醫(yī)藥衛(wèi)生心血管系統(tǒng)藥物課件

1、心血管系統(tǒng)藥物(Cardiovascular Drugs)藥化-制藥工程教研室.心血管系統(tǒng)藥物(Cardiovascular Drugs).強心藥物(Cardiac agents)抗心律失常藥物(Antiarrhythmic Drugs) 抗心絞痛藥物 (Antianginal Drugs) 降血脂藥(Antihyperlipidemic drugs) 降血壓藥(Antihypertensive Agents)分類.分類.強心藥 Cardiac agents.強心藥 Cardiac agents.強心藥物(正性肌力藥)按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑分類 抑制膜結(jié)合的Na、K-ATP酶的活性的強心苷類

2、； -受體激動作用的-受體激動劑類； 激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水平增高，從而促進鈣離子進入細胞，增強心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑； 加強肌纖維絲對Ca2的敏感性的鈣敏化藥。.強心藥物(正性肌力藥).I. 強心苷類 Cardiac glycosides作用機制臨床常用強心苷類結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系代表藥物.I. 強心苷類 Cardiac glycosides作用作用機理：抑制心肌細胞膜結(jié)合的Na+,K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+增多，K+減少，并進一步導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+增加，使心肌收縮加強。強心苷類中毒引發(fā)心律紊亂，可用鉀鹽防止或緩解。 .作用機理：.洋地黃毒苷(Digitoxin) 毛花苷C(

3、Lanatoside C) 常用強心苷藥物.洋地黃毒苷(Digitoxin) 毛花苷C(Lanatosi毒毛花苷K(-Strophanthin-K) 鈴蘭毒苷(Convallatoxin) .毒毛花苷K(-Strophanthin-K) 鈴蘭毒苷(C結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系1) 由糖苷基與配糖基兩部分組成2) 糖苷基部分 以1,4-糖苷鍵連接 糖基本身并無活性，失糖后，配糖基3-OH迅速轉(zhuǎn)為3-OH而失活.結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系1) 由糖苷基與配糖基兩部分組成.常見糖苷基.常見糖苷基.強心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點 卡烯內(nèi)酯蟾二烯羥酸內(nèi)酯由苷元和糖兩部分組成，環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合 ，B-C為反式稠合

4、；分子的形狀是以U型為特征，分子中位于C-10和C-13的兩個甲基與3位羥基均為-構(gòu)型3位羥基通常與糖相連接 .強心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點 卡烯內(nèi)酯蟾二烯羥酸內(nèi)酯由苷元和糖兩部構(gòu)效關(guān)系17-位的,-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)是必需結(jié)構(gòu)。2. C-D環(huán)的順式是至關(guān)重要的。在甾核上的其他位置引入羥基，如在C1，C5，C11，C12和C16等位置可以增加強心苷的極性，口服吸收率降低，維持時間短；當(dāng)羥基酯化后，口服生物利用度高，作用時間長；但靜脈注射的強心作用較游離的羥基化合物弱。4. C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時則增強活性，若再進一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換C19甲基，活性也顯著降低若將強

5、心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。 .構(gòu)效關(guān)系17-位的,-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)是必需結(jié)構(gòu)。.代表藥物：地高辛 (Digoxin)臨床上用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其適用于心房顫動及室上性心動過速的心力衰竭病人。作用特點：中毒劑量和治療劑量接近，安全范圍小。 不適宜與酸、堿類藥物配伍。.代表藥物：地高辛 (Digoxin)臨床上用于治療急性或慢性 -受體激動劑類作用機理：激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進鈣離子進入心肌細胞，從而增強心肌收縮力。腎上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺(Dobu

6、tamine) . -受體激動劑類作用機理：腎上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺(D代表藥物：多巴酚丁胺性質(zhì)：酸堿兩性； 易氧化； FeCl3顯色作用特點：主要激動1-受體，（-）激動1受體，（+)拮抗1受體；增加心肌收縮力，不影響動脈壓和心率。不足：口服無效，作用時間短，易耐受，增加心肌耗氧量.代表藥物：多巴酚丁胺性質(zhì)：酸堿兩性； 易氧化； FeCl3異波帕胺(Ibopamine) 地諾帕明(Denopamine) 多培沙明(Dopexamine) 布托巴胺(Butopamine) 多巴酚丁胺的結(jié)構(gòu)修飾物.異波帕胺(Ibopamine) 地諾帕明(Denopamin磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑

