mg食物當(dāng)中只有60%~70%的磷被吸收，每日800mg左右，即每周約有5000mg的磷進(jìn)入到細(xì)胞外液中。13可整理ppt磷的排泄幾乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由糞便排出。絕大多數(shù)無機(jī)磷能夠自由被腎小球?yàn)V過，約70~80%會(huì)被近曲小管重吸收，這里是腎臟磷排泄的最基本的調(diào)節(jié)點(diǎn)，其余20~30%在遠(yuǎn)曲小管重吸收。當(dāng)腎臟排磷減少時(shí)糞便排磷就會(huì)增加。14可整理ppt慢性腎臟病磷代謝異常當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降至50~60ml/min/1.73m2時(shí)，腎臟對磷的清除功能開始下降。盡管磷水平在CKD3~4期（GFR30~60至15~30ml/min/1.73m2）的患者中可維持在正常范圍內(nèi)，血清磷水平也在不斷攀升當(dāng)GFR在50和30ml/min/1.73m2之間維持血磷水平正常（盡管可能在上升過程中）是以持續(xù)增高的PTH水平為代價(jià)的。15可整理ppt慢性腎臟病磷代謝異常隨著CKD的進(jìn)展，機(jī)體會(huì)達(dá)到一個(gè)新的穩(wěn)態(tài)，即血磷水平和PTH水平輕度增高的狀態(tài)。當(dāng)GFR下降至25~30ml/min/1.73m2，大多數(shù)患者可出現(xiàn)單純性高磷血癥。16可整理ppt磷與PTH腎功能減退后通過PTH水平的上升來保持磷水平的正常，這是繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)發(fā)生的主要機(jī)制。Slatopolsky等人通過腎切除狗的CKD模型當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的：接受正常磷水平飲食的動(dòng)物，磷排泄分?jǐn)?shù)輕度增加，而PTH水平增加20倍接受低磷飲食的動(dòng)物，磷排泄分?jǐn)?shù)沒有增加，PTH水平亦沒有增加。17可整理ppt腎臟磷排泄的調(diào)節(jié)腎臟磷排泄受到血磷變化的敏感調(diào)節(jié)，既往認(rèn)為PTH、VitD是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的主要激素，但是近年來對某些先天或后天低磷血癥的罕見疾病的研究發(fā)現(xiàn)存在著PTH、VitD以外的調(diào)節(jié)血磷的物質(zhì)，統(tǒng)稱Phosphatonin(磷調(diào)素)

分泌型曲連蛋白4(sFRP-4)

細(xì)胞外基質(zhì)磷糖蛋白(MEPE)

成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)

18可整理ppt成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)成纖維細(xì)胞生長因子家族的一員，分子量32,000db，主要產(chǎn)生于腎組織、骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞FGF-23促進(jìn)腎臟對磷的排泄通過①直接作用于近曲小管，較少磷的重吸收；②間接作用是抑制1-a羥化酶，減少VitD3的合成，減少磷的重吸收。在慢性腎功能不全患者出現(xiàn)FGF-23的升高，往往伴隨著磷和PTH水平的升高19可整理ppt高磷血癥及其調(diào)節(jié)血磷升高1α羥化酶活性PTHFGF-231,25(OH)2D升高1,25(OH)2D下降腎臟磷排泄刺激抑制20可整理pptCRF高血磷的危害高血磷可刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生，PTH基因表達(dá)，促PTH分泌增加高血磷抑制腎臟1-a羥化酶活性，拮抗1，25（OH）2D3對PTH的抑制作用高血磷可使鈣磷乘積增高，軟組織鈣化危險(xiǎn)增加21可整理pptCKD-MBD生物化學(xué)改變之二

鈣代謝22可整理ppt正常鈣代謝成年人體內(nèi)鈣主要存在于骨骼（99%）、軟組織（0.6%）及細(xì)胞外液中（0.1%）血鈣濃度為2.25~2.75mmol/L，范圍很窄正常人血清鈣包括結(jié)合鈣，蛋白結(jié)合鈣，占40~45%

離子鈣，占40-50%，生理學(xué)活性部分，正常人離子鈣濃度1.25~1.5mmol/L

絡(luò)合鈣，如碳酸鈣、磷酸鈣、枸櫞酸鈣等，占5~10%23可整理ppt慢性腎臟病鈣代謝異常與磷相似，在整個(gè)CKD過程至GFR降到30ml/min/1.73m2時(shí)，血鈣水平一般維持在正常水平，但是代價(jià)是甲狀旁腺亢進(jìn)。在CKD晚期，骨化三醇水平不足以維持腸道對鈣的吸收，即鈣吸收減少。此時(shí)，多數(shù)CKD3-4期的患者，腎小管會(huì)最大程度重吸收鈣，尿鈣排出量很低。24可整理ppt慢性腎臟病鈣代謝異常正常人每日鈣攝入量2500mg透析患者鈣代謝攝入飲食鈣500mg/日+含鈣磷結(jié)合劑1500mg/日=2000mg

