新型口服抗凝劑在急性冠脈綜合征中應(yīng)用

1、新型口服抗凝劑在急性冠脈綜合征中應(yīng)用CK- MB or TroponinTroponin elevated or notAdapted from Michael DaviesAdapted from Michael Davies ACS without persistent ST-segment elevation ACS with persistent ST-segment elevation脂質(zhì)斑塊釋放金屬蛋白酶和炎癥因子纖維帽變薄斑塊破裂暴露組織因子XXa（凝血酶原酶）巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)凝血酶原凝血酶（IIa）纖維蛋白原纖維蛋白血小板活化：ADP，血清素和血栓素A2血小板聚集血栓裂解血小板PA

2、R1Thrombus formationThrombin plays a central role among tissue injury, coagulation, and platelet response.CollagenTissueFactorThrombinPlateletactivationProthrombinADPTXA2PlasmaClottingcascadeTHROMBUSFibrinogenFibrinPlateletaggregation抑制凝血酶產(chǎn)生和活化是關(guān)鍵抑制凝血酶產(chǎn)生和活化是關(guān)鍵 ACS后數(shù)周和數(shù)月仍有發(fā)生血栓事件后數(shù)周和數(shù)月仍有發(fā)生血栓事件 GUSTO：4

3、4%死亡和死亡和33%MI發(fā)生在冠脈事發(fā)生在冠脈事件后件后2-4月月 在雙聯(lián)抗血小板下，在雙聯(lián)抗血小板下，ACS病人病人1年后仍有年后仍有10%病人發(fā)生病人發(fā)生MACE傳統(tǒng)的抗凝劑有效傳統(tǒng)的抗凝劑有效 普通肝素，低分子肝素普通肝素，低分子肝素 磺達(dá)肝睽鈉磺達(dá)肝睽鈉 比伐蘆丁比伐蘆丁 VKA華法林與或不與華法林與或不與ASA合用均可減少合用均可減少ACS病人缺血事件的發(fā)生病人缺血事件的發(fā)生 內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑外源性凝血途徑Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237蛋白蛋白C/蛋白蛋白S抑制肝臟合成抑制肝臟合成II、VII、IX、

4、X、 蛋白蛋白C 蛋白蛋白S華法林：多靶點(diǎn)抑制凝血因子 通過拮抗VK 間接作用 多靶點(diǎn)抑制凝血因子 存在眾多食物和藥 物之間的相互作用 治療窗窄 代謝的基因多態(tài)性 起效慢 起效慢 與眾多食物和 藥物存在相互作用 代謝的基因多態(tài)性 治療窗窄 華法林的不足：華法林的不足：需頻繁監(jiān)測(cè)需頻繁監(jiān)測(cè)INR需調(diào)整劑量需調(diào)整劑量依從性差依從性差 出血出血并發(fā)癥并發(fā)癥 治療初期血栓風(fēng)險(xiǎn)治療初期血栓風(fēng)險(xiǎn).華法林的缺點(diǎn)Kakkar AK, et al. Am Heart J 2012;163:13-19 e1.抗凝治療率低抗凝治療率低即使抗凝，即使抗凝，達(dá)標(biāo)率低達(dá)標(biāo)率低 新型抗凝藥物XaIIaTF/VIIaXIXI

5、XaVIIIaVaII 纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006口服口服IIa因子抑制劑因子抑制劑達(dá)比加群（Dabigatran）TFPI (tifacogin)NAPc2TTP889APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)口服直接Xa因子抑制劑 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班注射間接Xa因子抑制劑 磺達(dá)肝癸鈉 艾卓肝素直接抑制單靶點(diǎn)的口服抗凝藥物成為研發(fā)的熱點(diǎn)！新型口服抗凝藥(NOAC)CYP = cytochrome P450; NR = not reported Ruff CR and Giugliano R

6、P. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41新型口服抗凝藥在新型口服抗凝藥在ACS中的應(yīng)用中的應(yīng)用NOACs在冠心病領(lǐng)域的研究證據(jù)在冠心病領(lǐng)域的研究證據(jù) European Heart Journal Advance Access published March 6, 2013RE-DEEM II期臨床研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) Oldgren J，et al. Eur Heart J 2

