利伐沙班可行性報(bào)告

1、沈陽沃森藥物研究所項(xiàng)目可行性報(bào)告王東凱項(xiàng)目組目錄摘要1一、項(xiàng)目介紹2.二、立項(xiàng)依據(jù)3.1. 醫(yī)學(xué)、臨床和市場(chǎng)需求 3.2. 新型口服抗凝藥-凝血Xa因子抑制劑 33. 利伐沙班的特點(diǎn)4.4. 利伐沙班的國(guó)內(nèi)外研究申報(bào)與上市情況 65. 禾U伐沙班的國(guó)內(nèi)申報(bào)情況 6.三、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況6.1. 國(guó)內(nèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況6.2. 行政保護(hù)和監(jiān)測(cè)期情況 7.四、技術(shù)可行性分析 Z.1. 新藥類別7.2. 需要進(jìn)行的研究 Z.3. 技術(shù)難點(diǎn)預(yù)計(jì)與評(píng)價(jià) Z.4. 可參考的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn) 8.5. 對(duì)照品和對(duì)照制劑的來源8.五、市場(chǎng)銷售情況與效益分析8.六、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估8.1. 政策風(fēng)險(xiǎn)8.2. 技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)8.七、總結(jié)9

2、.利伐沙班原料及片劑可行性報(bào)告摘要利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首個(gè)口服的直接 Xa因子抑制劑，由拜耳/強(qiáng)生公司研制 開發(fā)。2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，商品名為 Xarelto。2011年FDA上 市。2009年6月中國(guó)上市，目前，利伐沙班已經(jīng)在全球 50多個(gè)國(guó)家上市。利伐沙班為全球首個(gè)口服的直接 Xa因子抑制劑，其具有生物利用度高，治療疾病譜 廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。其治療窗寬且 無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè) 的優(yōu)點(diǎn)成為急切的臨床需求。項(xiàng)目?jī)?yōu)點(diǎn)：1. 首個(gè)口服的直接Xa因子抑制劑。2. 出血風(fēng)險(xiǎn)低、生物利用度高、譜廣、無需檢測(cè)。3. 市場(chǎng)需求大。項(xiàng)目

3、缺點(diǎn)：1. 需要規(guī)避專利設(shè)計(jì)路線，制備不同晶型的產(chǎn)品。$2.三種規(guī)格制劑，工作量增大，藥物為多晶型，制劑工藝難度大。3. 無質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參照。一、項(xiàng)目介紹項(xiàng)目名稱:利伐沙班原料及片劑中文名稱:利伐沙班片英文名稱:Rivaroxaban tablets商品名:Xarelto(拜瑞妥)化學(xué)名:(S)-5-chloro-N-(2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)methyl)thiophe ne-2-carboxamide5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-( 3-氧-4-嗎啉基)苯基卜1,3-唑烷-5-基卜2-噻吩-羧酰胺 CAS N

4、o.: 366789-02-8分子式:C19H18CIN3O5S分子量:435.88結(jié)構(gòu)式:,原研單位:Bayer Pharma AG劑型規(guī)格:10mg/15mg/25mg片（紅色薄膜衣片）適應(yīng)癥:1. 用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成（VTE）。2. 用于治療成人靜脈血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)。3. 用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡75歲、糖尿 病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的 風(fēng)險(xiǎn)。二、立項(xiàng)依據(jù)1、醫(yī)學(xué)、臨床和市場(chǎng)需求血栓是因血流在心血管系統(tǒng)中的

5、管內(nèi)面停滯而形成的小塊，是肺梗塞，心肌梗死，深 度靜脈血栓，中風(fēng)等心血管疾病的一個(gè)重要致病因素，在可變的流體依賴型（variable flowdependent patterns中，血栓由不溶性纖維蛋白，沉積的血小板，積聚的白細(xì)胞和陷入的紅細(xì)胞 組成。隨著人口老齡化的加劇，以心梗、腦梗為代表的血栓病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈快速 上升趨勢(shì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，每年全球有1500萬人死于血栓栓塞性疾病，我國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)為1000萬，病死人數(shù)100萬，血栓栓塞性疾病已占據(jù)全球總死亡率的第一位。 在我國(guó)，心腦血管疾病是致人死亡的第一病因。隨著生活水平的提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)發(fā) 生變化，活動(dòng)量減少，體重指

