藥物制劑穩(wěn)定性

藥物制劑穩(wěn)定性第1頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日本章主要內(nèi)容：一、概述二、藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)三、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑四、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法五、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué)六、藥物與藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)方法七、新藥開發(fā)過程中藥物的穩(wěn)定性研究第2頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

第一節(jié)概述藥物制劑的穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度。包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性。第3頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

藥物降解速度與濃度關(guān)系用下式表示：-dC/dt=kCnk－反應(yīng)速度常數(shù)；C－t時(shí)反應(yīng)物的濃度；n－反應(yīng)級(jí)數(shù).

零級(jí)反應(yīng)：-dC/dt=k0

積分得C=C0－k0t半衰期t1/2=C0/2k t0.9=C0/10k·

一級(jí)反應(yīng)：-dC/dt=kC積分得㏒C=㏒C0－kt/2.303半衰期t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k

二級(jí)反應(yīng)：-dC/dt=kC2積分得1/C=1/C0＋kt半衰期t1/2=1/(C0k) t0.9=1/(9C0k)

偽一級(jí)反應(yīng)：當(dāng)二級(jí)反應(yīng)中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物的濃度時(shí)或一種反應(yīng)物濃度不變時(shí)，與一級(jí)反應(yīng)的特征一致?！さ?頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

第三節(jié)藥物的化學(xué)降解途徑

水解反應(yīng)酯類藥物如鹽酸普魯卡因·主要途徑內(nèi)酯如硝酸毛果蕓香堿

酰胺類藥物如氯霉素、青霉素·

氧化反應(yīng)酚類藥物如腎上腺素

稀醇類藥物如維生素C

含碳碳雙鍵的藥物如維生素A,D

此外還有異構(gòu)化,聚合,脫羧等反應(yīng).第5頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日第四節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法一、處方因素的影響及解決方法1.pH值的影響1）pH值對(duì)藥物水解的影響藥物受H+或OH-催化稱為專屬酸堿催化K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]KW=[H+][OH-]

其中K—速度常數(shù)；

K0—參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；

KH+—?dú)潆x子催化速度常數(shù)；

KOH--—?dú)溲醺x子催化速度常數(shù)；

KW—水的離子積[]—濃度；第6頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日酸催化：㏒k=㏒kH+-pH

堿催化：㏒k=㏒kOH-+㏒kw+pH

以㏒k對(duì)pH作圖得一直線，稱其為pH—速度圖。pH—速度圖曲線上的最低點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)即為最穩(wěn)定的pH值，用pHm表示。即藥物在此pH值下最穩(wěn)定，而水解速度常數(shù)最小。PHm也可不用畫圖而用公式計(jì)算：當(dāng)酸堿催化的速度常數(shù)相等時(shí)的pH就是pHm。

pHm=1/2pkW-1/2lg(kOH-/kH+)第7頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日lgk圖12-2pH速度圖第8頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型（如圖11-2）。這是因?yàn)閜H不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。

圖12-337C普魯卡因pH-速度圖第9頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

令RCOOR代表普魯卡因游離堿，RCOORH+代表質(zhì)子型普魯卡因，則水解反應(yīng)式可寫成：

第10頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日故動(dòng)力學(xué)速度方程為：速度=kH+[RCOORH+][H+]+k’[RCOORH+]+kOH-[RCOORH+][OH-]+kOH-[RCOOR][OH-]

式中，kH+，kOH-——質(zhì)子型普魯卡因?qū)偎岽呋蛪A催化二級(jí)速度常數(shù)；

k——質(zhì)子型普魯卡因一級(jí)速度常數(shù)；

kOH-——普魯卡因游離堿專屬堿催化二級(jí)速度常數(shù)。

第11頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

根據(jù)上述速度方程，在pH2.5以下主要為質(zhì)子型普魯卡因的專屬酸催化，而在pH5.5~8.5時(shí)，是質(zhì)子型的堿催化。曲線S型部分是由普魯卡因去質(zhì)子作用而形成游離堿的結(jié)果。在pH12以上是游離堿的專屬堿催化。如果在pH4，則上述動(dòng)力方程可簡化為速度=k[RCOORH+]可按一級(jí)反應(yīng)處理。在其它pH范圍，若用緩沖液控制其pH，也符合一級(jí)反應(yīng)（偽一級(jí)反應(yīng)）。這樣對(duì)整個(gè)曲線作出合理的解釋。