約18-20%的鈣由腸道吸收，吸收的鈣量為400mg/日。透析血透4小時(shí)2.5mEq/L鈣濃度透析液透析會(huì)吸收50mg。腹透2.5mEq/L鈣濃度腹透液會(huì)有輕度鈣丟失。因此透析患者每日吸收鈣量為350-450mg。排出糞便和汗液每日排出鈣量為150-250mg

有殘余尿，每日50-100mg

透析患者會(huì)出現(xiàn)正鈣平衡（350-450mg入，220-350mg出）在應(yīng)用大多數(shù)形式的維生素D的患者，腸道吸收鈣量會(huì)增加，所以總鈣攝取量也會(huì)增加。25可整理pptCKD-MBD生物化學(xué)改變之三

維生素D26可整理ppt腎臟病與維生素D代謝概念前體及活性維生素D來源皮膚食物VitD1-a羥化酶

1,25(OH)2D,1-a羥化酶主要由腎臟近曲小管產(chǎn)生，因此慢性腎臟病患者必然出現(xiàn)1-a羥化酶的缺乏，進(jìn)入導(dǎo)致活性維生素D的缺乏27可整理pptMartinezI,SarachoR,etal.NDT1996,11Suppl3:22-28CKD病程與活性維生素D的關(guān)系28可整理ppt1,25(OH)2D3的變化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage37.4millionStage25.7millionStage4300,000CKDStage15.6million2570targettargetMartinezetal.NDT

1996;11:22-28.N=15029可整理pptCKD-MBD生物化學(xué)改變之四

甲狀旁腺素30可整理ppt甲狀旁腺素（PTH）甲狀旁腺素（parathyroidgland，PTH）是含有84個(gè)氨基酸殘基的直鏈多肽，分子量為9500，其生物活性取決于氨基端的第1-27位氨基酸殘基。

正常人血漿PTH的濃度為10-50ng/L，半衰期為20-30min。PTH主要在肝內(nèi)水解滅活，其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出體外。31可整理ppt甲狀旁腺激素生理學(xué)PTH是體內(nèi)維持血鈣穩(wěn)態(tài)的主要激素，總的效應(yīng)是升高血鈣和降低血磷水平。摘除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的甲狀旁腺后，血鈣濃度逐漸降低，而血磷含量則逐漸升高，直至動(dòng)物死亡。在人類，如在甲狀腺手術(shù)中不慎誤將甲狀旁腺摘除，可引起嚴(yán)重的低血鈣，神經(jīng)和肌肉的興奮性異常增高，可發(fā)生手足搐搦，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸肌痙攣而造成窒息。PTH維持鈣的穩(wěn)態(tài)的機(jī)制包括：1）增加骨骼中礦物質(zhì)溶解，釋放鈣和磷；2）增加腎臟對鈣的重吸收和磷的排泄；3）增加腎臟1α羥化酶的活性；4）通過對合成骨化三醇的正性作用間接增加胃腸道對鈣和磷的吸收。32可整理ppt甲狀旁腺激素生理學(xué)PTH的分泌受到低鈣血癥、高磷血癥和骨化三醇缺乏的刺激。細(xì)胞外離子鈣濃度是最重要的影響因素上述三種因素在CKD患者都存在，但早期出現(xiàn)的高磷血癥是導(dǎo)致PTH升高的首要因素33可整理pptCKD患者PTH的變化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage37.4millionStage25.7millionStage4300,000CKDStage15.6million2570targettargetMartinezetal.NDT

1996;11:22-28.N=15034可整理pptCKD鈣磷代謝紊亂及甲旁亢——從CKD第3期即需監(jiān)測iPTH及血清鈣、磷變化

K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinCKD，200235可整理ppt隨著CKD的進(jìn)展PTH、鈣和磷的變化MartinezI,etal.AmJKidneyDis.1997;29:496-502.*P<0.05,comparedto

CrCl>100andCrCl50-59,N=1570255075100125150175200100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mPTH,pg/mL23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mmg/dLIonizedCalciumPTH***Phosphorus36可整理ppt血清磷水平與全因及心血管死亡率

fromDOPPSⅢAmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.37可整理pptVitaminD