7、(Phosphodiesterase,PDE) 能減少心肌細胞cAMP降解，使細胞內(nèi) cAMP含量增加，經(jīng)歷一系列生化反應(yīng)使細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，增加心肌收縮力。氨力農(nóng)(Amirinone) 氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無效的住院患者心衰時短期治療。不良反應(yīng)有血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴重低血壓 等 米力農(nóng)作用強于氨力農(nóng)，不良反應(yīng)少，但有致心律失常的危險。米力農(nóng)(Milrinone) .磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiest依洛昔酮(Enoximone) 匹羅昔酮(Piroximone) 咪唑酮類衍生物為PDE強效選擇性抑制劑，可長期服用，耐受性好。.依洛昔酮(En

8、oximone) 匹羅昔酮(Piroximon鈣敏化劑類強心藥.鈣敏化劑類強心藥.匹莫苯苯并咪唑-噠嗪酮衍生物（ld）作用機制：直接提高心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性，產(chǎn)生正性肌力作用。.匹莫苯.抗心律失常藥物 Antiarrhythmic Drugs.抗心律失常藥物 Antiarrhythmic Drugs二、抗心律失常藥物(Antiarrhythmic Drugs) 心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時心房心室異常激活，運動順序發(fā)生障礙。 抗心律失常藥按作用機理可分為四類：. Na通道阻滯藥：奎尼丁、普魯卡因胺、 利多卡因、美西律等.-受體阻斷藥：普萘洛爾、阿替洛爾等.延長動作電位時程藥：胺

9、碘酮、 N乙酰普魯卡因胺等 .Ca通道阻滯劑：維拉帕米、地爾硫卓等.二、抗心律失常藥物心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時心房心室鈉通道阻滯藥 鈉通道打開時，Na+內(nèi)流，心肌收縮加強，心率。抑制鈉通道的開放，抑制鈉離子的內(nèi)流，但不影響鉀離子鈣離子通透性，使心肌的傳導(dǎo)速度減慢。 鈉通道阻滯劑按其對鈉離子的阻滯程度分為三類： IA、IB、IC。 .鈉通道阻滯藥 鈉通道打開時，Na+內(nèi)流，心肌收縮加強，心率IA類抗心律失常藥物 奎尼丁(Quinidine）（8R、9S），金雞納樹皮中提取出來的生物堿 治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏延長動作電位時程.IA類抗心律失常藥物 奎尼丁(Quinidine）

10、（8R、性 質(zhì)堿性，可與酸成鹽 奎尼丁分子中有兩個氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強。常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等。*綠奎寧反應(yīng)：樣品溶液中加溴水，再加過量氨水，呈翠綠色。.性 質(zhì)堿性，可與酸成鹽.藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟 2-羥基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物.藥物代謝 2-羥基奎尼丁 O-去甲基化學(xué)名為4-氨基-N-2-(二乙胺)乙基苯甲酰胺鹽酸鹽。又名奴氟卡因胺。 普魯卡因胺用于治療陣發(fā)性心動過速、頻發(fā)早搏，心房顫動和心房撲動、快速型室性和房性心律失常鹽酸普魯卡因胺 Procainamide.化學(xué)名為4-氨基-N-2-(二乙胺)乙基苯甲酰胺鹽酸鹽。IB類抗心

11、律失常藥物 妥卡尼 利多卡因美西律苯妥英縮短動作電位時程.IB類抗心律失常藥物 妥卡尼利多卡因美西律苯妥英縮短動作電位代表藥物：鹽酸美西律 性質(zhì)：本品的水溶液與碘試液反應(yīng)，即生成棕紅色沉淀 臨床用于治療急慢性心律失常，如室慢早博、室性心動過速、心室纖顫及洋地黃中毒引起的心律失常 .代表藥物：鹽酸美西律 性質(zhì)：本品的水溶液與碘試液反應(yīng)，即生成合成路線.合成路線.IC類抗心律失常藥物 氟卡尼英卡尼 降低去極化最大速率.IC類抗心律失常藥物 氟卡尼英卡尼 降低去極化最大速率.普羅帕酮(Propafenone)普羅帕酮臨床上用于室性或室上性異位搏動和心動過速，預(yù)激綜合征等 作用特點：可抑制心肌Na+、