7、011;32（22）:2781-9.主要臨床終點(diǎn)事件（首次時(shí)間） Oldgren J，et al. Eur Heart J 2011;32（22）:2781-9.主要臨床終點(diǎn)事件（出血事件） Oldgren J，et al. Eur Heart J 2011;32（22）:2781-9.主要臨床終點(diǎn)事件（心血管事件） Oldgren J，et al. Eur Heart J 2011;32（22）:2781-9.APPRAISE-2臨床研究主要臨床終點(diǎn)事件（CV死亡、心梗、缺血性卒中）Alexander JH,et al.N Engl J Med.2011 Aug 25;365(8):699-

8、708.主要臨床終點(diǎn)事件（出血時(shí)間）Alexander JH,et al.N Engl J Med.2011 Aug 25;365(8):699-708.5mg,bidATLAS ACS TIMI 46（II期劑量探索試驗(yàn)）研究設(shè)計(jì)ASA 劑量: 75100 mg治療持續(xù)治療持續(xù)6個(gè)月個(gè)月醫(yī)師決定增加噻吩吡啶或不增加醫(yī)師決定增加噻吩吡啶或不增加N=3491利伐沙班 odn=254 5 mg (n=77)10 mg (n=99)20 mg (n=78)單獨(dú)單獨(dú)ASAn=761ASA +噻吩吡啶噻吩吡啶n=2730安慰劑n=2535 mg (n=77)10 mg (n=98)20 mg (n=78

9、)利伐沙班 bidn=254 2.5 mg (n=77)5 mg (n=97)10 mg (n=80)利伐沙班 odn=9125 mg (n=78)10 mg (n=430)15 mg (n=178)20 mg (n=226)利伐沙班 bidn=9112.5 mg (n=76)5 mg (n=430)7.5 mg (n=178)10 mg (n=227)安慰劑n=9075 mg (n=74)10 mg (n=428)15 mg (n=178)20 mg (n=227)Mega JL et al, 2009主要療效終點(diǎn)利伐沙班組死亡、利伐沙班組死亡、MI、卒中和重度復(fù)發(fā)性缺血復(fù)合終點(diǎn)事件率在絕對(duì)

10、數(shù)值上低于、卒中和重度復(fù)發(fā)性缺血復(fù)合終點(diǎn)事件率在絕對(duì)數(shù)值上低于安慰劑組安慰劑組HR=0.79 (0.601.05); p=0.10主要終點(diǎn)的發(fā)生率主要終點(diǎn)的發(fā)生率(%)7.0% (79/1,160)5.6% (126/2,331)246800306090120150180隨機(jī)化后的時(shí)間隨機(jī)化后的時(shí)間(天數(shù)天數(shù))利伐沙班安慰劑Mega JL et al, 2009復(fù)合主要療效終點(diǎn)（死亡、MI、卒中、需要血管重建的重度復(fù)發(fā)性缺血）的累積Kaplan-Meier估計(jì)發(fā)生率次要療效終點(diǎn)利伐沙班利伐沙班在在死亡、死亡、MI或卒中復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)或卒中復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯明顯低于安慰劑組低于安慰劑組5.5%

11、(62/1,160)3.9% (87/2,331)次要終點(diǎn)的發(fā)生率次要終點(diǎn)的發(fā)生率(%)HR=0.69 (0.500.96); p=0.027隨機(jī)化后的時(shí)間隨機(jī)化后的時(shí)間(天數(shù)天數(shù))62400306090120150180利伐沙班安慰劑Mega JL et al, 2009復(fù)合次要療效終點(diǎn)（死亡、MI、卒中）的累積KaplanMeier估計(jì)發(fā)生率不同劑量利伐沙班的安全性與療效(ASA +噻吩吡啶)01234Placebo5 mg10 mg15 mg20 mg利伐沙班利伐沙班TIMI 大出血大出血(%)死亡、死亡、MI或卒中或卒中(%)Mega JL et al, 20090.10.71.51.