水平與血透病人的早期死亡率*P<0.05forcomparisonofindividualvitaminDlevel—vitaminDtreatmentgroupswithcorrespondingreferentgroups.WolfMetal.KidneyInternational.Advanceonlinepublication,August8,2007.1086420Oddsratioof

all-causemortality25-hydroxyvitaminD(ng/mL)<1010-30>301086420Oddsratioof

CVmortality25-hydroxyvitaminD(ng/mL)<1010-30>301086420Oddsratioof

all-causemortality1,25-dihydroxyvitaminD(pg/mL)<56-13>131086420Oddsratioof

CVmortality1,25-dihydroxyvitaminD(pg/mL)<56-13>13***RRR******

接受vitaminD治療未接受vitaminD治療38可整理ppt生物化學(xué)異常結(jié)果的復(fù)合表現(xiàn)臨床上，CKD-MBD各生化參數(shù)的關(guān)系非常復(fù)雜，死亡率相對危險(xiǎn)性最大的屬于鈣磷水平都增高而全段PTH水平減低的情況。相反，相對危險(xiǎn)性最低的情況是鈣磷水平正常而全段PTH升高。總的來說，生化指標(biāo)互相影響，互相關(guān)聯(lián)對死亡率的影響最大。因此，對某個(gè)患者綜合評估其異常生化結(jié)果是非常重要的，可遺憾的是，制定一個(gè)簡單的定式和法則卻不容易。39可整理pptCKD-MBD生物化學(xué)指標(biāo)檢測時(shí)機(jī)40可整理pptDOQIKDIGOK/DOQIDialysisAnemiaAccessNutrition(00)Dialysis(’01)*Anemia(’01)*Access(‘01)*CKDclass.(’02)Bone/Mineral(’03)Lipids(’03)Htn(’04)CV(’05)Diabetes(’07)HepC(’08)Bone/Mineral(’09)19972005*updates/professionals/kdoqi1999/welcome.htm41可整理pptCKD鈣磷代謝紊亂及甲旁亢——從CKD第3期即需監(jiān)測iPTH及血清鈣、磷變化

K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinCKD，200242可整理ppt血清鈣磷—檢測時(shí)機(jī)

GFR降在60ml/min水平，血磷才明顯升高GFR降在30ml/min水平，血鈣才呈現(xiàn)異常43可整理pptKDIGO-2009

3.1章:CKD-MBD的診斷:生化異常3.1.1．我們推薦CKD3期開始監(jiān)測血清鈣、磷、PTH和堿性磷酸酶活性水平（1C）。3.1.2.對于CKD3期-5D患者血清鈣、磷和PTH的監(jiān)測頻率，可以根據(jù)其檢測的異常及嚴(yán)重性以及CKD進(jìn)展的速度來決定（未分級）。44可整理pptKDIGO-2009

3.1章:CKD-MBD的診斷:生化異常3.1.3.在CKD3期－5D的患者，我們建議檢測25羥維生素D(骨化二醇)水平，并根據(jù)基線水平和治療干預(yù)情況進(jìn)行重復(fù)檢測（2C）。我們建議采用對一般人群建議的方法糾正維生素D的缺乏和不足（2C）。3.1.5.在CKD3期－5D的患者，我們建議對個(gè)體的血清鈣和磷的水平共同評估，來指導(dǎo)臨床治療，而不以鈣磷乘積(CaXP)這個(gè)數(shù)學(xué)計(jì)算的結(jié)果指導(dǎo)臨床(2D)。45可整理ppt血清25羥VD3—目標(biāo)值血清25羥VD3不應(yīng)<30ng/ml（80nmol/L），低于此值即應(yīng)開始活性VitD替代治療46可整理ppt甲狀旁腺素—目標(biāo)值范圍血清iPTH的目標(biāo)值如下：第3期35~70pg/ml

第4期70~110pg/ml

第5期150~300pg/ml當(dāng)血清iPTH達(dá)到下列值時(shí)，即開始VitD治療。47可整理ppt甲狀旁腺素—檢測意義PTH水平與腎性骨病狀態(tài)十分相關(guān)PTH水平極高預(yù)示高轉(zhuǎn)換骨?。ㄍ肝霾∪薖TH>450pg/ml）PTH水平中度升高預(yù)示正常轉(zhuǎn)換骨病PTH低于目標(biāo)值預(yù)示低轉(zhuǎn)換骨病（透析病人PTH<65pg/ml）48可整理ppt慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常CKD-MBD概念及由來CKD-MBD生物化學(xué)改變CKD-MBD腎性骨營養(yǎng)不良CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的治療49可整理ppt腎性骨營養(yǎng)不良的定義、評估和分類2006年KDIGO權(quán)威論述會(huì)議推薦：