12、K+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用。由于結(jié)構(gòu)中含有-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片斷，所以有一定程度的-阻滯活性并還具有鈣拮抗活性 *.普羅帕酮(Propafenone)普羅帕酮臨床上用于室性或室普羅帕酮的合成 .普羅帕酮的合成 .Fries rearrangementFries重排反應(yīng)（弗萊斯重排；弗賴斯重排；福萊斯重排）是酚酯在路易斯酸或布朗斯特酸催化下重排為鄰位或?qū)ξ货；拥姆磻?yīng)。 .Fries rearrangementFries重排反應(yīng)（弗受體阻滯劑 作用：抗心律失常，抗心絞痛，抗高血壓。 根據(jù)藥物對1，2,受體的親和力差異，可將受體阻滯劑分兩種類型非特異性受體阻滯劑 ：心得安 ，噻嗎洛爾特異性1受體阻滯

13、劑 ：阿替洛爾 ，美托洛爾 艾司洛爾 .受體阻滯劑 作用：抗心律失常，抗心絞痛，抗高血壓。 .-受體阻斷劑的基本結(jié)構(gòu)類型按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為： 苯乙醇胺類(n = 0): 索他洛爾 芳氧丙醇胺類(n = 1): 普萘洛爾 .-受體阻斷劑的基本結(jié)構(gòu)類型按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：.常用藥物非選擇性-受體阻斷劑.常用藥物非選擇性-受體阻斷劑.選擇性-受體阻斷劑.選擇性-受體阻斷劑.一、非選擇性受體阻滯劑 作用于1，2受體 本類藥物是對異丙腎上腺素的結(jié)構(gòu)進行改造得到：對其結(jié)構(gòu)改造可使其興奮作用變成抑制作用。結(jié)構(gòu)改造：苯環(huán)上兩個OH除去，再引入其他基團；苯環(huán)用其他芳環(huán)取代；在苯環(huán)和含OH的C原子之間插入OCH2

14、。則可使異丙腎上腺素的興奮作用變成抑制作用。.一、非選擇性受體阻滯劑 作用于1，2受體 .代表藥物：普萘洛爾 是第一個開發(fā)出來的受體阻滯劑，可用于治療心律失常，心絞痛，高血壓。抑制心肌1受體，可使心率減慢。使心輸出量減少，血壓下降。心肌耗氧量減少，可緩解心絞痛。左旋體右旋體，臨床上用消旋體副作用 ：誘導(dǎo)哮喘 ；過度抑制心肌，導(dǎo)致心動過緩，心力衰竭致死；嗜睡、多夢 。 .代表藥物：普萘洛爾 是第一個開發(fā)出來的受體阻滯劑，可用于治療性 質(zhì)堿性在酸性液中易水解對光不穩(wěn)定生物堿特性：加硅鎢酸試液生成淡紅色沉淀.性 質(zhì)堿性.合成路線主要雜質(zhì)：未反應(yīng)的-萘酚 檢查：-萘酚與重氮苯磺酸鹽反應(yīng)，出現(xiàn)橙紅色偶氮

15、化合物 .合成路線主要雜質(zhì)：未反應(yīng)的-萘酚 .二、選擇性1受體阻斷劑 結(jié)構(gòu)特征：對位有酰胺、醚、磺酰胺取代特異性1受體阻滯劑只作用于心肌，有抗心律失常作用。不作用于支氣管，無哮喘的副作用；脂溶性低，CNS副作用小.二、選擇性1受體阻斷劑 結(jié)構(gòu)特征：對位有酰胺、醚、磺酰胺取代表藥物：鹽酸阿替洛爾 是目前應(yīng)用的選擇性最高1受體阻斷劑，它對血管和 支氣管的作用很小，對抗異丙腎上腺素的作用與普萘洛爾相似，可使心臟收縮力減弱，心律減慢。無 內(nèi)源性擬交感作用。抑制胰腺1受體作用輕，適用于糖尿病病人 阿替洛爾能有效地治療心 絞痛、高血壓和心律失常，降壓作用出現(xiàn)較快，作用持久。 .代表藥物：鹽酸阿替洛爾 是目