6、數(shù)和膽固醇的攝入量都在增加。這些都是引發(fā)心腦血管疾病 的重要因素。目前，我國(guó)正處于心血管疾病爆發(fā)的“窗口期”，必須采取行之有效的辦法， 因此研究和開發(fā)抗血栓藥物具有深刻的社會(huì)意義。血栓病的治療藥物主要包括：溶血栓藥，抗凝血藥，抗血小板聚集藥三類。其中抗凝血藥（anticoagulants是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血 栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。根據(jù)凝血的不同階段而研制出兩類藥，即：依賴維生素 K抗凝藥物（華法林）和非依賴 維生素K抗凝藥物，非依賴維生素 K抗凝藥物又分為Xa因子抑制劑（沙班類）和直接凝血 酶抑制劑（達(dá)比加群酯）。2、新型口服抗凝藥-凝血Xa因子抑制劑凝血因子

7、Xa位于血液凝集級(jí)聯(lián)的上游，它屬于絲氨酸蛋白酶類，位于連接內(nèi)源性和 外源性激活途徑共同通路的中心位置，它不但能夠能阻斷外源性凝血，而且也能抑制內(nèi)源 性凝血。Xa因子能夠限制凝血酶的生成速度，據(jù)估計(jì)平均一個(gè)Xa因子抑制劑分子能抑制138個(gè)凝血酶分子，因此預(yù)計(jì) Xa因子抑制劑有可能會(huì)比凝血酶抑制劑更加有效。所以凝血Xa因子抑制劑具有：起效和撤藥時(shí)間短，不需常規(guī)的INR監(jiān)測(cè)，作用強(qiáng)等 特點(diǎn)，遠(yuǎn)優(yōu)于華法林和達(dá)比加群酯3. 利伐沙班的特點(diǎn)利伐沙班（Rivaroxaban）是全球首個(gè)口服的直接 Xa因子抑制劑，由拜耳/強(qiáng)生公司研制 開發(fā)。2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，商品名為 Xarelt

8、o。2011年FDA上 市。2009年6月中國(guó)上市，目前，利伐沙班已經(jīng)在全球 50多個(gè)國(guó)家上市。利伐沙班作為新的口服抗凝藥物，少于20卩mol/L時(shí)可選擇性的抑制活化的Xa因子， 而不影響其它相關(guān)的絲氨酸蛋白酶，故利伐沙班具有高選擇性的特點(diǎn)。利伐沙班對(duì)Xa因子的結(jié)合能力是利伐沙班與其它絲氨酸蛋白酶結(jié)合能力的10000倍。是一個(gè)具有高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性直接抑制呈游離狀態(tài)的 Xa因子的藥物，而且還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子以 及凝血酶原活性，對(duì)血小板聚集沒有直接作用。其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。其治療窗寬且無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn) 成為急切的臨床需求，

9、針對(duì)臨床醫(yī)生來說，也意味著可以簡(jiǎn)化術(shù)后的抗凝治療。1）.藥理作用a. 利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子 Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制 凝血酶（活化因子U ），也并未證明其對(duì)于血小板有影響b. 在人體中觀察到了利伐沙班對(duì)因子 Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。利伐沙班對(duì)凝血酶原時(shí)間（PT）的影響具有量效關(guān)系，若用 NeopLastin®進(jìn)行含量測(cè)定，則與血漿濃 度密切相關(guān)（相關(guān)系數(shù)為0.98）。使用其它試劑會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果。讀取PT應(yīng)在數(shù)秒內(nèi)完成， 因?yàn)閲?guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）僅對(duì)香豆素類進(jìn)行

10、了校準(zhǔn)和驗(yàn)證，不能用于其它抗凝藥。在接受 骨科大手術(shù)的患者中，服用片劑后2-4小時(shí)（作用最強(qiáng)時(shí)），5/95（百分位數(shù)）的PT為（NeopLast in®）1325秒（手術(shù)前的基線值為1215秒）。c. 活化的部分凝血激酶時(shí)間（aPTT）和HepTest延長(zhǎng)也具有劑量依賴性；但不推薦將其 用于評(píng)估利伐沙班的藥效。利伐沙班對(duì)抗因子 Xa活性也有影響，然而，目前尚無校準(zhǔn)的 標(biāo)準(zhǔn)。在臨床常規(guī)使用利伐沙班時(shí)不需要監(jiān)測(cè)凝血參數(shù)。2）.毒理研究a. 基于傳統(tǒng)的安全性藥理學(xué)、單劑量毒性、光毒性和遺傳毒性研究，非臨床數(shù)據(jù)顯示對(duì)人體無特殊危害。在重復(fù)劑量毒性研究中所觀察到的效應(yīng)主要是由于利伐沙班的