1、“腎性骨營養(yǎng)不良”（renalsteodystrophy）是經(jīng)骨組織形態(tài)學(xué)檢查，在測定骨轉(zhuǎn)換（T）、骨礦化（M）及骨容量（V）指標(biāo)基礎(chǔ)上，對慢性腎臟病骨病變進(jìn)行的病理診斷50可整理pptClassificationofROD

TMVTurnoverHighNormalLowMineralizationNormalAbnormalVolumeHighNormalLowSlidecourtesyofSusanOtt51可整理ppt腎性骨營養(yǎng)不良的分類分類原則

疾病名稱病理生理分類高轉(zhuǎn)換骨病低轉(zhuǎn)換骨病病理解剖分類纖維性骨炎無動(dòng)力骨病軟骨病病因?qū)W分類甲旁亢甲旁低等活性VD缺乏鋁中毒52可整理pptSpectrumofRenalOsteodystrophy鈣,VitaminDPTH高轉(zhuǎn)換型低轉(zhuǎn)換型Normalboneformation動(dòng)力缺失型骨軟化Mild纖維性骨炎鋁混合型骨病<150pg/mL150-300pg/mL>300-400pg/mLSherrardDJ,etal.KidneyInt.1993;43:436-442.WangM,etal.AmJKidneyDis.1995;26:836-844.53可整理ppt高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病—纖維性骨炎成骨細(xì)胞活躍→大量骨樣組織形成，并礦化成骨組織破骨細(xì)胞活躍→骨吸收增加，形成大量囊腔纖維組織廣泛增生

——（囊性）纖維性骨炎54可整理pptKDIGO-2009

3.2章：CKD-MBD的診斷：骨3.2.1.在CKD3期－5D的患者，存在如下但不限于以下各種情況下，進(jìn)行骨活檢是合理的：不能解釋的骨折、持續(xù)骨痛、不能解釋的高鈣血癥、不能解釋的低磷血癥、可能的鋁中毒及CKD-MBD患者接受二膦酸鹽治療前（未分級）。（生化等檢查可以明確的骨病不行骨活檢）3.2.2.有CKD-MBD證據(jù)的CKD3期－5D患者，我們不建議常規(guī)進(jìn)行BMD測定，因?yàn)椴煌谄胀ㄈ巳?，BMD不能預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)，而且BMD不能預(yù)測腎性骨營養(yǎng)不良的類型。3.2.3.在CKD3期－5D的患者，血清PTH或骨特異性堿性磷酸酶測定可用于評價(jià)骨病，因?yàn)槠渌降娘@著增高或降低能夠預(yù)測潛在的骨轉(zhuǎn)化水平（2B）。55可整理ppt橄欖球運(yùn)動(dòng)衫外觀帶

56可整理ppt骨質(zhì)稀少57可整理ppt

骨吸收58可整理pptSCI6.418分59可整理pptSaglikerSyndrome:UglifyingHumanFaceAppearanceinLateandSevereSecondaryHyperparathyroidisminChronicRenalFailure60可整理pptKidneyInternational(2006)70,1358–1366骨折的發(fā)生率FromDOPPSⅡ61可整理ppt慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常CKD-MBD概念及由來CKD-MBD生物化學(xué)改變CKD-MBD腎性骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的治療62可整理pptCKD-MBD的血管鈣化慢性腎病病人的骨外鈣化可發(fā)生于很多部位，如角膜、關(guān)節(jié)周圍部位、呼吸系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)，但表現(xiàn)最為明顯的是血管系統(tǒng)的鈣化63可整理pptCKD-MBD的血管鈣化1979年，Ibels和同事們證明，與移植供體相比，腎移植受體的腎血管及髂血管的粥樣硬化及血管鈣化都更為明顯。而且，與供體相比，移植受體血管中層越厚，發(fā)生鈣化更明顯透析患者血管硬化程度及內(nèi)膜增生程度與非透析但死于心臟事件患者相當(dāng)，但是透析患者的血管鈣化更為明顯。而且，通過形態(tài)測量學(xué)發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)脈多表現(xiàn)為動(dòng)脈中層的增厚64可整理pptCKD-MBD的血管鈣化血管平滑肌細(xì)胞分化至類成骨細(xì)胞可能是一個(gè)重要的啟動(dòng)因素。血磷、血清尿毒素、高血糖、氧化物蓄積、炎癥因子及其他所謂的非傳統(tǒng)的心血管因子的升高都可能引起這種分化。一旦血管平滑肌細(xì)胞分化為類成骨細(xì)胞，它們可能會(huì)以一種類似骨細(xì)胞的形式礦化最終是否鈣化決定于局部促礦化因子（如鈣磷升高）和抗礦化因素（胎球蛋白A和基質(zhì)Gla蛋白）的平衡，后者在尿毒癥患者往往水平較低。65可整理ppt血管鈣化的機(jī)制高磷血癥高鈣血癥ElevatedCaxP骨代謝異?；|(zhì)沉積尿毒癥毒素血管平滑肌細(xì)胞成骨樣細(xì)胞刺激因子Cbfa-1BMP-2鈣化抑制因子的缺失Fetuin-AMatrixGlaProtein血管鈣化骨喪失了對鈣磷緩沖的能力