12、81.83.82.62.64.52.900.511.522.533.544.55Placebo5 mg10 mg15 mg20 mg利伐沙班利伐沙班 利伐沙班顯示：ACS后穩(wěn)定的患者存在出血的劑量依賴性增加 在非出血相關(guān)不良事件的發(fā)生率方面相對(duì)于安慰劑無顯著性差異主要復(fù)合療效終點(diǎn)（死亡、MI、卒中和重度復(fù)發(fā)性缺血）在數(shù)值上低于安慰劑組次要療效終點(diǎn)死亡、MI或卒中的發(fā)生率明顯低于安慰劑組 2.5 mg和5 mg bid提供了安全性和療效的最佳平衡，并被選定用于III 期試驗(yàn)Mega JL et al, 2009TIMI 46 的啟示ATLAS ACS 2 TIMI 51（III期試驗(yàn)） 研究設(shè)計(jì)

13、利伐沙班利伐沙班2.5 mg bidn=4825 安慰劑安慰劑n=4821 利伐沙班利伐沙班5 mg bidn=4827事件驅(qū)動(dòng)的研究事件驅(qū)動(dòng)的研究 983例事件例事件層級(jí)層級(jí)2: ASA +噻吩吡啶噻吩吡啶(93%)利伐沙班利伐沙班2.5 mg bidn=349 安慰劑安慰劑n=355 利伐沙班利伐沙班5 mg bidn=349醫(yī)師決定增加噻吩吡啶或不增加醫(yī)師決定增加噻吩吡啶或不增加N=15,526*ASA 劑量劑量 =75100 mg/天天層級(jí)層級(jí)1: 單獨(dú)單獨(dú)ASA (7%)Mega JL et al, 2012* 184名患者在揭盲前被排除在療效分析之外，因?yàn)槿齻€(gè)中心的試驗(yàn)行為不當(dāng)主要

14、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)STEMI、NSTEMI或UA的診斷，伴有以下至少一項(xiàng)：ST段偏移0.1 mmTIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分4患者年齡18 歲且55歲，僅具有以下狀況之一：糖尿病既往MI患者單獨(dú)接受ASA75100 mg/天或接受ASA加上一種噻吩吡啶基于國家/本地的給藥指南排除標(biāo)準(zhǔn)出血風(fēng)險(xiǎn)增加：血小板計(jì)數(shù)較低顱內(nèi)出血史活動(dòng)性內(nèi)部出血等嚴(yán)重的合并疾病：隨機(jī)分組時(shí)有心源性休克、難治性室性心律失常篩選時(shí)，計(jì)算的肌酐清除率30mL/min 篩選時(shí)有貧血（即血紅蛋白10g/dL）層級(jí)2患者有既往卒中或TIA，有既往出血性卒中的受試者不可加入此研究的任何組篩選時(shí)有已知的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的臨床病史過

15、去6個(gè)月內(nèi)有物質(zhì)濫用（藥物或酒精）問題使預(yù)期壽命小于6個(gè)月的任何嚴(yán)重病情Gibson CM et al, 2011研究終點(diǎn) 主要療效終點(diǎn)：心血管死亡、 MI或卒中（缺血性、出血性或不確定性）的復(fù)合 次要療效終點(diǎn)：全因死亡、 MI或卒中的復(fù)合 主要安全性終點(diǎn)：與CABG手術(shù)不相關(guān)的大出血的發(fā)生率（根據(jù)TIMI出血定義進(jìn)行評(píng)估） 其他安全性終點(diǎn)：根據(jù)TIMI、GUSTO和利伐沙班項(xiàng)目量表分類的其他出血事件不良事件臨床實(shí)驗(yàn)室檢查肝臟安全性評(píng)估Gibson CM et al, 2011統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 依次評(píng)估CV死亡、MI 或卒中（缺血性、出血性或不確定性）的主要療效終點(diǎn)：*預(yù)先設(shè)定的分析：將兩個(gè)層級(jí)中的

16、利伐沙班2.5 + 5 mg bid 劑量合并 (所有利伐沙班相對(duì)于所有安慰劑) 單獨(dú)評(píng)估兩個(gè)層級(jí)中的利伐沙班2.5 mg和5 mg每日兩次劑量 (p0.05)*獨(dú)立進(jìn)行層級(jí)2（ASA +噻吩吡啶）的相同檢測(cè)過程Gibson CM et al, 2011入組地區(qū)利伐沙班利伐沙班2.5 mg bid(n=5174)利伐沙班利伐沙班 5 mg bid(n=5176)安慰劑安慰劑(n=5176)北美, %566南美, %111110西歐, %141515東歐, %403939亞太, %212021其他, %10910Mega JL et al, 2012患者基線特征利伐沙班利伐沙班2.5 mg bi