16、前應(yīng)用的選擇性最高1受體阻斷劑合成 .合成 .艾司洛爾 艾司洛爾為超短時受體阻斷劑。-受體阻斷劑的分子中引入酯的結(jié)構(gòu)，體內(nèi)很容易被酯酶水解，水解產(chǎn)物無阻斷作用，構(gòu)成超短時受體阻斷劑。優(yōu)點：當(dāng)出現(xiàn)副作用時，立即停止給藥，即可迅速終止副作用。 .艾司洛爾 艾司洛爾為超短時受體阻斷劑。.-受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系 （1）-C上的OH是不可缺少的基團。估計它是藥物分子與受體結(jié)合不可缺少的基團。當(dāng)OH被-OR，-SH，-NH2取代，則活性大大降低或完全消失。（2）芳環(huán)部分可以是苯環(huán)、萘環(huán)或其他芳雜環(huán)。這部分要求并不嚴格，只要是脂溶性基團即可。（3）芳環(huán)和N原子之間的C原子數(shù)為23，若C原子數(shù)超過則活性消失。

17、（4）N上取代基以叔丁基-C(CH3)3或異丙基-CH(CH3)2取代效果最好，其他取代基活性均下降。 .-受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系 （1）-C上的OH是不可缺少的基鉀通道阻斷劑代表藥物：鹽酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride化學(xué)名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethyl amino) ethoxy)-3,5diiodophenylmethanone hydro-chloride)。.鉀通道阻斷劑代表藥物：鹽酸胺碘酮化學(xué)名：(2-丁基-3-苯天然產(chǎn)物凱林具有解痙

18、和擴冠作用 胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用 .天然產(chǎn)物凱林具有解痙和擴冠作用 胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺合成路線.合成路線.抗心絞痛藥物 (Antianginal Drugs) 心絞痛：多為冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。其病理生理基礎(chǔ)為氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作 治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧 .抗心絞痛藥物 .分 類硝酸酯及亞硝酸酯類：硝酸甘油、硝酸異山梨酯 鈣拮抗劑：硝苯地平 、維拉帕米 、地爾硫卓 -受體阻斷劑：普萘洛爾其他：潘生丁.分 類硝酸酯及亞硝酸酯類：硝酸甘油、硝酸異山梨酯

19、 .硝酸酯及亞硝酸酯類.硝酸酯及亞硝酸酯類.硝酸酯及亞硝酸酯類.硝酸酯及亞硝酸酯類.硝酸酯類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮(NO)， NO為內(nèi)皮衍生的松馳因子(EDRF)，可松弛血管平滑肌。在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時，EDRF釋放減少，外源性硝酸酯可以補充內(nèi)源性NO的不足，這些非內(nèi)皮依賴性的NO供體，對冠狀動脈病變處于痙攣狀態(tài)血管的松馳作用遠遠強于對正常血管段的作用 。.硝酸酯類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮(NO)， NO為內(nèi)皮衍NO舒張血管作用過程血管內(nèi)皮細胞合成并釋放血管內(nèi)皮舒張因子NO（EDRF）彌散血管平滑肌細胞NO激活鳥苷酸環(huán)化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激

20、活.NO舒張血管作用過程血管內(nèi)皮細胞合成并釋放血管內(nèi)皮舒張因子N硝酸酯及亞硝酸酯類作用機制硝酸酯類硝酸酯受體（SH）（血管內(nèi)皮細胞和 血管平滑肌細胞）NOSNO血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護劑可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH.硝酸酯及亞硝酸酯類作用機制硝酸酯類硝酸酯受體（血管內(nèi)皮細胞和硝酸酯類藥物的起效時間、最大有效時間和作用時程的關(guān)系藥物起效時間(min)最大有效時間(min)作用時程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330.硝酸酯類藥物的起效