GRF下降66可整理pptCKD-MBD的血管鈣化1996年Braun發(fā)現(xiàn)血液凈化的病人血管鈣化程度是年齡相當(dāng)患有普通腎病且經(jīng)過血管成像證實(shí)患有冠心病的病人的兩倍到五倍。Goodman又證實(shí)，血液透析的兒童和年輕人的冠狀動(dòng)脈也會(huì)發(fā)生進(jìn)一步鈣化，并且鈣化程度與含鈣的磷結(jié)合劑劑量及鈣磷乘積相關(guān)。幾乎50-60%的開始血透的患者都冠狀動(dòng)脈鈣化的證據(jù)，70-80%的透析病人都有冠狀動(dòng)脈鈣化的證據(jù)。67可整理ppt導(dǎo)致CKD-MBD血管鈣化

的危險(xiǎn)因素上述研究中所有的研究中共有的危險(xiǎn)因素是患者年齡和透析齡絕大多數(shù)研究證實(shí)礦物質(zhì)代謝紊亂包括高磷血癥、鈣磷乘積升高及磷結(jié)合劑導(dǎo)致的鈣負(fù)荷過重是冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因子。68可整理ppt冠狀動(dòng)脈鈣化與血透時(shí)間GoodmanWGetal.NEnglJMed.2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportionwithcalcification04812162024Durationofdialysis(yrs)69可整理pptKDIGO-2009

：血管鈣化3.3.1.對于CKD3期-5D患者，建議可以使用側(cè)位腹部X線片檢測是否存在血管鈣化，使用超聲心動(dòng)圖檢測是否存在瓣膜鈣化，作為替代CT為基礎(chǔ)的成像檢查的合理選擇（2C）。3.3.2.建議將已知存在血管/瓣膜鈣化的CKD3期-5D患者視為心血管的最高危人群（2A）。應(yīng)用這一信息指導(dǎo)CKD-MBD的治療。70可整理ppt血管鈣化與死亡率鈣化積分:0鈣化積分:1鈣化積分:2鈣化積分:3鈣化積分:4ProbabilityofSurvivalDurationofFollow-up(months)0 20 40 60 80BlacherJetal.Hypertension.2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparisonbetweencurveswashighlysignificant(x2=42.66,P<0.0001)71可整理ppt動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)CTMSCT72可整理pptX-線平片椎旁動(dòng)脈鈣化積分AbdominalAortacalcificationweremeasuredbyPlainX-RayfilmviatheKauppila’smethod(KauppilaetalAtherosclerosis1997;132:235-240)Raggietal.KidneyInternational200773可整理ppt指南將超聲評價(jià)瓣膜鈣化的地位提升Bi-dimensionalechocardiographicstudieswereperformedutilizingSequoia512(Siemens,Erlangen,Germany)orVivid7(GeneralElectric,Milwaukee,WI)equipment.AorticandmitralvalvecalcificationweresimplyassessedaspresentorabsentwithoutapplyinganyquantificationmethodRaggietal.KidneyInternational200774可整理ppt升高FGF-23PTH血磷降低:活性維生素D血鈣冠狀動(dòng)脈鈣化主動(dòng)脈鈣化異常鈣質(zhì)沉積骨組織學(xué)異常礦化轉(zhuǎn)換容量骨密度減低MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.KDIGO?Overviewslidepresentationat:/pdf/KDIGO%20Overview%20Slide%20Set.ppt慢性腎臟病礦物質(zhì)機(jī)骨代謝紊亂(CKD-MBD)75可整理ppt慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常CKD-MBD概念及由來CKD-MBD生物化學(xué)改變CKD-MBD腎性骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的治療76可整理pptCKD-MBD的治療降低血磷調(diào)整血鈣應(yīng)用活性維生素D鈣敏感受體激動(dòng)劑甲狀旁腺酒精注射術(shù)甲狀旁腺切除術(shù)77可整理ppt降低血磷78可整理ppt磷的目標(biāo)值K/DOQIKDIGOCKD3-4維持正常值2.7~4.6mg/dl維持正常值2.7~4.6mg/dlCKD5-5D3.5~5.5mg/dl沒有給出CKD-5D期病人的血磷水平目標(biāo)值，2C級建議為“降低以達(dá)到正常值”