第12頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定的pH為3.5左右，據(jù)研究本品水溶液t0.9與pH的關(guān)系如下表。由此可見，pH對(duì)本品穩(wěn)定性影響極大。鹽酸普魯卡因注射液《中國藥典》（2005年版）規(guī)定pH為3.5~5.0，實(shí)際生產(chǎn)一般控制在4.0~4.5。若pH=8，則37C時(shí)的t1/2僅為66.5小時(shí)。

pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028第13頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日2)pH對(duì)藥物氧化的影響：

一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值，對(duì)此可用醌與氫醌的例子說明.根據(jù)Nernst方程

E=E0+第14頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日3)pH的調(diào)節(jié)：

pHm是一個(gè)重要參數(shù)，調(diào)pHm值要兼顧穩(wěn)定性、溶解度、藥效等幾個(gè)方面。盡量不加入其它離子，盡量用與藥物同離子的酸、堿。第15頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日表11-3一些藥物的最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸乙酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0第16頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日2.廣義酸堿催化廣義酸：給出質(zhì)子的物質(zhì)；廣義堿：接受質(zhì)子的物質(zhì)。

常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿?！?/p>

應(yīng)該盡量使用低濃度的緩沖液以降低此種催化作用或用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。第17頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日3.溶劑

·溶劑極性對(duì)藥物水解速度常數(shù)的影響用下式表示：

㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/εk－反應(yīng)速度常數(shù)k∞－溶劑ε趨向于∞時(shí)的速度常數(shù)k’－對(duì)給定體系溫度一定時(shí)為常數(shù)ZA、ZB為離子或藥物所帶電荷ε－溶劑介電常數(shù).若離子A、B荷電相同：ε降低，則k降低；若離子A、B荷電相反：ε降低，則k升高解決辦法：選擇極性適當(dāng)?shù)娜軇??！さ?8頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日4.離子強(qiáng)度

·速度常數(shù)與離子強(qiáng)度的關(guān)系為：

㏒k=㏒k0+1.02ZAZBμ1/2

k0－溶液無限稀釋（μ=0）時(shí)的速度常數(shù)；

μ－離子強(qiáng)度；

ZA、ZB為藥物和離子所帶電荷若離子A、B荷電相同：μ升高，則K升高；若離子A、B荷電相反：μ升高，則K降低解決辦法：控制離子強(qiáng)度。第19頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日lgk離子強(qiáng)度對(duì)反應(yīng)速度的影響根據(jù)上式，相同電荷離子之間的反應(yīng)，如藥物離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加；如果藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低；如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒有影響。第20頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日5.表面活性劑

大部分情況下，表面活性劑可使一些容易水解的藥物穩(wěn)定化，但也有例外。需通過實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑?！さ?1頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日6.處方中基質(zhì)或賦形劑

半固體制劑的基質(zhì)、固體制劑中的輔料（如填充劑、潤滑劑、崩解劑等）對(duì)藥物穩(wěn)定性影響很大。也是處方設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考查的一個(gè)方面。應(yīng)根據(jù)具體的問題選擇相應(yīng)的解決辦法。·第22頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日潤滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C時(shí)一些潤滑劑對(duì)乙酰水楊酸水解的影響第23頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

二、外界因素的影響及解決辦法·

1.溫度

·Arrhenius方程：k=Ae－E/RT

是測(cè)定藥物穩(wěn)定性、預(yù)測(cè)藥物有效期的理論依據(jù)。一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快.