17、d(n=5174)利伐沙班利伐沙班5 mg bid(n=5176)安慰劑安慰劑(n=5176)平均年齡，歲(SD)62 (9)62 (9)62 (9)男性, %757475體重中位數(shù), kg787878CrCl中位數(shù), ml/min858586病史, %既往MI262727高血壓676868糖尿病323232指示診斷, %STEMI505051NSTEMI262626UA242424指示的PCI或CABG616060Mega JL et al, 2012患者基線特征利伐沙班利伐沙班2.5 mg bid(n=5174)利伐沙班利伐沙班5 mg bid(n=5176)安慰劑安慰劑(n=5176)A

18、SA, %999999噻吩吡啶, %939393-受體阻滯劑, %666667ACE抑制劑或ARB, %393840他汀類, %838484鈣通道阻滯劑, %161415Mega JL et al, 2012主要療效終點(diǎn)(CV死亡/MI/卒中)利伐沙班合并劑量，兩個(gè)分層具有風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)具有風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)安慰劑511343073470266418311079421利伐沙班10,22985026753513735542084831隨機(jī)化后的月數(shù)隨機(jī)化后的月數(shù)HR=0.84 (0.740.96)ARR=1.7%mITT p=0.008ITT p=0.002NNT=5610.7%8.9%2年年KaplanM

19、eier 估計(jì)值估計(jì)值估計(jì)累積率估計(jì)累積率(%)利伐沙班安慰劑12001610864220128424Mega JL et al, 2012151413121110987654321003090180270360450540630720810累積事件率累積事件率(%)主要療效終點(diǎn) （mITT）利伐沙班合并劑量，ASA +噻吩吡啶2 年累積風(fēng)險(xiǎn)率：年累積風(fēng)險(xiǎn)率： 8.8 vs 10.4 隨機(jī)化后的天數(shù)隨機(jī)化后的天數(shù)ATLAS ACS 2 TIMI 51 試驗(yàn)參數(shù)參數(shù)合并合并N=9532n(%)安慰劑安慰劑N=4760n(%)HR (95% CI)對(duì)數(shù)秩對(duì)數(shù)秩p-值值主要主要575 (6.0)34

20、0 (7.1)0.86 (0.75, 0.98)0.024CV 死亡死亡205 (2.2)133 (2.8)0.78 (0.63, 0.97)MI358 (3.8)207 (4.3)0.88 (0.74, 1.04)卒中卒中90 (0.9)34 (0.7)1.35 (0.91, 2.00)合并利伐沙班合并利伐沙班安慰劑安慰劑具有風(fēng)險(xiǎn)的受試者具有風(fēng)險(xiǎn)的受試者合并利伐沙班95328225727759154811371726411638779159安慰劑476041523720305625031935136983039782主要療效終點(diǎn)（mITT）利伐沙班單個(gè)劑量，ASA +噻吩吡啶利伐沙班利伐沙班

21、vs. 安慰安慰劑劑HR (95% CI)對(duì)數(shù)秩對(duì)數(shù)秩p-值值利伐沙班利伐沙班2.5 mg BID vs 安慰劑安慰劑0.85 (0.72, 0.99)0.039利伐沙班利伐沙班5 mg BID vs 安慰劑安慰劑0.87 (0.74, 1.01)0.07515141312111098765432100 3090180270360450540630720810利伐沙班利伐沙班2.5 mg BID利伐沙班利伐沙班5 mg BID安慰劑安慰劑累積事件率累積事件率 (%)2 年累積累積風(fēng)險(xiǎn)率年累積累積風(fēng)險(xiǎn)率：2.5 mg BID vs 安慰劑安慰劑: 9.0 vs 10.45.0 mg BID vs

22、 安慰劑安慰劑: 8.6 vs 10.4 隨機(jī)化后的天數(shù)隨機(jī)化后的天數(shù)ATLAS ACS 2 TIMI 51 試驗(yàn)具有風(fēng)險(xiǎn)的受試者具有風(fēng)險(xiǎn)的受試者利伐沙班2.5 mg BID476541433687299524481883133382238982利伐沙班5 mg BID476740823590292023631834130881639077安慰劑476041523720305625031935136983039782主要終點(diǎn)的組成利伐沙班 2.5 mg bid，兩個(gè)分層0月數(shù)月數(shù)心血管死亡心血管死亡NNT=7150244.1%2.7%安慰劑利伐沙班2.5 mg bidHR=0.66mITT p