79可整理ppt正常人磷的攝入磷幾乎存在于所有食物中。以美國飲食為例，平均每日飲食中含有磷酸鹽1000~1400mg食物當(dāng)中只有60%~70%的磷被吸收，每日800-900mg左右。80可整理pptCKD患者磷代謝每次血液透析排磷約800mg，相當(dāng)于每天225-350mg。腹膜透析每日排出300mg不限飲食，每日留存900-300=600mg限制飲食，考慮營養(yǎng)需要，建議攝入900mg，吸收540mg，留存540-300=240mg所以常規(guī)透析對磷的清除是不夠的，高磷血癥需要“飲食限磷+磷結(jié)合劑+透析”的綜合處理81可整理ppt降低血磷減少攝入減少腸道吸收增加透析對磷的清除82可整理ppt降低高血磷治療—飲食限磷限制飲食磷攝入量當(dāng)血清磷或（和）iPTH值超過目標(biāo)值時(shí)，應(yīng)限制飲食磷攝入量至800~1000mg/d改善飲食結(jié)構(gòu)----低磷食物限制蛋白質(zhì)總量83可整理ppt飲食限磷

磷是動(dòng)植物細(xì)胞的固有元素之一，但是，蛋白質(zhì)食物中的含磷量及磷吸收的比例差異都很大。植物源性的食物含磷量高，但是攝入的磷需要植酸鹽酶才能分解，可是人體中又缺乏這種酶，因此植物源性食物蛋白中的磷吸收是不完全的。在一些加工的食物包括肉類、果醬、布丁、焦糖可樂以及許多快餐中也有特別添加的磷。聚磷酸鹽及焦磷酸鹽加工過的食物都能很快被吸收。一項(xiàng)隨即研究發(fā)現(xiàn)，不吃深加工過食物的透析病人，血清中磷水平較低84可整理ppt減少腸道磷吸收—磷結(jié)合劑在腸道與食物中的磷結(jié)合，阻止磷的吸收

鋁劑含鈣磷結(jié)合劑不含鈣鋁的磷結(jié)合劑85可整理ppt不同類型的磷結(jié)合劑的比較Cannata-AndiaJB.Nephrol

DialTrans.2002;17(Suppl11):16–19.RitzEJ.JNephrol.2005;18;221-228.GoodmanWG.NephDialTrans.2003;18(Suppl3):iii2-iii8.Binder優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)含鋁的強(qiáng)效的神經(jīng)毒性，骨?。ü擒浕┖}的價(jià)格便宜，廣泛應(yīng)用高鈣風(fēng)險(xiǎn)，作用不如鋁制劑強(qiáng)鹽酸思維拉姆Sevelamer減低了高鈣引起的血管鈣化，降低膽固醇和低密度脂蛋白作用中等，價(jià)格太高碳酸鑭強(qiáng)效的，減低了高鈣引起的血管鈣化價(jià)格太高，為稀有金屬，安全性有待進(jìn)一步評價(jià)86可整理pptCaPO4PTH磷結(jié)合劑(含鈣的)含鈣的磷結(jié)合劑有升高血鈣的風(fēng)險(xiǎn)87可整理pptHypercalcemia10.5mg/dL(2.63mmol/L)PercentageofPatientsStudyWeek-2036912162024283236404448520510152025Sevelamer

CalciumSevelamer與鈣劑比高鈣血癥的發(fā)生率低KidneyInt.2002;62:245-252.88可整理ppt碳酸鑭（Lanthanum）

HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2006;102:c61-c71.CaxPdecreasedSerumphosphatedecreased0501001502000497510112815401234567nCaxP(mM2)Weeks10.09.08.07.05.04.02.00.0012345913172125293337414549Modaluseoflanthanumcarbonate:1,500mg/dayModaluseofcalciumcarbonate:3,000mg/dayWeeksonTreatmentSerumphosphate(mg/dL)Continued-lanthanumgroupCalciumgroupSwitchgroup(calciumtolanthanum)Comparator-controlled