措施：要制訂合理的工藝條件?！ぁぁ?/p>

第24頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

2.光線

光可以激發(fā)氧化，加速分解。措施：對(duì)光敏感藥物（如酚類、含雙鍵藥物）在制備、貯存甚至使用過程中應(yīng)注意避光，采用特殊包裝.·

第25頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日3.空氣中的氧

大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素·

措施：固體可采取真空包裝，溶液中或容器中通惰性氣體（如CO2、N2）及加抗氧劑等措施延緩降解。第26頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日3.空氣中的氧常用抗氧劑：

水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（偏酸）；亞硫酸鈉（偏堿）;硫代硫酸鈉（堿性）；氨基酸抗氧劑（近年來新穎的抗氧劑）；Vc等；

油溶性抗氧劑:

叔丁基對(duì)羥基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、維生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧劑）等；

抗氧輔助劑(協(xié)同劑):顯著增加抗氧效果。如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。第27頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日4.金屬離子微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。·

措施：應(yīng)該選用純度高的原料與輔料、在制備過程中避免使用金屬容器用具、同時(shí)可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸等附加劑。第28頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日5.濕氣和水分

·濕度與水分對(duì)固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要，水是化學(xué)反應(yīng)的媒介?！?/p>

藥物是否易吸濕，取決于其臨界相對(duì)濕度(CRH)的大小，CRH越高藥物越不易吸濕。措施：對(duì)于易吸濕的藥物制劑可采取控制環(huán)境空氣的相對(duì)濕度、物料干燥的程度和防潮包裝提高產(chǎn)品包裝的密封性、加入吸濕劑等措施。第29頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日6.包裝材料

·在制劑制備過程中要進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”，認(rèn)真選擇包裝材料。玻璃（釋放堿性物質(zhì)，脫落不溶性玻璃碎片）、塑料（透氣性、透濕性、吸附性）、橡膠（吸附性）、金屬（催化反應(yīng)）。第30頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在的反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高第31頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低第32頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法1.制成固體制劑·2.制成微囊或包合物·3.采用粉末直接壓片或包衣工藝·4.制成難溶性鹽·5.制成復(fù)合物·6.制成前體藥物·第33頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日第五節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性1.固體藥物制劑的穩(wěn)定性一般特點(diǎn)：1)降解速度緩慢；2)系統(tǒng)不均勻性，表里變化不一致，重現(xiàn)性差；3)復(fù)雜性。第34頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日2.固體藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：·

不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)如溶解度、熔點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異?！ぁさ?5頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日3.固體藥物之間的相互作用：圖11-4.復(fù)方乙酰水楊酸片37C加速實(shí)驗(yàn).乙酰水楊酸+非那西丁+可待因;.乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂×.乙酰水楊酸+乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;第36頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日4.固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象：在固體藥物分解中溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響仍可用Arrhenius方程k=Ae-E/RT表示；但固體分解出現(xiàn)平衡現(xiàn)象時(shí)用Van’tHoff方程處理：

㏑K=-ΔH/RT+αΔH—反應(yīng)熱變化

α—常數(shù)

K—反應(yīng)平衡常數(shù)·第37頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日5.固體藥物劑型的化學(xué)降解動(dòng)力學(xué)：動(dòng)力學(xué)原理：1）成核作用理論

2）液層理論

3）局部化學(xué)反應(yīng)原理第38頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)方法·穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：1.考察原料藥和藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律；2.為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)；3.確定藥品有效期。第39頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)包括：

影響因素試驗(yàn)（適用原料藥考察，用一批原料藥）、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)（適用于原料藥與藥物制劑的考察，用三批供試品）.第40頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日一、原料藥（一）影響因素試驗(yàn)(強(qiáng)化試驗(yàn)，stresstesting)

條件：在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。

目的：探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素、降解途徑、降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。

試驗(yàn)方法：供試品（一批原料藥）置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)：1.高溫試驗(yàn)；2.高濕試驗(yàn)；3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)第41頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日一、原料藥（二）加速試驗(yàn)(acceleratedtesting)

條件：在超常條件下進(jìn)行；

目的：預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。

試驗(yàn)方法：供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對(duì)濕度755%的條件下放置6個(gè)月。第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。第42頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日一、原料藥（三）長期試驗(yàn)(long-termtesting)