21、時間、最大有效時間和藥物起效時間(min)代表藥物：硝酸異山梨酯化學(xué)名為1，4，：3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯 1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol 2,5-dinitrate。又名硝異梨醇，消心痛。.代表藥物：硝酸異山梨酯化學(xué)名為1，4，：3，6-二脫水-D-性 質(zhì)易爆水解 鑒別反應(yīng)： 加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體。.性 質(zhì)易爆.合成.合成.鈣拮抗劑（Calcium Antagonists Ca-A） 本類藥物是70年代初用于臨床的治療心腦血管疾病的一類藥物。 Ca-A能抑制細胞外的鈣離子向細胞內(nèi)流動，使心肌血管平滑肌缺

22、乏足夠的鈣離子，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，心肌耗氧量下降，血管松弛，血壓下降。所以Ca-A有抗心絞痛，抗心率失常，抗高血壓等作用。擴張腦血管，降低腦內(nèi)壓，可治療某些頭痛。.鈣拮抗劑（Calcium Antagonists Ca-A分 類二氫吡啶類 ：硝苯地平、尼莫地平 苯烷基胺類（異搏定類） ：維拉帕米（異搏定） 苯并硫氮雜類 ：地爾硫二苯哌嗪類 ：氟桂利嗪 .分 類二氫吡啶類 ：硝苯地平、尼莫地平 .二氫吡啶類作用最強的一類Ca-A，具有強烈的擴張血管作用 結(jié)構(gòu)通式.二氫吡啶類作用最強的一類Ca-A，具有強烈的擴張血管作用 結(jié)常用藥物 尼索地平 尼群地平 尼莫地平 硝苯地平 .常用藥物

23、尼索地平 性 質(zhì) 弱堿性對光不穩(wěn)定，可發(fā)生歧化反應(yīng)，生成吡啶衍生物；-N02 -NO酯水解 .性 質(zhì) 弱堿性.*構(gòu)效關(guān)系 1，4-二氫吡啶環(huán)是必須的，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)則活性消失。N上不宜有取代基，若有，則在代謝中易脫去。2，6位取代基應(yīng)為低級烷烴。 3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團，且兩個酯基不同者優(yōu)于相同者?？扇菁{較大基團。主要影響血管選擇性和作用時間。4位主要影響作用強度，以取代苯基為宜，且苯環(huán)的鄰、間位吸電子基取代增強活性；對位取代則活性降低或消失。碳4位手性碳，有立體選擇性，SR；藥物選擇性提高。 .*構(gòu)效關(guān)系 1，4-二氫吡啶環(huán)是必須的，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶合成通法.合成通法.苯烷

24、基胺類代表藥物：維拉帕米 擴張外周血管，降壓作用溫和；抗心律失常；抗心絞痛。（-）室上性心律失常（+）心絞痛 .苯烷基胺類代表藥物：維拉帕米 擴張外周血管，降壓作用溫和；合 成 .合 成 .苯并硫氮雜卓類：地爾硫2個手性碳原子，4個光學(xué)異構(gòu)體。順式（右）異構(gòu)體作用最強。 擴冠作用強，治療心絞痛，心律失常；對原發(fā)性高血壓有中等程度療效，可長期服用。 .苯并硫氮雜卓類：地爾硫2個手性碳原子，4個光學(xué)異構(gòu)體。順式合 成 .合 成 .構(gòu)效關(guān)系 2位苯環(huán)上的4位以甲基或甲氧基取代活性最強，增加甲氧基數(shù)目或以氯或羥基取代，活性都會減弱或消失，而無取代時活性也會減弱。5位氮上的取代基對活性也有較大的影響，僅

25、叔胺有效；若氮上的無取代基，也無活性。在所有取代基中，以二甲胺乙基的活性最強。 .構(gòu)效關(guān)系 2位苯環(huán)上的4位以甲基或甲氧基取代活性最強，增加甲二苯哌嗪類 作用于腦血管平滑肌的Ca-A。用于缺血性，缺氧性的腦損傷 桂利嗪氟桂利嗪.二苯哌嗪類 作用于腦血管平滑肌的Ca-A。用于缺血性，缺氧性降血脂藥 Antihyperlipidemic drugs .降血脂藥 Antihyperlipidemic drugs 血漿脂蛋白 Lipoprotein血脂包括：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷酯及游離脂肪酸結(jié)合成脂蛋白于血液中運轉(zhuǎn)脂蛋白分為五種：乳糜微粒 CM極低密度脂蛋白 VLDL 中等密度脂蛋白 IDL