trial6.03.01.089可整理ppt磷結(jié)合劑的選擇K/DOQIKDIGOCKD3-4鈣（專家意見）3-4期：沒有優(yōu)先推薦CKD5-5D任何能夠有效降磷的藥物都，但每日使用含鈣磷結(jié)合劑中活性鈣應(yīng)小于1500mg，如果PTH<150pg/ml或出現(xiàn)血管鈣化則需使用不含鈣的磷結(jié)合劑（專家意見）對磷結(jié)合劑沒有特殊推薦（2B）。如果PTH低或動(dòng)力缺失性骨病或血管鈣化應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑90可整理ppt增加透析對磷的清除每次血液透析排磷約800mg，相當(dāng)于每天225-350mg。腹膜透析每日排出300mg如何增加血液透析對磷的清楚呢？91可整理ppt92可整理ppt正常磷代謝正常成人體內(nèi)磷儲(chǔ)備為400-800g85%在骨骼中以羥磷灰石的形式存在14%在細(xì)胞內(nèi)存在1%存在于細(xì)胞外血磷正常值范圍，2.5~4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)。嬰兒磷水平最高，年齡增長血磷水平逐漸下降，至成年后穩(wěn)定。血液中磷200mg左右93可整理ppt透析液磷每次透析清除的磷相當(dāng)于把血液中的磷徹底清除了4次透析對磷的清除不夠主要是因?yàn)榱自隗w內(nèi)的分布的問題，而不是透析清除效率的問題。在標(biāo)準(zhǔn)的透析過程中，清除磷效果最好的是透析剛開始階段，隨后迅速下降，清除效果的下降是因?yàn)檠姿降难杆傧陆?，而從?xì)胞內(nèi)及骨骼內(nèi)流出較慢，這是制約磷的清除的主要因素，而不是透析膜（雖然也有一定的影響）的原因。94可整理ppt如何提高透析對磷的清除增加透析次數(shù)最為有效

3/周540*7-800*3=1380mg4/周540*7-800*4=580mg6/周540*7-800*6=-1020mg延長透析時(shí)間增加血流量高通量透析（增加5-10%）血液透析濾過（增加15%）95可整理pptCKD-MBD的治療降低血磷調(diào)整血鈣應(yīng)用活性維生素D鈣敏感受體激動(dòng)劑甲狀旁腺酒精注射術(shù)甲狀旁腺切除術(shù)96可整理ppt調(diào)整血鈣血液透析患者高鈣、高磷、鈣磷乘積、iPTH升高均是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中影響最大的是高鈣血癥高鈣血癥制約著高磷血癥、甲旁亢的治療高鈣血癥往往是醫(yī)源性的，腎科醫(yī)生有責(zé)任時(shí)刻提高警惕，盡量避免醫(yī)源性高鈣血癥的發(fā)生97可整理ppt調(diào)整血鈣—血鈣的目標(biāo)值病人血清總鈣值應(yīng)保持在：

8.4~9.5mg/dl（2.10~2.37mmol/L）超過10.2mg/dl（2.54mmol/L）應(yīng)與予治療98可整理ppt透析液鈣濃度低鈣透析越來越成為趨勢99可整理pptCKD-MBD的治療降低血磷調(diào)整血鈣應(yīng)用活性維生素D鈣敏感受體激動(dòng)劑降低PTH甲狀旁腺酒精注射術(shù)甲狀旁腺切除術(shù)100可整理pptKDIGO-2009：異常PTH水平的治療4.2.1.CKD3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。然而，我們建議對于全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平超過正常上限的患者，應(yīng)首先評價(jià)高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏的情況（2C）。4.2.2.CKD3-5期非透析患者在糾正了可變因素后，血清PTH仍進(jìn)行性升高及持續(xù)高于正常值上限，建議給予骨化三醇或維生素D類似物治療（2C）。101可整理pptKDIGO-2009：異常PTH水平的治療4.2.3.建議血透患者的iPTH水平維持于正常值高限的大約二到九倍（2C）。4.2.4.透析伴PTH升高的患者，建議給予骨化三醇或維生素D類似物，或聯(lián)合應(yīng)用鈣敏感受體激動(dòng)劑,以降低PTH水平（2B）對于高鈣血癥的患者，推薦減量或停用骨化三醇或其他維生素D制劑（1B）。4.2.5.CKD3-5D期伴嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者藥物治療無效時(shí)，建議行甲狀旁腺切除（2B）。102可整理ppt活性維生素D治療甲旁亢機(jī)制直接作用：抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖；減少PTH合成和分泌；增加甲狀旁腺鈣敏感性間接作用：促進(jìn)小腸鈣吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌103可整理ppt活性VD3的應(yīng)用—適應(yīng)證當(dāng)iPTH水平超過CKD各期目標(biāo)值時(shí)或（和）血清25羥VD3水平低于30ng/ml時(shí)（美）必須在校正后血清總鈣<9.5mg/dl，血清磷<4.6mg/dl條件下才能應(yīng)用（美）、鈣磷乘積<55mg2/dl2（中）104可整理ppt活性VD3的應(yīng)用—藥物種類常用活性VD3