條件：在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行；

目的：為制定藥物的有效期提供依據(jù)；

試驗(yàn)方法：供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對(duì)濕度6010%的條件下放置。分別于0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期?！さ?3頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日二、藥物制劑（一）加速試驗(yàn)(acceleratedtesting)

目的：探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。

試驗(yàn)方法：基本試驗(yàn)方案與原料藥相同；對(duì)結(jié)果不合格、乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰制劑在溫度302C，相對(duì)濕度655%的條件下放置6個(gè)月。半透性包裝的制劑在溫度402C，相對(duì)濕度205%的條件下進(jìn)行。第44頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日二、藥物制劑（三）長期試驗(yàn)(long-termtesting)

條件：在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行；

目的：為制定藥品的有效期提供依據(jù)；

試驗(yàn)方法：供試品三批，市售包裝，具體實(shí)驗(yàn)方案完全與原料藥相同第45頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日三、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目：劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。第46頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)。混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。第47頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。第48頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日五、經(jīng)典恒溫法

溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響可用Arrhenius方程表示：

k=Ae－E/RT

A－頻率因子；E－活化能；R－氣體常數(shù)。取對(duì)數(shù)：㏒k=－E/2.303RT+㏒A

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根據(jù)Arrhenius方程可預(yù)測(cè)藥物的有效期——經(jīng)典恒溫法·。此外還有線性變溫法、Q10法、活化能估算法。第49頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對(duì)1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計(jì)算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時(shí)間（即t0.9）或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。第50頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

實(shí)驗(yàn)時(shí)，首先設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間。計(jì)劃好后，將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時(shí)取樣測(cè)定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時(shí)間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，以判斷反應(yīng)級(jí)數(shù)。若以lgC對(duì)t作圖得一直線，則為一級(jí)反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

第51頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日要想得到預(yù)期的結(jié)果，除了精心設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)外，很重要的問題是對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理?；瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級(jí)數(shù)、k

、E、t1/2）的計(jì)算，有圖解法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，后一種方法比較準(zhǔn)確、合理，故近來在穩(wěn)定性的研究中廣泛應(yīng)用。下面介紹線性回歸法。例如某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個(gè)溫度下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，測(cè)得各個(gè)時(shí)間的濃度，確定為一級(jí)反應(yīng)，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見下表：第52頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日表11-1動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248第53頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日將上述數(shù)據(jù)（lgk對(duì)1/T）進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.314=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時(shí)的klgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1t0.9=年第54頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日六、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和特殊方法（一）固體劑型穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求特殊要求有：①由于水分對(duì)固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個(gè)樣品必須測(cè)定水分，加速實(shí)驗(yàn)過程中也要測(cè)定。②樣品必須密封容器。但為了考察材料的影響，可以用開口容器與密封容器同時(shí)進(jìn)行，以便比較。③測(cè)定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。第55頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

④固體劑型要使樣品含量盡量均勻，以避免測(cè)定結(jié)果的分散性。⑤藥物顆粒的大小，對(duì)結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格的篩號(hào)過篩，并測(cè)定其粒度，固體的表面是微粉的重要性質(zhì)，必要時(shí)可用BET方法測(cè)定。⑥實(shí)驗(yàn)溫度不宜過高，以60C以下為宜。⑦判斷賦形劑是否影響藥物穩(wěn)定性。第56頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日（二）熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)為常用。

DTA是在程序控制溫度下，測(cè)量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)。

DSC是指在過程控制溫度下測(cè)量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法。第57頁，共64頁，2023年，2月20日，星期日

DTA:試樣發(fā)生某些物理或化學(xué)變化時(shí)，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時(shí)升高或降低，故在DTA曲線上產(chǎn)生放熱峰或吸熱峰，兩組分混合后，其混合后的DTA曲線與單個(gè)組分的DTA曲線進(jìn)行比較，就能判斷是否有相互作用發(fā)生，如有相互作用，則混合物的DTA曲線與藥物、賦形劑本身原來的DTA曲線不同，可能出現(xiàn)一個(gè)或幾個(gè)吸熱峰或放熱峰或藥物原來的峰形