11、擴(kuò)大藥效學(xué)活性導(dǎo)致的。在大鼠中，在有臨床意義的血藥濃度水平下，觀察到IgG和IgA血藥濃度升高。b. 動(dòng)物研究顯示了生殖毒性與利伐沙班的藥理學(xué)作用機(jī)制相關(guān)（例如出血并發(fā)癥）。在有臨床意義的血藥濃度下，觀察到胚胎-胎兒毒性（植入后丟失、骨化延遲/進(jìn)展、肝臟多發(fā) 性淺色斑點(diǎn)）和常見畸形發(fā)生率升高以及胎盤改變。在對(duì)大鼠進(jìn)行的出生前和出生后研究中， 在對(duì)母體有毒性的劑量下，觀察到后代生存力降低3）.藥代動(dòng)力學(xué)a. 吸收：10mg的利伐沙班的絕對(duì)生物利用度較高（80%-100%）。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時(shí)達(dá)到最大濃度（Cmax）。進(jìn)食對(duì)利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無明顯 影響，因此服

12、用利伐沙班10mg片劑的時(shí)間不受就餐時(shí)間的限制。利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué) 基本呈線性，直至達(dá)到約每日一次 15mg劑量。更高劑量時(shí)，利伐沙班顯示出溶出限制性 吸收，生物利用度和吸收隨著劑量增高而下降。這一現(xiàn)象在空腹?fàn)顟B(tài)下比在飽食狀態(tài)下更 為明顯。利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)的變異性中等，個(gè)體間變異性（CV%）范圍是30%40%，但在手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后第一天暴露中變異性高（70%）。b. 分布：利伐沙班與血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結(jié)合率較高，在人體中約為92% 95%。分布容積中等，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為 50升。c. 代謝和消除：（1）在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外

13、一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動(dòng)分泌的方式。（2）利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機(jī)制進(jìn)行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生 物轉(zhuǎn)化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp（P-糖蛋白）和Bcrp（乳腺癌耐藥蛋白） 的底物。（3）利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)主要的或具有活性的循 環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身清除率約為 10L/h，為低清除率藥物。以1mg劑量靜脈給藥后 的清除半衰期約為4.5小時(shí)。以10mg劑量口服給藥后的清除率受到吸收率的限制，平均 消除半衰期為7

14、11小時(shí)。d. 老年用藥（65歲）/性別：老年患者的血藥濃度比年輕患者高， 其平均AUC值約為 年輕患者的1.5倍,主要是由于老年患者總清除率和腎臟清除率 （明顯）降低。無需調(diào)整劑量。 藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)無性別差異。e. 體重差異：極端體重（v 50kg或v 120kg）對(duì)于利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響（小 于25%），無需調(diào)整劑量。f. 種族差異：在白種人、非洲裔美國(guó)人、西班牙人、日本人或中國(guó)人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)具有臨床意義的種族間差異總結(jié)：我國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)為1000萬，病死人數(shù)100萬，隨著生活水平的提高，人 們的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，活動(dòng)量減少，體重指數(shù)和膽固醇的

15、攝入量都在增加，使血栓發(fā)病 率逐年增加。目前，我國(guó)正處于心血管疾病爆發(fā)的“窗口期”，必須采取行之有效的辦法， 因此研究和開發(fā)抗血栓藥物具有深刻的社會(huì)意義。利伐沙班為全球首個(gè)口服的直接 Xa因子抑制劑，其具有 生物利用度高，治療疾病譜 廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。其治療窗寬且無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè) 的優(yōu)點(diǎn)成為急切的臨床需求。4. 利伐沙班的國(guó)內(nèi)外研究申報(bào)與上市情況1) .國(guó)外研究，申報(bào)和上市情況2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，商品名為 Xarelto。2009年3月，美國(guó) FDA顧問委員會(huì)同意了利伐沙班臨床數(shù)據(jù)具有良好效益-風(fēng)險(xiǎn)比。目前，利伐沙班已經(jīng)在加拿大、歐盟、