23、=0.002ITT p=0.0051812605全因死亡全因死亡月數(shù)月數(shù)4.5%2.9%240安慰劑利伐沙班2.5 mg bidHR=0.68mITT p=0.002ITT p=0.00418126NNT=63月數(shù)月數(shù)CV 死亡死亡/MI/卒中卒中累積發(fā)生率累積發(fā)生率(%)HR=0.84mITT p=0.02ITT p=0.00710.7%9.1%利伐沙班2.5 mg bid安慰NT=63Mega JL et al, 2012; Gibson CM et al, 2011主要終點(diǎn)的組成利伐沙班 2.5 mg bid，ASA +噻吩吡啶10.4%安慰劑利伐沙班2.5 m

24、g bid2.7%4.5%24HR=0.64mITT p0.001ITT p0.00150061218NNT=56月數(shù)月數(shù)全因死亡全因死亡估計(jì)累積發(fā)生率估計(jì)累積發(fā)生率(%)9.0%HR=0.85mITT p=0.039ITT p=0.011利伐沙班2.5 mg bid安慰NT=71月數(shù)月數(shù)CV 死亡死亡/MI/卒中卒中NNT=594.2%2.5%利伐沙班2.5 mg bid安慰劑05HR=0.62mITT p0.001ITT p0.00102461218月數(shù)月數(shù)心血管死亡心血管死亡Gibson CM et al, 2011主要療效終點(diǎn)(CV 死亡/MI/卒中) 利伐沙

25、班2.5mg，5 mg bid，兩個(gè)分層利伐沙班利伐沙班2.5 mg bid(n=5114)利伐沙班利伐沙班 5 mg bid (n=5115)安慰劑安慰劑 (n=5113)復(fù)合主要終點(diǎn)復(fù)合主要終點(diǎn)2年年KM 估計(jì)值估計(jì)值9.1%8.8%10.7%相對(duì)于安慰劑的相對(duì)于安慰劑的HR (95% CI)0.84 (0.720.97)0.85 (0.730.98)相對(duì)于安慰劑的相對(duì)于安慰劑的p 值值0.020.03CV 死亡死亡2年年KM 估計(jì)值估計(jì)值2.7%4.0%4.1%相對(duì)于安慰劑的相對(duì)于安慰劑的HR (95% CI)0.66 (0.510.86)0.94 (0.751.20)相對(duì)于安慰劑的相對(duì)

26、于安慰劑的p 值值0.0020.63全因死亡全因死亡2年年KM 估計(jì)值估計(jì)值2.9%4.4%4.5%相對(duì)于安慰劑的相對(duì)于安慰劑的HR (95% CI)0.68 (0.530.87)0.95 (0.761.19)相對(duì)于安慰劑的相對(duì)于安慰劑的p 值值0.0020.66MI2年年KM 估計(jì)值估計(jì)值6.1%4.9%6.6%相對(duì)于安慰劑的相對(duì)于安慰劑的HR (95% CI)0.90 (0.751.09)0.79 (0.650.97)相對(duì)于安慰劑的相對(duì)于安慰劑的p值值0.270.02卒中卒中 (出血性和缺血性出血性和缺血性)2年年KM 估計(jì)值估計(jì)值1.4%1.7%1.2%相對(duì)于安慰劑的相對(duì)于安慰劑的HR

27、(95% CI)1.13（0.74-1.73）1.34 (0.902.02)相對(duì)于安慰劑的相對(duì)于安慰劑的p值值0.550.15Mega JL et al, 2012主要安全性終點(diǎn)利伐沙班單個(gè)劑量，兩個(gè)分層利伐沙班利伐沙班2.5 mg bid(n=5115)利伐沙班利伐沙班5 mg bid(n=5110)安慰劑安慰劑(n=5125)非非CABG TIMI大出血大出血2年KM 估計(jì)值1.8%2.4%0.6%相對(duì)于安慰劑的HR (95% CI)3.46 (2.085.77)4.47 (2.717.36)相對(duì)于安慰劑的p 值0.0010.001TIMI 輕微出血輕微出血2年KM 估計(jì)值0.9%1.6%

28、0.5%相對(duì)于安慰劑的HR (95% CI)1.62 (0.922.82)2.52 (1.504.24)相對(duì)于安慰劑的p 值0.090.001TIMI 醫(yī)療護(hù)理出血醫(yī)療護(hù)理出血2年KM 估計(jì)值12.9%16.2%7.5%相對(duì)于安慰劑的HR (95% CI)1.79 (1.552.07)2.39 (2.082.75)相對(duì)于安慰劑的p 值0.0010.001Mega JL et al, 2012主要安全性終點(diǎn)利伐沙班單個(gè)劑量，兩個(gè)分層利伐沙班利伐沙班2.5 mg bid(n=5115)利伐沙班利伐沙班5 mg bid(n=5110)安慰劑安慰劑(n=5125)非非CABG TIMI 大出血大出血2