26、低密度脂蛋白 LDL高密度脂蛋白 HDL.血漿脂蛋白 Lipoprotein血脂包括：膽固醇、膽固醇酯動脈粥樣硬化及冠心病與血酯含量過高，脂質(zhì)代謝紊亂有密切關(guān)系，故控制高血脂是預(yù)防動脈粥樣硬化和冠心病的重要措施之一。動脈粥樣硬化的斑塊主要成分是膽固醇和甘油三酯。降血脂藥能通過多種途徑抑制血中膽固醇、甘油三酯的合成，抑制吸收，促進其轉(zhuǎn)化代謝、排泄。 臨床上血漿膽固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml統(tǒng)稱為高血脂癥。.動脈粥樣硬化及冠心病與血酯含量過高，脂質(zhì)代謝紊亂有密切關(guān)系，分 類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑：洛伐他汀 、辛伐他汀 芳氧烷羧酸類 ：氯貝丁酯、吉非貝齊

27、煙酸類 ：煙酸 、煙酸肌醇酯其他類：考來烯胺、右旋甲狀腺素 .分 類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑：洛伐他汀 、辛伐他汀 一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）HMG-CoA還原酶抑制劑是肝臟合成膽固醇的限速酶，他汀類藥物對HMG-CoA還原酶具有高度親和力，可競爭性抑制HMGCoA還原酶的活性，從而阻斷HMG-CoA向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化，使肝臟合成的膽固醉減少。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥有一定的肝臟毒性.一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）HMG-CoA還天然的HMG-CoA還原酶抑制劑有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀.天然的HMG-CoA還

28、原酶抑制劑有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他合成的HMGCoA還原酶抑制劑有氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀.合成的HMGCoA還原酶抑制劑有氟伐他汀、阿托伐他汀、西立西立伐他汀 Cerivastatin因毒性太大，引起橫紋肌溶解，已被FDA撤銷.西立伐他汀 Cerivastatin因毒性太大，引起橫紋肌溶HMG-CoA還原酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系(1)8位側(cè)鏈碳為手性碳，R和S構(gòu)型的活性相同。該碳上再引入一個甲基，活性增強；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或?qū)⒓谆频轿?，活性都下?2)疏水部分最好具有平面性(3)1位側(cè)鏈內(nèi)酯或羥基酸是活性中心(4)3和5任一羥基?；?，活性都大大降低。C3和C5相對構(gòu)型

29、（順式）及絕對構(gòu)型（RR）為最大活性所必須(5)內(nèi)酯環(huán)和芳環(huán)之間以乙基連接為好，也可為乙烯基。.HMG-CoA還原酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系(1)8位側(cè)鏈碳為手性代表藥物：辛伐他汀 作用比洛伐他汀強。內(nèi)酯形式在肝臟易吸收，然后被水解成活性羥基酸形式。不易進入親脂性細胞，更易進入肝細胞。 .代表藥物：辛伐他汀 作用比洛伐他汀強。內(nèi)酯形式在肝臟易吸收，二、芳氧烷羧酸類 氯貝丁酯（安妥明）是本類藥物中第一個應(yīng)用于臨床的藥物。氯貝丁酯為前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氯貝丁酸而產(chǎn)生作用。作用：降甘油三酯，降膽固醇。副作用為膽結(jié)石 。.二、芳氧烷羧酸類 氯貝丁酯（安妥明）是本類藥物中第一個應(yīng)用于結(jié)構(gòu)修飾降脂鋁 .結(jié)構(gòu)修飾