16、南美、中國(guó)、澳大利亞等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得注冊(cè)批準(zhǔn)。2) .國(guó)內(nèi)上市情況2009年中國(guó)上市。為拜耳進(jìn)口片劑(10mg/15mg/20mg),無原料進(jìn)口。5. 利伐沙班片的國(guó)內(nèi)申報(bào)情況$國(guó)內(nèi)有企業(yè)申報(bào)該產(chǎn)品。主要有：齊魯制藥、石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、南 京優(yōu)科制藥、南京柯菲平制藥、乳源東陽光藥業(yè)、杭州和澤醫(yī)藥、北京萬生藥業(yè)、山東羅 欣藥業(yè)、科倫藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)、哈藥集團(tuán)制藥總廠、天津漢瑞藥業(yè)、成都百?？?技制藥等數(shù)十家申報(bào)或批準(zhǔn)臨床。三、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況1. 國(guó)內(nèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況拜耳公司的專利情況如下：化合物專利：CN1900074, 2019-12-23 到期;制劑專利：CN1886120

17、，2023-11-27 到期；晶型專利：CN101282968, 2025-10-4 到期。2行政保護(hù)和監(jiān)測(cè)期情況無。四、技術(shù)可行性分析1. 新藥類別化藥3+4類。2. 需要進(jìn)行的研究1) .原料部分合成工藝的開發(fā)及確定，重點(diǎn)包括：確定合成工藝，關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定，工藝驗(yàn)證， 關(guān)鍵中間體，產(chǎn)品的 晶型問題等等；原料及用做對(duì)照品的有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 的建立，重點(diǎn)包括：殘留溶劑檢測(cè)及方法學(xué)研究，雜質(zhì)譜的建立及有關(guān)物質(zhì)檢查和方法學(xué) 研究，晶型檢查，含量測(cè)定及方法學(xué)研究，其他檢查項(xiàng)目等；穩(wěn)定性考察。2) .制劑部分制劑工藝的開發(fā)及確定處方，重點(diǎn)包括：工藝流程的確定，原輔料相容性研究，關(guān)鍵 工

18、藝參數(shù)的確定，工藝驗(yàn)證等等；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立，重點(diǎn)包括：有關(guān)物質(zhì)檢查及方法學(xué)研 究，晶型檢查，微生物檢查及方法學(xué)驗(yàn)證，含量測(cè)定及方法學(xué)研究等；穩(wěn)定性考察。3) .質(zhì)量控制方法$尚無質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要自己摸索并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3. 技術(shù)難點(diǎn)預(yù)計(jì)與評(píng)價(jià)1) .化合物合成工藝路線需要設(shè)計(jì)路線，制備1,11川1晶型供制劑研究，最終確定所采用的晶型，考察晶型的穩(wěn) 定性等。2) .制劑工藝及輔料使用本品為10mg/15mg/20mg片(紅色薄膜衣)，主要輔料有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥丙甲 纖維素，乳糖一水合物，硬脂酸鎂，微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉，另外，用于XARELTO 10毫克片劑的專有薄膜包衣混合物是歐巴代(Opadry)粉紅色和為XARELTO 15毫克片 是歐巴代紅，均含有氧化鐵紅，羥丙甲纖維素，聚乙二醇 3350和二氧化鈦，XARELTO 20 毫克片劑是歐巴代（Opadry） II深紅色，含氧化鐵紅，聚乙二醇 3350,聚乙烯醇（部分水 解），滑石粉和二氧化鈦。難點(diǎn)為三種規(guī)格，工作量增大。4、可參考的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)無藥典標(biāo)準(zhǔn)，無可參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5、對(duì)照品和對(duì)照制劑的來源1）.對(duì)照品需要自己合成需所需要的所有對(duì)照品，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)方面的檢測(cè)和質(zhì)量控制。2）.對(duì)照制劑國(guó)內(nèi)上市可采購(gòu)。五、市場(chǎng)銷售情況與效