29、年KM 估計(jì)值1.8%2.4%0.6%相對(duì)于安慰劑的p 值0.0010.001ICH2年KM 估計(jì)值0.4%0.7%0.2%相對(duì)于安慰劑的p 值0.040.005致命性出血致命性出血2年KM 估計(jì)值0.1%0.4%0.2%相對(duì)于安慰劑的p 值0.450.20致命性致命性ICH2年KM 估計(jì)值0.1%0.2%0.1%相對(duì)于安慰劑的p 值Mega JL et al, 20122 年年KaplanMeier 估計(jì)值估計(jì)值HR=0.69(0.510.93)RRR=31%mITT p=0.02ITT p=0.0082.9%2.3%隨機(jī)化后的月數(shù)隨機(jī)化后的月數(shù)利伐沙班安慰劑估計(jì)累積發(fā)生率估計(jì)累積發(fā)生率(%

30、)2004812162420ARC 確定的確定的/很可能的：很可能的：HR=0.65, mITT p=0.017, ITT p=0.01231支架內(nèi)血栓形成*利伐沙班合并劑量，兩個(gè)分層*支架內(nèi)血栓形成事件：確定的、很可能的或可能的（學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)定義）Mega JL et al, 2012TIMI 51 啟示兩種劑量，兩個(gè)分層 與安慰劑相比，在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的基礎(chǔ)上（與安慰劑相比，在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的基礎(chǔ)上（ ASA或或ASA +氯氯吡吡格雷）聯(lián)合利伐沙班（格雷）聯(lián)合利伐沙班（2.5或或5 mg bid）顯示：）顯示：CV死亡、死亡、MI 或卒中的復(fù)合的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低或卒中的復(fù)合的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低

31、16%(p=0.008)支架內(nèi)血栓形成顯著減少支架內(nèi)血栓形成顯著減少 31%(p=0.02)非非CABG相關(guān)相關(guān)TIMI大出血顯著增加大出血顯著增加(p0.001)致命性出血或致命型致命性出血或致命型ICH并未增加并未增加 ATLAS ACS 2 TIMI 51顯示，利伐沙班可顯著降低顯示，利伐沙班可顯著降低ACS患者發(fā)生患者發(fā)生CV死亡、死亡、MI 或卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而致命性出血并或卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而致命性出血并未增加未增加在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板加用利伐沙班抗栓治療可作為一種新的治療策略，用于治療近期發(fā)生在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板加用利伐沙班抗栓治療可作為一種新的治療策略，用于治療近期發(fā)生ACS的患者的患者M(jìn)ega J

32、L et al, N Engl J Med 2012 366:9-19TIMI 51 啟示利伐沙班2.5 mg bid，兩個(gè)分層與安慰劑相比，與安慰劑相比， 在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的基礎(chǔ)上（在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的基礎(chǔ)上（ ASA或或ASA +氯吡格雷）聯(lián)氯吡格雷）聯(lián)合利伐合利伐沙班沙班2.5 mg bid顯示：顯示：CV死亡、死亡、MI 或卒中的復(fù)合的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低或卒中的復(fù)合的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低16%(p=0.02)CV 死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低34%全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低32% 非非CABG相關(guān)相關(guān)TIMI大出血顯著增加大出血顯著增加(1.8% vs 0.6%; p0.

33、001)致命性出血或致命性致命性出血或致命性ICH的的并未增加并未增加ATLAS ACS 2 TIMI 51顯示，利伐沙班顯示，利伐沙班2.5 mg bid可顯著降低可顯著降低ACS患者發(fā)生患者發(fā)生CV死亡、死亡、MI 或卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而致命性出血并未增加或卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而致命性出血并未增加在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板加在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板加用用2.5mgbid利利伐沙班抗栓治療可作為一種新的治療策略，伐沙班抗栓治療可作為一種新的治療策略，用于用于治療近期發(fā)生治療近期發(fā)生ACS的患者的患者M(jìn)ega JL et al, N Engl J Med 2012 366:9-19TIMI 51 啟示利伐沙班5.0 mg bid