30、降脂鋁 .結(jié)構(gòu)改造.結(jié)構(gòu)改造.構(gòu)效關(guān)系 羧基是必需的，在體內(nèi)能水解為羧基的酯、酰胺都可能有效。 分子的芳基部分保證了它的親脂性，增加芳香基（苯基）數(shù)目，可增加其活性。對位的Cl可能并非必要的，如吉非貝齊。對位有取代基是為了防止或減慢苯環(huán)羥基化 在碳上再引入芳基或芳氧基得到的化合物降甘油三酯的作用增強。 以硫取代芳基與羧酸之間的氧可以提高降血脂作用.構(gòu)效關(guān)系 羧基是必需的，在體內(nèi)能水解為羧基的酯、酰胺都可能有代表藥物：氯貝丁酯 合成.代表藥物：氯貝丁酯 合成.吉非貝齊 溶于堿性溶液。降低總膽固醇和甘油三酯的水平。.吉非貝齊 溶于堿性溶液。.*合 成.*合 成.三、煙酸類 煙酸是一種維生素(維生素

31、B5或維生素PP)，首次由尼古丁氧化而得到，煙酸及其代謝物煙酰胺都是防止糙皮病的重要輔助藥物。.三、煙酸類 煙酸是一種維生素(維生素B5或維生素PP)，首次煙酸類降血酯藥煙酸類衍生物.煙酸類降血酯藥煙酸類衍生物.煙酸類似物.煙酸類似物.其他類可顯著地促進膽固醇分解.其他類可顯著地促進膽固醇分解.抗高血壓藥Antihypertensive Agents .抗高血壓藥Antihypertensive Agents .抗高血壓藥物高血壓是指動脈血壓升高超過正常值，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90 mmHg為高血壓診斷標準。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險因素，與冠心病和糖尿病關(guān)

32、系密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過應(yīng)用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長高血壓患者的壽命。.抗高血壓藥物高血壓是指動脈血壓升高超過正常值，成年人血壓(收*分 類按作用機理分為： 1.中樞性降壓藥（可樂定、甲基多巴） 2.作用于交感神經(jīng)末梢的降壓藥（利血平、胍乙定） 3.神經(jīng)節(jié)阻斷藥物（副反應(yīng)大，基本不用。） 4

33、.血管擴張藥物（肼屈嗪） 5.作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物（卡托普利） 6. 1受體阻斷劑（哌唑嗪） 7. 鈣離子通道拮抗劑（維拉帕米、地爾硫卓） 8.-受體拮抗劑（普萘洛爾） 9.利尿降壓藥（氫氯噻嗪）.*分 類按作用機理分為：.一、中樞性降壓藥此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強度的降壓作用 鹽酸可樂定 胍那芐 胍法辛選擇性的激動突觸后膜的2-受體和I1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低從而導(dǎo)致血壓下降 .一、中樞性降壓藥此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障， 莫索尼定 利美尼定選擇性I1-咪唑啉受體激動劑為安全有效的抗高血壓藥降壓效能與可樂定相仿，但鎮(zhèn)靜、口

34、干等副作用較輕，停藥不產(chǎn)生反彈。. 莫索尼定 中樞受體激動劑因分子中有兩個相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑中常加入還原劑以增加穩(wěn)定性，同時應(yīng)避光保存在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類而使溶液顏色逐漸變深，后者進一步聚合生成黑色聚合物與水合茚三酮反應(yīng)，顯藍紫色屬中強度降壓藥甲基多巴Methyldopa.中樞受體激動劑甲基多巴.二、作用于神經(jīng)末梢的藥物代表藥物：利舍平對輕中度的早期高血壓療效顯著，作用溫和持久。具中樞鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用.二、作用于神經(jīng)末梢的藥物代表藥物：利舍平對輕中度的早期高血1.差向異構(gòu)化：在、hv作用下，發(fā)生差向異構(gòu)化 （異利血平） 性 質(zhì)2.水解：在H+或OH下，C16、

35、C18位酯水解利血平酸.1.差向異構(gòu)化：在、hv作用下，發(fā)生差向異構(gòu)化 （異利血平氧化脫氫：在hv、O2下氧化脫氫生成去氫利血平，無效。 .氧化脫氫：在hv、O2下氧化脫氫生成去氫利血平，無效。 .16位、18位的酯基對于抗高血壓活性是至關(guān)重要的，將酯鍵水解其活性減弱或消失。分子中的C、D環(huán)芳構(gòu)化活性也消失。將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。構(gòu)效關(guān)系.16位、18位的酯基對于抗高血壓活性是至關(guān)重要的，將酯鍵水解神經(jīng)節(jié)阻斷藥.神經(jīng)節(jié)阻斷藥.三、血管擴張藥物血管擴張藥直接松馳血管平滑肌，具有較強的降壓作用。 鉀通道調(diào)節(jié)劑：肼屈嗪 雙肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪.三、血管擴張藥物血管擴張藥直接松馳血