鈣三醇（calcitriol）包括口服及靜脈制劑

1a-骨化醇（alfacalcidol）活性VD3類似物比鈣三醇對血鈣磷影響小帕立骨化醇（paricalcitol）度骨化醇（doxercalciferol）氟骨三醇（falecalcitol）

maxicalcitolfelcecalcitriol

105可整理ppt活性VD3的應(yīng)用—用法CKD各期輕度甲旁亢：小劑量持續(xù)治療每天睡前1次，每次0.25ugCKD5期重度甲旁亢：大劑量間歇治療

iPTH300~500pg/ml，每次1.0~2.0ugiPTH500~1000pg/ml，每次2.0~4.0ugiPTH>1000pg/ml，每次4.0~6.0ug

每周2次口服，夜間空腹，或透后靜注106可整理ppt活性VD3的應(yīng)用—用法如果應(yīng)用活性VD治療后發(fā)生如下情況：iPTH值低至各期目標(biāo)值以下血清校正后血清總鈣>9.5mg/dl

血清磷>4.6mg/dl需要及時(shí)停止活性VD治療，待上述各值恢復(fù)后，從半量開始再用活性VitD治療107可整理ppt活性VitD3的應(yīng)用—目前存在的問題不檢測血清iPTH，凡慢性腎功能不全即用活性VD。此危害是：①誘發(fā)無動(dòng)力性骨?、谥鲁绍浗M織鈣化未將血磷水平及鈣磷乘積將達(dá)許可范圍，就給予活性VD治療不知道不同CKD分期病人，應(yīng)用活性VD治療甲旁亢血清iPTH指標(biāo)及治療目標(biāo)值不同不知道沖擊治療劑量要參考血清iPTH水平?jīng)Q定108可整理ppt01236.05.85.65.45.25.04.64.8MeanP(mg/dL)(95%CI)PhosphorusMonthsAfterInitiationofIVVitaminDCalcitriol

(n=2,667)Paricalcitol

(n=1,697)Doxercalciferol

(n=2,010)TentoriF,etal.KidneyInt.2006;70:1858-1865.0123400350300250200150100MeaniPTH(pg/mL)(95%CI)01239.69.49.29.08.88.28.08.68.4MeanCa(mg/dL)(95%CI)iPTHCalciumVitaminD在抑制PTH的同時(shí)升高了鈣,磷MonthsMonthsMonths109可整理ppt110110VitaminD的利與弊PTHreductionCahomeostasisHypercalcaemiaHyperphosphataemiaVascularcalcification110可整理ppt

CKD3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標(biāo)范圍（3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml

）治療前糾正鈣、磷水平異常，使Ca×P<55mg2/dl2

（4.52mmol2/L2）I、適應(yīng)癥活性維生素D應(yīng)用我國專家共識111可整理pptII、使用方法小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期,輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug~0.5ug，每天1次，口服112可整理pptII、使用方法大劑量間歇療法（沖擊療法）：主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者

PTH300-600pg/ml,0.5－1.5ug,每周2－3次，口服PTH300-500pg/ml,

1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH600-1000pg/ml,2－4ug，每周2－3次，口服PTH500-1000pg/ml,2－4ug，每周2次（4－8ug/w）PTH>1000pg/ml,3－7ug，每周2－3次，口服PTH>1000pg/ml,4－6ug，每周2次（8－12ug/w）113可整理ppt大劑量間歇療法的療效評價(jià)第1月第2月第3月目的：對比常規(guī)劑量（0.25ug/天）與兩種沖擊劑量（2ug每周2次，4ug每周2次）對繼發(fā)性甲旁亢的療效杜學(xué)海等，腎臟病與透析腎移植雜志1998，7（3），230-234杜學(xué)海,張凌等，腎臟病與透析腎移植雜志1998，7（3），230-234114可整理pptIII、劑量調(diào)整若iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的

25-50%，或隔日服用。根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍.若iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%。治療4－8周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法.原則上應(yīng)以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標(biāo)范圍，并避免不良反應(yīng)。115可整理pptIV、目標(biāo)范圍分期

PTH目標(biāo)范圍鈣、磷維持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應(yīng)目標(biāo)范圍，同時(shí)血Ca、P維持相應(yīng)的正常水平*血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn)矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。鈣磷乘積：Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)

116可整理pptiPTH：150-300pg/mL

Ca:

8.4-9.5mg/dLP:

3.5-5.5mg/dLK/DOQIClinicalPractice