34、，兩個(gè)分層 與安慰劑相比與安慰劑相比，在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的基礎(chǔ)上，在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的基礎(chǔ)上（ ASA或或ASA +氯吡格雷）聯(lián)合利伐氯吡格雷）聯(lián)合利伐沙班沙班5 mg bid顯示：顯示：CV死亡、死亡、MI 或卒中的復(fù)合的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低或卒中的復(fù)合的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低15% (p=0.03)MI的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低21%(p=0.02)CV和全因死亡無差異和全因死亡無差異非非CABG相關(guān)相關(guān)TIMI大出血顯著增加大出血顯著增加(2.4% vs 0.6%; p0.001) ATLAS ACS 2 TIMI 51顯示，利伐沙班可顯著降顯示，利伐沙班可顯著降低低ACS患者發(fā)生患者發(fā)生CV死亡、死亡

35、、MI 或卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而致或卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而致命性出血并未增加命性出血并未增加Mega JL et al, N Engl J Med 2012 366:9-19為什么為什么APPRAISE 2和和TIMI 51差異差異 1、年齡更大；、年齡更大； 2、心血管危險(xiǎn)因素更多；、心血管危險(xiǎn)因素更多； 3、APPRAISE 2 阿哌沙班使用的劑量阿哌沙班使用的劑量 5mg BID 與與AF試驗(yàn)中的劑量相當(dāng)試驗(yàn)中的劑量相當(dāng) TIMI 51 利伐沙班使用的劑量利伐沙班使用的劑量 2.5mg和和5mg BID，顯著低于，顯著低于AF試驗(yàn)劑量試驗(yàn)劑量 NOAC中僅利伐沙班被證實(shí)在ACS中獲益作用靶點(diǎn)IIaXaX

36、aACS試驗(yàn)中的使用劑量50-150mg,bidATLAS每日劑量5-20mg,od或bid ATLAS 2 2.5-5mg,bidAPPRAISEAPPRAISE 22.5mg,bid腎清除率80%66%25%ACSII期試驗(yàn) RE-DEEMATLAS ACS TIMI 46APPRAISEACSIII期試驗(yàn)無ATLAS ACS 2-TIMI 51APPRAISE 2適應(yīng)癥/已證實(shí)的獲益AF,DVT預(yù)防AF,DVT預(yù)防,DVT治療，PE,ACS（部分歐洲國家）（部分歐洲國家）AF,DVT預(yù)防Drug Design, Development and Therapy 2012:6 349357N

37、OACNOAC臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì) 應(yīng)用方便應(yīng)用方便 耐受性好耐受性好 與食物無相互反應(yīng)與食物無相互反應(yīng) 注意：肝臟代謝與注意：肝臟代謝與P-gp和和CYP3A4共通路共通路安慰劑PCC安慰劑PCC加入PCC或安慰劑利伐沙班(20mg bid)兩天半加入PCC或安慰劑達(dá)比加群(150mg bid)兩天半時(shí)間時(shí)間秒aPTT 秒PT 利伐沙班利伐沙班aPTT 達(dá)比加群達(dá)比加群Eerenberg ES et al. Circulation 2011;124:1573-1579在在12個(gè)健康男性志愿者中進(jìn)行的小型個(gè)健康男性志愿者中進(jìn)行的小型研究，考察研究，考察PCC對(duì)利伐沙班對(duì)利伐沙班(20 mg

38、 bid)和達(dá)比加群和達(dá)比加群(150 mg bid)抗凝活性的影響抗凝活性的影響結(jié)果顯示：兩結(jié)果顯示：兩個(gè)藥物均延長(zhǎng)了凝血參數(shù)；利伐沙班顯著延長(zhǎng)了凝血酶原時(shí)間個(gè)藥物均延長(zhǎng)了凝血參數(shù)；利伐沙班顯著延長(zhǎng)了凝血酶原時(shí)間 (15.8 vs 基線狀態(tài)的基線狀態(tài)的12.3 秒秒; p0.001) ，被，被PCC迅速且完全地逆轉(zhuǎn)到迅速且完全地逆轉(zhuǎn)到 12.8 秒秒 (p0.001)；PCC 對(duì)達(dá)比加群導(dǎo)致的凝血參數(shù)的延長(zhǎng)無確實(shí)的效果對(duì)達(dá)比加群導(dǎo)致的凝血參數(shù)的延長(zhǎng)無確實(shí)的效果 (如部分凝血酶原時(shí)間）。如部分凝血酶原時(shí)間）。NOAC解毒劑總結(jié)1 1、在冠心病領(lǐng)域，在冠心病領(lǐng)域，NOACNOAC為為ACSACS