36、管平滑肌，具有較強的降壓米諾地爾又名長壓定，其本身無藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸收，在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶(sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。米諾地爾口服吸收后，30分鐘內(nèi)起效，28小時其作用達最大，持續(xù)時間為25天，這種持續(xù)的降壓作用為其活性代謝物的貢獻。 .米諾地爾又名長壓定，其本身無藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸NO供體藥物硝普鈉一類新發(fā)現(xiàn)的重要信使分子NO的供體，在體內(nèi)提供NO，NO攜帶內(nèi)皮細胞的擴血管信號，擴散到鄰近血管平滑肌細胞，使血管舒張。.NO供體藥物硝普鈉一類新發(fā)現(xiàn)的重要信使分子NO的

37、供體，在體內(nèi)四、作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物1.腎素抑制劑：對血管緊張素原的分子（底物）進行結(jié)構(gòu)改造，得到一些多肽類化合物。不能口服，應(yīng)用不便。2.ACE抑制劑：抑制了AngII的生成，抑制了緩激肽的分解3.血管緊張素II受體拮抗劑 .四、作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物1.腎素抑制劑：對血管緊.ACE抑制劑分 類：1.含硫基的ACE抑制劑 卡托普利2.含二羧基的ACE抑制劑 依那普利馬來酸鹽3.含磷?；腁CE抑制劑 福辛普利.ACE抑制劑分 類：.依那普利 賴諾普利 福辛普利 .依那普利 賴諾普利 福辛普利 .構(gòu)效關(guān)系.構(gòu)效關(guān)系.構(gòu)效關(guān)系酯化后活性更高，減少不良反應(yīng)，也可用羧基替代。L

38、-構(gòu)型活性高，D-構(gòu)型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高換成-PO3H2、-CONHOH等基團，活性有所減弱，酯化后脂溶性增強，有利于吸收。引入親脂性取代基，增強活性，延長作用時間。引入雙鍵后，成平面環(huán)，活性保持。.構(gòu)效關(guān)系酯化后活性更高，減少不良反應(yīng)，也可用羧基替代。L-構(gòu)構(gòu)效關(guān)系N環(huán)上必須有COOH（與ACE胍基結(jié)合）N環(huán)上連有較大疏水基團有利于增加藥效（與ACE的S2結(jié)合成酯，口服吸收）于Zn2+結(jié)合的部位可以是SH，COOH，POO。SH有利于與Zn2+結(jié)合，但會產(chǎn)生皮疹，味障，另會形成二硫化物減少作用時間。X通常為與丙氨酸側(cè)鏈相似的甲基。（與ACE的S1結(jié)合。在雙羧酸衍生物中，

39、當(dāng)X為正丁氨基時，為非前體。）L型活性高。（Pr水解后得AA均為L型）.構(gòu)效關(guān)系N環(huán)上必須有COOH（與ACE胍基結(jié)合）.Zn2+S1S2作用示意圖.Zn2+S1S2作用示意圖.卡托普利 Captopril分子中有兩個不對稱碳原子，呈左旋性，為SS構(gòu)型不穩(wěn)定，見光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鑒別：與亞硝酸作用，生成亞硝酰硫醇酯，呈紅色用于高血壓和充血性心力衰竭副作用：皮疹，味覺消失，咳嗽.卡托普利 Captopril分子中有兩個不對稱碳原子，呈左旋合 成 .合 成 .（二）AngII拮抗劑 根據(jù)血管緊張素II結(jié)構(gòu)設(shè)計出來的與AIIR結(jié)合，阻止AII與其受體結(jié)合，使血管緊張素II不能發(fā)揮收縮血管的作用。副作用：血管性水腫。.（