39、二級(jí)預(yù)防增加了希望，其中僅利伐沙班證實(shí)在二級(jí)預(yù)防增加了希望，其中僅利伐沙班證實(shí)在ACSACS中獲益。中獲益。2 2、XaXa因子抑制劑利伐沙班降低冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)，而直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群增加冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)。因子抑制劑利伐沙班降低冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)，而直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群增加冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)。4 4、新型口服抗凝藥物的解毒劑仍需進(jìn)一步研究。、新型口服抗凝藥物的解毒劑仍需進(jìn)一步研究。5 5、ACSACS后繼發(fā)房顫很常見，且預(yù)后較差。目前僅希美加群的后繼發(fā)房顫很常見，且預(yù)后較差。目前僅希美加群的ESTEEMESTEEM研究對(duì)此類患者進(jìn)行了隨訪，這類患者可能研究對(duì)此類患者進(jìn)行了隨訪，這類患者可能會(huì)是口

40、服抗凝藥最大的受益人群，應(yīng)得到進(jìn)一步的重視。會(huì)是口服抗凝藥最大的受益人群，應(yīng)得到進(jìn)一步的重視。6 6、在上述研究中，新型口服抗凝藥僅應(yīng)用于病情平穩(wěn)的患者，并且是在介入手術(shù)或是靜脈抗凝治療在上述研究中，新型口服抗凝藥僅應(yīng)用于病情平穩(wěn)的患者，并且是在介入手術(shù)或是靜脈抗凝治療之后。目前尚不明確及早開始口服抗凝藥治療是否有同樣的安全性并可預(yù)防早期缺血性事件發(fā)生。之后。目前尚不明確及早開始口服抗凝藥治療是否有同樣的安全性并可預(yù)防早期缺血性事件發(fā)生。任重而道遠(yuǎn)！謝謝！ATLAS ACS 2 TIMI 51：近期ST段抬高心肌梗死患者的亞組分析ATLAS ACS 2 TIMI 51亞組分析研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：

41、主要終點(diǎn)：療效：心血管死亡事件、療效：心血管死亡事件、MI、腦卒中（缺血性腦卒中、出血性腦卒中和不確定性腦卒中）、腦卒中（缺血性腦卒中、出血性腦卒中和不確定性腦卒中）安全性：與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（安全性：與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）無關(guān)的大出血事件）無關(guān)的大出血事件7817例例STEMI患者患者（來自（來自15526例現(xiàn)有例現(xiàn)有ACS患者）患者）梗死發(fā)生后梗死發(fā)生后17 天，平均天，平均4.7天天ASA 劑量劑量 =75100 mg/日日醫(yī)師決定是否增加噻吩吡啶類醫(yī)師決定是否增加噻吩吡啶類安慰劑組安慰劑組n=2632利伐沙班利伐沙班2.5 mg BIDn=2601利伐沙班利伐沙班5 mg

42、BIDn=2584利伐沙班(2.5 mg bid)降低心血管事件的獲益在早期（30 天）即可體現(xiàn) 主要療效（主要療效（30d）心血管死亡、心?；蜃渲行难芩劳?、心?；蜃渲欣ド嘲?2.5 mg bid)顯著降低2年心血管死亡/心肌梗死/卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)心血管死亡、心?；蜃渲行难芩劳?、心?；蜃渲蠱ega 等人, 2011; Gibson et al, 2011利伐沙班(2.5 mg bid)在心血管死亡及全因死亡方面的優(yōu)勢(shì)更顯著CV死亡死亡/MI/卒中卒中心血管死亡心血管死亡全因死亡全因死亡Mega，et al. 2011; Gibson et al, 2011對(duì)服用阿司匹林+噻吩吡啶患者，利伐沙班(2.5 mg bid)也可顯著降低心血管死亡及全因死亡CV死亡死亡/MI/卒中卒中心血管死亡心血管死亡全因死亡全因死亡ATLAS ACS 2 TIMI 51 - STEMI 患者:安全性終點(diǎn)TIMI 非非CABG 大出血大出血天數(shù)天數(shù)2.5 mg BID vs 安慰劑安慰劑:HR 3.63 (95% CI 1.73-7.61)P0.0015 mg BID v